Rivastigmin

Rivastigmin lindrer underskud ved kognitiv funktion på grund af nedsat kolinerg transmission i demens på grund af Alzheimers eller Parkinsons sygdom.

Indikationer Rivastigmin

Symptomatisk behandling af mild til moderat demens på grund af Alzheimers sygdom.

Symptomatisk behandling af mild til moderat demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sygdom.

Udgivelsesformular

• 1 kapsel indeholder rivastigmin-hydrotartrat 2,4 mg, svarende til 1,5 mg rivastigmin eller rivastigmin hydrotartrat 4,8 mg, svarende til 3 mg rivastigmin;
• Excipienser: mikrokrystallinsk cellulose, hypromellose, vandfri kolloidal siliciumdioxid, magnesiumstearat;
• Kapselskal: gelatine, natriumlaurylsulfat, jernoxid gul (E 172), jernoxidrød (E 172) (3 mg kapsler), titandioxid (E 171).

Doseringsform. Hårde kapsler.

Grundlæggende fysisk-kemiske egenskaber:

• Hårdt kapsler 1,5 mg: Hårdt gelatinekapsler med uigennemsigtig krop og hætte af gul farve; Kapselindhold - Pulver af næsten hvid til lidt gul farve;
• Hårdt kapsler 3 mg: Hårdt gelatin-kapsler med uigennemsigtig krop og orange-farvet hætte; Kapselindhold - Pulver af næsten hvid til lidt gul farve.

Farmakodynamik

Rivastigmin er en carbamat-type acetyl- og butyrylcholinesteraseinhibitor; Det menes at fremme kolinerg transmission ved at bremse nedbrydningen af acetylcholin frigivet fra kolinergiske neuroner med uforstyrret funktion.

Rivastigmin interagerer med målenzymer for at danne et kovalent kompleks, der midlertidigt inaktiverer enzymerne. Hos raske unge mænd reducerer en oral dosis på 3 mg aktiviteten af acetylcholinesterase (AChE) i cerebrospinalvæske (CSF) med ca. 40% i løbet af de første 1,5 timer. Enzymaktiviteten vender tilbage til basisværdier ca. 9 timer, efter at den maksimale inhiberende virkning er nået. Hos patienter med Alzheimers sygdom var undertrykkelsen af AChE-aktivitet ved rivastigmin i CSF dosisafhængig, op til den højeste dosis, der blev undersøgt, 6 mg to gange dagligt. Undertrykkelse af butyrylcholinesterase-aktivitet i CSF hos 14 Alzheimers patienter, der blev behandlet med rivastigmin, svarede til undertrykkelse af AChE-aktivitet.

Farmakokinetik

Absorption: Rivastigmin absorberes hurtigt og fuldstændigt. Den maksimale koncentration (Cmax) i plasma nås på cirka 1 time. Som en konsekvens af interaktion mellem lægemidlet med målenzymet kan man forvente ca. 1,5 gange højere biotilgængelighed end med stigende dosis. Absolut biotilgængelighed efter dosisadministration

3 mg - ca. 36% ± 13%. Fødevareadministration af rivastigmin bremser absorption (Tmax) med 90 minutter, reducerer Cmax og øger AUC med ca. 30%.

Distribution: Rivastigmin-binding til proteiner er ca. 40%. Det passerer let gennem blod-hjerne-barrieren; Det tilsyneladende distributionsvolumen er 1,8 - 2,7 l/kg.

METABOLISM-Rivastigmin omdannes hurtigt og omfattende (plasma halveringstid ca. 1 time), hovedsageligt ved hydrolyse, til et dekarbamyleret produkt formidlet af cholinesterase. In vitro hæmmer denne metabolit let acetylcholinesterase (& LT; 10%).

Baseret på in vitro-undersøgelser forventes ingen farmakokinetisk interaktion med lægemidler, der metaboliseres af følgende cytochrome isoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Baseret på data fra in vitro-eksperimenter og dyreforsøg er de vigtigste cytochrome P450-isoenzymer minimalt involveret i metabolismen af rivastigmin. Den samlede clearance af rivastigmin fra plasma efter intravenøs administration i en dosis på 0,2 mg var ca. 130 L/time og faldt til 70 L/time efter en dosis på 2,7 mg intravenøst.

