Autoimmunt lymfoproliferativ syndrom

Autoimmun lymfoproliferativ syndrom (ALPS) er en sygdom, der er baseret på fosterskader af Fas-medieret apoptose. Det blev beskrevet i 1995, men siden 1960'erne var en sygdom med en lignende fænotype kendt som CanaLe-Smith syndromet.

Sygdommen er karakteriseret ved kronisk ikke-malign lymfoproliferation og hypergammaglobulinæmi, der kan kombineres med forskellige autoimmune sygdomme.

[1], [2],

Patogenese

Apoptose eller den fysiologiske død af en celle er en af de integrerede mekanismer til at opretholde kroppens homeostase. Apoptose udvikler sig på grund af aktiveringen af forskellige signalmekanismer. En særlig rolle i reguleringen af det hæmatopoietiske system og immunsystemet spiller en apoptose medieret aktivering af Fas-receptoren (CD95) ved deres interaktion med den egnede ligand (Fas-ligand, FasL). Fas er repræsenteret på forskellige hæmatopoietiske celler, høj ekspression af Fas-receptoren er karakteristisk for aktiverede lymfocytter. Fasl-udtrykkes hovedsageligt af CD8 + T-lymfocytter.

Aktivering af Fas-receptoren medfører en række sekventielle intracellulære processer, hvis resultat er afbrydelsen af cellekerne-DNA denaturering, ændringer i cellemembranen, hvilket fører til dets desintegration i et antal fragmenter uden frigivelse til det ekstracellulære medium af lysosomale enzymer og uden induktion af inflammation. Transmissionen af den apoptotiske signal til kernen omfatter en række enzymer kaldet caspaser, herunder caspase 8 og caspase 10.

Fas-medieret apoptose spiller en vigtig rolle i elimineringen af celler med somatiske mutationer autoreamtivnyh lymfocytter og lymfocytter, kan udfylde sin rolle i normal immunreaktion. Overtrædelse af apoptotiske T-lymfocytter fører til en udvidelse af aktiverede T-celler, såvel som såkaldte dobbelt-negative T-lymfocytter, som udtrykker T-celle-receptor-a / b-forbindelser (TCRA / b), men har ingen CD4 eller CD8-molekyler. Defekt programmeret død af B-celler i forbindelse med forøgede niveauer af interleukin 10 (IL-10) resulterer i hypergammaglobulinæmi og øget overlevelse af autoreaktive B-lymfocytter. Kliniske konsekvenser omfatter overdreven ophobning af lymfocytter i blodet og lymfoide organer, en øget risiko for autoimmune reaktioner og tumorvækst.

Til dato er der blevet identificeret flere molekylære defekter, hvilket fører til apoptoseforstyrrelse og ALLS-udvikling. Disse er mutationer i generne Fas, FasL, Caspase 8 og Caspaea 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

Symptomer autoimmun lymfoproliferativ syndrom

ALPS har en stor variabilitet i spektret af kliniske manifestationer og sværhedsgrad af kurset, og alderen på den kliniske manifestation kan også svinge afhængigt af symptomernes sværhedsgrad. Der er tilfælde af debut af autoimmune manifestationer i voksenalderen, da ALPS blev diagnosticeret. Manifestationer lymfoproliferativt syndrom til stede ved fødslen i form af øgede lymfeknuder i alle grupper (perifere, intrathorakal, intra), en forstørret milt størrelse, og ofte leveren. Størrelsen af lymfoide organer kan variere i hele livet, nogle gange ses deres vækst i sammenfaldende infektioner. Lymfeknuder har en sædvanlig konsistens, nogle gange tæt; smertefri. Der er tilfælde skarpt udtalte manifestation hyperplastisk syndrom efterligner lymfom, med en stigning i perifere lymfeknuder, hvilket fører til deformation af halsen, lymfekirtel hyperplasi intratorakale indtil udviklingen af kompression syndrom og respirationssvigt. Lymfoide infiltrater i lungerne er beskrevet. Men i mange tilfælde er manifestationerne af hyperplastisk syndrom ikke så dramatiske, og de forbliver ubemærket af læger og forældre. Sværhedsgraden af splenomegali er også meget variabel.

