Immunologiske metoder til diagnosticering af arvelige sygdomme

For nylig begyndte at overveje hovedkomplekset af histokompatibilitet - HLA (Human Leukocyt Antigens) som den vigtige immunologiske markør for populationsgenetik. Antiger af dette system bestemmes immunologisk i blodleukocytter. Komplekset af HLA gener er kompakt placeret på den korte arm af kromosom 6 (6p21.3). Lokalisering af dette system og længden af placeringen af dets loci på kromosomet gjorde det muligt at beregne, at komplekset er omkring 1/1000 af organismens genpool. Histokompatibilitets antigener er involveret i reguleringen af kroppens immunrespons ved opretholdelse af immune homeostase. På grund af sin polymorfisme og kompaktitet af lokalisering af antigener har HLA erhvervet stor betydning som en genetisk markør.

I øjeblikket findes mere end 200 alleler af dette system, det er den mest polymorfe og biologisk signifikante af menneskets genetiske systemer. Krænkelser af forskellige funktioner i hovedhistokompatibilitetskomplekset bidrager til udviklingen af en række sygdomme, primært autoimmune, onkologiske og infektiøse.

I overensstemmelse med HLA kompleks beliggende på kromosom 6 følger loci: D / DR, B, C, A. Relativt nylig opdaget nye loci G, E, H, F, deres biologiske rolle udforsker aktivt i øjeblikket. I hovedkomplekset af histokompatibilitet skelnes der tre klasser af antigener. Klasse I antigener er kodet af loci A, B, C. Den nye loci tilhører også denne klasse. Klasse II antigener er kodet af loci DR, DP, DQ, DN, DO. Gener I og II klasser koder for transplantations antigener. Klasse III gener kodende komplementbestanddele (C2, C4a, C4b, Bf), og også syntesen af flere enzymer isoformer (phosphoglucomutase, glikoksilazy, pepsinogen-5, 21-hydroxylase).

Tilstedeværelsen af en person, der er associeret med en bestemt sygdom hos Ar, tillader os at antage en øget disposition for denne patologi, og med nogle korrelationer, tværtimod modstand mod det.

Bestemmelse af antigener fra HLA-systemet udføres på lymfocytter isoleret fra perifert blod ved anvendelse af histotypesera i en mikrolympotoksisk reaktion eller ved molekylære genetiske metoder.

Etablering af associative forbindelser mellem sygdomme og antigen i hovedhistokompatibilitetskomplekset tillader:

• identificere grupper med øget risiko for at udvikle sygdommen
• at bestemme dens polymorfisme, det vil sige at identificere grupper af patienter med træk ved sygdomsforløbet eller patogenesen; i samme plan en analyse af syntropien af sygdomme, belysningen af de genetiske forudsætninger for at kombinere forskellige former for patologi; associering med antigener, der bestemmer resistens over for sygdomme, gør det muligt at identificere personer med nedsat risiko for denne patologi;
• udføre differentiel diagnose af sygdomme
• bestemme prognosen
• at udvikle optimal behandling taktik.

På grund af det faktum, at de fleste sygdomme direkte kommunikation med antigener MHC ikke spores, for at forklare sammenhængen mellem sygdom og antigener HLA blevet foreslået teori "to gener", hvorefter den forventede gen eksisterer (gener) immunrespons (Ir-gener) , nært beslægtet med HLA antigener og gener, der regulerer immunresponset. Beskyttelsesgener bestemmer resistens mod sygdomme og gener-provokatører - følsomhed overfor visse sygdomme.

Den relative risiko for sygdom for personer med passende genotype beregnes efter formlen: x = [h _p × (1 - h _c )] / [h _c × (1 - h _p )], hvor h _p - karakteristiske frekvens hos patienter, og h _c - i kontrolgruppen

Den relative risiko viser sygdommens associeringsværdi med en bestemt Ar / Ar i HLA-systemet (giver en ide om, hvor mange gange risikoen for sygdom er i nærvær af Ar sammenlignet med fraværet). Jo mere denne indikator i patienten er, jo højere er det associative forhold til sygdommen.