Eliminering: Rivastigmin findes ikke uændret i urinen; Den vigtigste udskillelsesrute er renal udskillelse i form af metabolitter. Efter administration af L4C-rivastigmin var renal udskillelse hurtig og næsten komplet (& GT; 90%) inden for 24 timer.

Mindre end 1% af den administrerede dosis udskilles i fæces. Der er ikke påvist nogen ophobning af rivastigmin eller dets dekarbamylerede metabolit hos patienter med Alzheimers sygdom.

Farmakokinetisk analyse viste, at nikotinadministration øgede oral clearance af rivastigmin med 23% hos patienter med Alzheimers sygdom efter administration af rivastigmin i kapsler i doser op til 12 mg/dag.

Ældre voksne - Mens biotilgængeligheden af rivastigmin hos ældre er højere end hos unge sunde frivillige, har undersøgelser i Alzheimers sygdomspatienter i alderen 50 til 92 år ikke vist en ændring i biotilgængeligheden med alderen.

Patienter med leverdysfunktion. Hos patienter med mild til moderat leverdysfunktion var Cmax af rivastigmin ca. 60% højere og AUC - mere end dobbelt så høj som hos raske forsøgspersoner.

Patienter med nedsat nyrefunktion: Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion var Cmax og AUC af rivastigmin mere end dobbelt så høj som hos raske forsøgspersoner. Imidlertid blev der ikke fundet nogen ændringer i Cmax og AUC af rivastigmin hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion.

Dosering og indgivelse

Behandling skal initieres og overvåges af en læge, der er erfaren i diagnosen og behandlingen af Alzheimers demens eller demens på grund af Parkinsons sygdom. Diagnose skal stilles i overensstemmelse med de nuværende retningslinjer. Rivastigmin-terapi bør kun initieres, når plejere er tilgængelige til regelmæssigt at overvåge patientens indtag.

Rivastigmin tages 2 gange om dagen, morgen og aften sammen med mad. Kapsler skal sluges hel.

Den oprindelige dosis er 1,5 mg 2 gange om dagen.

Dosis titrering: Den indledende dosis er 1,5 mg to gange dagligt. Hvis denne dosis tolereres godt efter mindst to ugers behandling, kan den øges til 3 mg to gange dagligt. Efterfølgende stigning til 4,5 mg og derefter til 6 mg to gange dagligt bør man være baseret på god tolerance over for den nuværende dosis og er tilladt ikke tidligere end efter to ugers behandling med denne dosis.

Hvis bivirkninger (f.eks. Kvalme, opkast, mavesmerter eller nedsat appetit), vægttab eller forværring af ekstrapyramidale symptomer (f.eks. Tremor) forekommer hos patienter med demens på grund af Parkinsons sygdom, kan du prøve at springe over en eller flere doser. Hvis bivirkninger ikke forsvinder, skal den daglige dosis midlertidigt reduceres til den tidligere veltolererede dosis eller behandling bør suspenderes.

Vedligeholdelsesdosis: Den effektive dosis er 3-6 mg 2 gange om dagen.

For at opnå maksimal terapeutisk virkning bør patienter bruge den højeste godt tolererede dosis. Den anbefalede maksimale dosis er 6 mg 2 gange om dagen.

Vedligeholdelsesbehandling kan fortsættes, så længe det er til gavn for patienten. Derfor bør den kliniske fordel ved rivastigmin regelmæssigt revurderes, især hos patienter, der får en dosis på mindre end 3 mg to gange dagligt. Hvis sværhedsgraden af demenssymptomer ikke er faldet efter 3 måneders behandling, skal behandlingen afbrydes. Derudover bør seponering af behandlingen overvejes, hvis der ikke længere observeres tegn på terapeutisk virkning.