Sværhedsgraden af sygdomsforløbet bestemmes hovedsageligt af autoimmune manifestationer, der kan udvikle sig i enhver alder. Oftest er der forskellige immunhemopatier - neutropeni, trombocytopeni, hæmolytisk anæmi, der kan kombineres i form af to- og tre-trins cytopeni. Der kan være en enkelt episode af immuncytopeni, men ofte er de kroniske eller tilbagevendende.

I andre mere sjældne autoimmune manifestationer kan ses autoimmun hepatitis, arthritis, sialoadenitis, inflammatorisk tarmsygdom, erythema nodosum, panniculitis, uveitis, Guiltain-Barre syndrom. Derudover kan der være  forskellige  hududslæt, hovedsagelig urticaria, subfebrile eller feber uden at være forbundet med den infektiøse proces.

Hos patienter med autoimmun lymfoproliferativ syndrom blev forekomsten af maligne tumorer øget sammenlignet med befolkningen. Sagerne af hæmoblastose, lymfomer og faste tumorer (leverkarcinom, mave) er beskrevet.

[8]

Forms

I 1999 blev en arbejdsgruppe for autoimmun lymfoproliferativ syndrom baseret på typen af apoptosefejl foreslået:

• ALP5 0 er den komplette CD95-mangel som følge af homozygot nuLl-mutation i Fas / CD95-genet;
• ALPS I - En defekt af signaloverførsel gennem Fas-receptoren.
  • ALPS la er en konsekvens af en Fas-receptorfejl (heterozygotisk mutation i Fas-genet);
  • ALPS Ib er en konsekvens af en defekt af Fas ligand (FasL), der er forbundet med en mutation i det tilsvarende gen - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic er en konsekvens af den nyligt identificerede homozygote mutation i FA5LG / CD178 genet;
• ALPS II - defekt af intracellulær signalering (mutation i gen caspase 10 - ALPS IIa, i caspase genet 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - molekylær defekt er ikke etableret.

Arvstype

ALPS typen 0  - komplet mangel på CD95 - kun beskrevet i få patienter som heterozygote familiemedlemmer ikke har ALPS fænotype blev hypotese autosomal recessiv form af arv. Ikke-offentliggjorte data om familieovervågning, hvor en patient med ALPS 0 blev identificeret, er ikke helt enig med denne erklæring. Forskerne fandt, at mange, om ikke alle, mutationer er dominerende, og at hvis de er homozygote, fører det til en mere udtalt fænotype af sygdommen.

Med  type I ALPS  er arvstypen autosomal dominerende med ufuldstændig penetrering og variabel ekspressivitet. Specielt med ALPS1a beskrives tilfælde af homozygositet eller kombineret heterozygositet, hvor forskellige mutationer af Fas-genet bestemmes i begge alleler. Disse tilfælde var præget af svær kurs med prænatal eller neonatal manifestation (føtal ødem, hepatosplenomegali, anæmi, trombocytopeni). Der blev desuden fundet en korrelation mellem sværhedsgraden af den kliniske symptomatologi og typen af mutation i Fas-genet; for en mutation i det intracellulære domæne er et mere alvorligt kursus karakteristisk. I alt er over 70 patienter med ALPS la beskrevet i verden. FasL-mutationen blev først beskrevet i en patient med kliniske manifestationer af systemisk lupus erythematosus og kronisk lymfoproliferation. Det blev kategoriseret som ALPS lb, selvom fænotypen ikke fuldt ud opfyldte kriterierne for det klassiske autoimmune lymfoproliferative syndrom (dobbelt negative T-celler og splenomegali var fraværende). Den første homozygote A247E-mutation i FasL-genet (ekstracellulært domæne) blev for nylig beskrevet i 2006 af Del-Rey M et al. Hos en patient med ikke-dødelig ALPS, hvilket angiver den vigtige rolle af terminal-domænet af FasL C0OH i interaktionen mellem Fas / FasL. Forfatterne foreslår at undergruppe ALPS Ic til den nuværende klassifikation af autoimmun lymfoproliferativ syndrom.