Forening af humane sygdomme med HLA-Ar (genfrekvens,%)

Sygdom	HLA	Kontrolgruppe,%	Patienter%	Relativ risiko
Rheumatology
Ankyloserende spondylitis	В27	5-7	90-93	90-150
Wright syndrom	В27	6-9	69-76	32-49,6
Leddgigt forårsaget af infektioner:
- Yersinia	В27		58-76	17.59
- Salmonella	В27		60-69	17,57
Arthritis psoriatic	C13		9-37	4,79
Reumatoid arthritis	Dw4	12-19	48-72	3,9-12,0
	DR4	20-32	70	4,9-9,33
Behcet's syndrom	V5	13	48-86	7,4 - 16,4
SCR	V5		11-34	1,83
	V8		19-48	2.11
	Bw15	6-10	21-40	5.1
	DR2	26.4	57,1	3,80
	DR3	22.2	46,4	2,90
Gujero-Sjogrens syndrom	V8		38-58	3,15
	DW3	26	69-87	19,0
Kardiologi
IBS	В7	27,8	45,8	2,19
	B14	7.5	14.8	2.14
	V15	11.1	20,4	2,05
	SW4	18.7	32,8	2,12
Hypertensive sygdom	V18	10.4	22,6	2,52
	Аw19	12.6	28.3	2,74
Endokrinologi
Type 1 diabetes mellitus	V8	32	52-55	2.1-2.5
	V18		5-59	1,65
	V15	12	18-36	1,89-3,9
	DW3	26	48-50	2,9-3,8
	Dw4	19	42-49	3,5-3,9
	DR3 DR3 / DR4	20	60	6,10 33
Hyperthyroidisme	V8	21	35-49	2,34-3,5
	D3	26	61	4.4
	DR3	20	51	4.16
Subakut tyreoiditis (de Kervena)	BW35	13	63-73	16.81
	DW1		33	2.1
Addison's sygdom	V8		20-80	3,88-6,4
	DW3	26	70-76	8,8-10,5
Isenko-Cushing syndrom	A1		49	2,45
Gastroenterologi
Perniciøs anæmi	В7	19	26-52	1,7-3,1
	DR5	6	25	5,20
Atrofisk gastritis	В7		37	2,55
Peptisk mavesår i tolvfingertarmen	A2	48,1	61,3	1.7
	A10	20,6	63,3	6,65
	B14	4.0	10.3	2,76
	V15	6.6	24,4	4,56
	B40	9,72	23,3	2,82
Autoimmun Hepatitis	V8	16	37-68	2,8-4,1
	DR4	24	71	7,75
Bærere af HBsAg	Bw41		12	11.16
	V15		10-19	0,29

Sygdom	HLA	Kontrolgruppe,%	Patienter%	Relativ risiko
Dermatologi
Psoriasis	Bw17	6-8	22-36	3,8-6,4
	C13	3-5	15-27	4,2-5,3
	Bw16	5	15	2.9
Herpetiform dermatitis	V8	27-29	62-63	4,00-4,6
	DR3	19	80	16,60
Sklerodermi	В7	24	35	1.7
Pemphigus	A10			3.1
Atopisk dermatitis	C13	6,86	21,28	3,67
	В27	9,94	25,53	3.11
	A10 / B13	0,88	8,51	10.48
Eksem	A10	19.64	36,67	2,37
	В27	9,94	26.67	3,29
Urticaria og ødem Quincke	C13	6,86	21.21	3,65
	V5,8	1,42	12.12	9,57
	V5,35	0,71	6,06	9,02
Neurologi
Multipel sklerose	А3	25	36-37	2,7-2,8
	В7	25-33	36-42	1,4-2,0
	Dw2	16-26	60-70	4,3-12,2
	DR2	35	51,2	1,95
	DR3	20	32,5	1,93
Myasteni	V8	21-24	52-57	3,4-5,0
	A1	20-25	23-56	3.8
	DR3	26	50	2.5
Pulmonology
Bronchial astma (som blev syg i alderen 19-30 år)	V21	4,62	12.5	2,95
	В22	9,94	19.64	2,22
	В27	12.31	37,5	4,27
	В35	0,11	5,36	51,4
	В27 / 35	0,47	7,14	16.2
Andre sygdomme
Vasomotorisk rhinitis	А3	26.98	52.38	2,98
	V17	7,57	28,57	4,88
	А3 / 10	2,72	23.83	11,18
	7/17	0,47	9,52	22.28

Dataene i tabellen viser, at de stærkeste associative links er identificeret for sygdomme med en polygen eller multifaktorial arvtype.

Således bestemmelse af antigener af det større histokompatibilitetskompleks i blodlegemer (leukocytter) afslører graden af enkelte menneske prædisposition for en specifik sygdom, og i nogle tilfælde at anvende resultaterne af undersøgelser for differentiel diagnose, prognose, evaluering og udvælgelse af behandling. For eksempel anvendes påvisningen af antigener HLA-B27 i differentialdiagnosen af autoimmune sygdomme. Det findes hos 90-93% af patienterne i kaukasoidrænet med ankyloserende spondylitis og Reiter's syndrom. Hos sundede medlemmer af dette løb er HLA-B27-antigener påvist i kun 5-7% af tilfældene. Antigener HLA-B27 findes ofte i psoriatisk arthritis, kronisk inflammatorisk tarmsygdom, der forekommer med sacroiliitis og spondylitis, uveitis og reaktiv arthritis.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]