Individuel respons på rivastigmin kan ikke forudsiges. Imidlertid blev den bedste behandlingseffekt observeret hos patienter med Parkinsons sygdom med moderat svær demens og hos patienter med Parkinsons sygdom med visuelle hallucinationer.

Der er ikke udført nogen kliniske forsøg, der varer mere end 6 måneder for at undersøge den terapeutiske virkning.

Genoptagelse af terapi.

Hvis behandlingen er blevet afbrudt i mere end tre dage, skal den genoptages fra en dosis på 1,5 mg to gange dagligt. Dosis skal derefter titreres som beskrevet ovenfor.

Nyre- og leverdysfunktion.

På grund af den øgede virkning af lægemidlet i mild til moderat nyre- og leverinsufficiens anbefales det nøjagtigt at justere dosis ved titrering i henhold til individuel tolerance. Rivastigmin-orionkapsler kan anvendes til patienter med alvorlig leverfunktion, forudsat at der udføres omhyggelig overvågning.

Børn: Rivastigmin er ikke indikeret til brug hos børn.

Brug Rivastigmin under graviditet

Hos dyr trænger rivastigmin og/eller metabolitter gennem placenta. Der er ingen kliniske data om brugen af rivastigmin under graviditet. Under peri- og postnatale undersøgelser i dyr blev der fundet forlængelse af graviditeten. Rivastigmin bør ikke bruges i gravide, medmindre det er absolut nødvendigt.

Brystfodringsperiode: Rivastigmin har vist sig at blive udskilt i mælk hos dyr. Det vides ikke, om rivastigmin udskilles i modermælk. Derfor bør kvinder, der modtager rivastigmin, ikke amme.

Fertilitet: Dyrestudier har ikke vist nogen bivirkninger på fertilitet og udvikling af embryoner og fostre. Effekten af rivastigmin på menneskelig fertilitet er ikke kendt.

Kontraindikationer

Dette lægemiddel er kontraindiceret hos patienter med kendt overfølsomhed over for rivastigmin, andre carbamatderivater eller nogen af excipienserne i formuleringen.

Kontakt allergisk dermatitis i anamnesis, der forekom på baggrund af påføring af lægemidlet indeholdende rivastigmin i form af en patch.

Bivirkninger Rivastigmin

De mest almindelige bivirkninger inkluderer gastrointestinale lidelser, herunder kvalme (38%) og opkast (23%), især under dosis titrering. Kliniske undersøgelser har vist, at kvinder er mere modtagelige for gastrointestinale bivirkninger og vægttab end mænd.

Forekomsten af bivirkninger er kategoriseret som følger: meget hyppig (≥1/10); hyppig (≥1/100, & lt; 1/10); sjældent (≥1/1000, & lt; 1/100); Sjælden (≥1/10000 til & lt; 1/1000); meget sjælden (& lt; 1/10000); Frekvens ukendt (kan ikke bestemmes ud fra tilgængelige data).

Hos patienter med demens på grund af Alzheimers sygdom er der observeret bivirkninger under rivastigminbehandling:

Infektioner og infektioner.

Meget sjælden: Urinvejsinfektioner.

Psykiske lidelser.

Hyppig: Agitation, forvirring, mareridt, angst.

Sjældent: søvnløshed, depression.

Meget sjælden: hallucinationer.

Frekvens ukendt: aggression, rastløshed.

Nervesystemets side.

Meget ofte: svimmelhed.

Hyppig: Hovedpine, døsighed, rysten.

Sjældent: Synkope.

Sjældent: anfald.

Meget sjælden: ekstrapyramidale symptomer (inklusive forværring af Parkinsons sygdom).

Kardiovaskulært system.

Sjældent: angina pectoris.

Meget sjældne: Arytmier (inklusive bradykardi, atrie-ventrikulær knudeblok, atrieflimmer og takykardi), arteriel hypertension.

Frekvens ukendt: Sinusknude Svaghedssyndrom.

Gastrointestinal kanal.

Meget ofte: kvalme, opkast, diarré.