ALPS II type  er nedarvet i en autosomal recessiv måde, og mange patienter med denne type sygdom blev observeret typisk klinisk og immunologisk ALPS herunder unormal Fas-medieret apoptose i gennemførelsen indebærer caspase 8 (impliceret i de tidlige stadier af intercellulær signaltransduktion på niveauet for interaktion TCR og BCR), og caspase 10 (involveret i den apoptotiske kaskade på alle kendte receptorer, der inducerer lymfocytapoptose).

Mere end 30 patienter er blevet identificeret kliniske ALPS moderat sværhedsgrad, som omfattede hypergammaglobulinæmi og et forøget niveau af dobbelt negative T-celler i blodet, de aktiverede lymfocytter fra patienter med type III ALPS (så navngivet dette syndrom) viste normal aktivering Fas- medieret vej in vitro, og ingen molekylære defekter blev fundet. Kræftens årsag er måske sygdomme i andre apoptotiske veje, formidlet for eksempel af Trail-R, DR3 eller DR6. En interessant observation synes R. Qementi af N252S mutation i genet til påvisning af perforin (PRF1) i en patient med ALPS type III, hvor der har været et betydeligt fald i NK-aktivitet. Forfatteren påpeger, at en signifikant forskel mellem hyppigheden af N252S opdagelse i patienter med ALPS (2 af 25) og hyppigheden af dets opdagelse i kontrolgruppen (1 af 330) antyder sin tilknytning til udviklingen af Alperne i den italienske befolkning. På den anden side, F. Rieux-Laucat bemærker, at denne indstilling PRF1 mutationer detekteret i 18% af dem sunde og i 10% af patienterne med ALPS (upublicerede data). Og desuden sammen med den N252S polymorfi, fandt de Fas genmutation hos en patient med Alperne og sin fars helbred, som ifølge F.Rieux-Laucat, taler om en ikke-patogen heterozygot N252S mutation i genet for perforin beskrevet flere tidligere R. Qementi hos en patient med ALPS (Fas-mutation) og storcelle B-lymfom. Således er spørgsmålet om årsagerne til udseendet af ALPS III-typen stadig åbent i dag.

[9], [10]

Diagnosticering autoimmun lymfoproliferativ syndrom

Et af tegnene på lymfoproliferativ syndrom kan være absolut lymfocytose i perifert blod og knoglemarv. Indholdet af lymfocytter øges på grund af B og T lymfocytter, i nogle tilfælde - kun på bekostning af en af subpopulationerne,

Karakteristisk er en forøgelse af indholdet i det perifere blod af dobbelt negative lymfocytter med fænotypen CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Disse samme celler findes i knoglemarv, lymfeknuder, lymfocytiske infiltrater i organerne.

Reduceret ekspression af CD95 (Fas-receptor) på lymfocytter er ikke diagnostisk for den autoimmune lymfoproliferativt syndrom, som dets niveau kan forblive i det normale område på nogle defekter Fas mutation i det intracellulære domæne, og også på ALPS II og type III.

Et typisk tegn på et autoimmunt lymfoproliferativ syndrom er hyperimmunoglobulinæmi på grund af en stigning i niveauet af både alle og individuelle klasser af immunoglobuliner. Graden af stigning kan være anderledes.

Der er isolerede tilfælde af autoimmun lymfoproliferativ syndrom med hypoimmunoglobulinæmi, en natur, der ikke er blevet afklaret. Immundefekt er mere typisk for patienter med ALPS IIb, selvom det også er beskrevet med ALPS 1a-typen.

Hos patienter kan forskellige autoantistoffer detekteres: antistoffer mod blodceller, ANF, antistoffer mod native DNA, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antistoffer mod faktor VIII-koagulation.

Rapporteret forhøjet serum triglycerid niveauer hos patienter med autoimmun lymfoproliferativ syndrom; Den sekundære karakter af hypertriglyceridæmi foreslås på grund af øget produktion af cytokiner, der påvirker lipidmetabolisme, især tumornekrosefaktor (TNF). En signifikant stigning i TNF-niveauer findes hos de fleste patienter med autoimmun lymfoproliferativ syndrom. Hos nogle patienter korrelerer niveauet af hypertriglyceridæmi med sygdomsforløbet og øges med eksacerbationer.

Behovet for differentiel diagnostik med maligne lymfomer forårsager indikationer for en åben biopsi af lymfeknudepunktet. Morfologisk og immunhistokemisk undersøgelse af lymfeknuden viser hyperplasi paracortical områder og i nogle tilfælde, follikler, infiltration af T- og B-lymfocytter, immunoblast, plasmaceller. I nogle tilfælde findes histiocytter. Strukturen af lymfeknude, som regel, bevares, i nogle tilfælde kan noget slettes på grund af udtalt blandet celleinfiltration.

Hos patienter, der gennemgik splenektomi for kroniske immunhemopatier, blev blandet lymfoidinfiltration afsløret, inklusiv ved celler af en dobbelt negativ population.

En specifik fremgangsmåde til diagnosticering autoimmun lymfoproliferativt syndrom er studiet af apoptose perifere mononukleære (PMN) in vitro patient efter induktion med monoklonale antistoffer mod Fas-receptoren. Med ALPS er der ingen stigning i antallet af apoptotiske celler, når PMN inkuberes med anti-FasR antistoffer.

Molekylærdiagnostiske teknikker med henblik på identifikation af mutationer i gener Fas, caspase 8 og caspase 10. I tilfælde af normale apoptose PMN resultater og tilstedeværelsen af fænotypisk viste mønster ALPS undersøgelse gen FasL

[11], [12]

Differential diagnose

Differentiel diagnose af autoimmun lymfoproliferativ syndrom udføres med følgende sygdomme:

• Infektionssygdomme (virale infektioner, tuberkulose, leishmaniasis osv.)
• Maligne lymfomer.
• Hæmofagocytisk lymfohistiocytose.
• Sygdomme i akkumulering (Gauchers sygdom).
• Sarkoidose.
• Lymfadenopati med systemisk erobring af bindevæv.
• Andre immundefekt tilstande (generel variabel immundefekt, Wiskott-Aldrich syndrom).

Behandling autoimmun lymfoproliferativ syndrom

Med isoleret lymfoproliferativ syndrom kræves der normalt ikke terapi, undtagen i tilfælde af alvorlig hyperplasi med mediastinum kompression syndrom, udvikling af lymfoide infiltrater i organer. Samtidig anvendes immunosuppressiv terapi (glucocorticoider, cyclosporin A, cyclophosphamid),

Behandling af autoimmune komplikationer bruger på generelle principper pågældende sygdomme terapi - når de administreres Blood Disorders (methyl) prednisolon i en dosis på 1-2 mg / kg, eller i puls terapi tilstand med efterfølgende overgang til vedligeholdelsesdoser; når der er utilstrækkelig eller ustabil effekt anvendt corticosteroider kombination med andre immunosuppressiva, såsom mycophenolatmofetil, cyclosporin A, azathioprin, monoklonalt antistof anti-CD20 (rituximab). Terapi med høje doser af intravenøs immunoglobulin (IVIG) giver som regel en utilfredsstillende eller ustabil virkning. I forbindelse med tilbøjelighed til et kronisk eller tilbagevendende forløb kræves langvarig behandling med vedligeholdelsesdoser, som vælges individuelt. Med utilstrækkelig virkning af lægemiddelterapi kan behovet for høje doser af lægemidler, splenektomi, vise sig at være effektiv.

I tilfælde af et alvorligt forløb eller en forudsigelig progression af sygdommen er transplantation af hæmatopoietiske stamceller indikeret, men oplevelsen af transplantation i det autoimmune lymfoproliferative syndrom er begrænset globalt.

Vejrudsigt

Prognosen afhænger af sværhedsgraden af sygdomsforløbet, som oftest bestemmes af sværhedsgraden af autoimmune manifestationer. I svær resistent mod terapi, hæmopati, er et ugunstigt resultat sandsynligt.

Med alderen kan det lymfoproliferative syndrom falde, men dette udelukker ikke risikoen for manifestation af alvorlige autoimmune komplikationer. Under alle omstændigheder hjælper en passende prognose med at udvikle en optimal terapeutisk tilgang til hver patient.

[13],