Hyppig: mavesmerter og dyspepsi.

Sjældent: gastriske og duodenalsår.

Ekstremt sjældent: blødning fra mave-tarmkanalen, pancreatitis.

Frekvens ukendt: Nogle tilfælde af svær opkast er blevet forbundet med esophageal brud.

Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser.

Meget almindelig: Anorexia.

Hyppig: Nedsat appetit.

Frekvens ukendt: dehydrering.

Hepatobiliært system.

Sjældent: højde af leverparametre.

Frekvens ukendt: hepatitis.

Hud og subkutant væv.

Hyppigt: Øget sved.

Sjældent: udslæt.

Frekvens ukendt: kløe, allergisk dermatitis (formidlet).

Generelle forstyrrelser.

Ofte: øget træthed, astheni, ubehag.

Sjældent: utilsigtet fald.

Forskningsresultater.

Hyppigt: Fald i kropsvægt.

Hos patienter med demens på grund af Parkinsons sygdom er der observeret bivirkninger under rivastigminbehandling:

Psykiske lidelser.

Hyppig: søvnløshed, angst, rastløshed, hallucinationer, depression.

Frekvens ukendt: aggression.

Nervesystemets side.

Meget almindelig: rysten.

Hyppig: svimmelhed, døsighed, hovedpine, forværring af Parkinsons sygdom, Bradykinesi, dyskinesi, hypokinesi, cogwheel-fænomen.

Sjældent: Dystonia.

Kardiovaskulært system.

Hyppig: Bradycardia, arteriel hypertension.

Sjældent: atrieflimmer, atrial ventrikulær knudeblok, arteriel hypotension.

Frekvens ukendt: Sinusknude Svaghedssyndrom.

Gastrointestinal kanal.

Meget ofte: kvalme, opkast.

Hyppig: diarré, nedsat appetit, mavesmerter og dyspepsi, øget spytudskillelse.

Hepatobiliært system.

Frekvens ukendt: hepatitis.

Hud og subkutant væv.

Hyppigt: Øget sved.

Frekvens ukendt: Allergisk dermatitis (formidlet).

Muskuloskeletalsystem og bindevæv:

Hyppig: Muskelstivhed.

Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser.

Hyppig: Anorexia, dehydrering.

Generelle forstyrrelser.

Meget ofte: et utilsigtet fald.

Hyppig: Øget træthed, astheni, gangforstyrrelse, parkinson gang.

Overdosis

Symptomer: De fleste overdoseringssager præsenterede ingen kliniske tegn eller symptomer, og næsten alle patienter fortsatte behandling med rivastigmin inden for 24 timer.

In moderate poisonings, cholinergic toxicity with muscarinic symptoms such as miosis, flushes, digestive disorders including abdominal pain, nausea, vomiting and diarrhea, bradycardia, bronchospasm and increased bronchial secretions, hyperhidrosis, involuntary urination and/or defecation, lacrimation, hypotension and salivary hypersecretion have er rapporteret.

I mere alvorlige tilfælde kan nikotinvirkninger såsom muskelsvaghed, fascikationer, anfald og luftvejsstop med mulig død udvikle sig.

Derudover er der observeret forekomster af svimmelhed, rysten, hovedpine, døsighed, forvirring, arteriel hypertension, hallucinationer og ubehag i post-markedsføringsperioden.

Behandling: Da halveringstiden for rivastigmin fra blodplasma er cirka 1 time, og varigheden af acetylcholinesteraseinhibering er cirka 9 timer, i tilfælde af asymptomatisk overdosis anbefales det ikke at tage den næste dosis af rivastigmin inden for 24 timer. I tilfælde af overdosering med svær kvalme og opkast skal antiemetika overvejes. I tilfælde af andre bivirkninger skal der anvendes symptomatisk terapi.

Atropin kan administreres i tilfælde af svær overdosis. Den anbefalede startdosis af atropinsulfat er 0,03 mg/kg med efterfølgende stigninger afhængigt af kliniske tegn. Anvendelsen af scopolamin som en modgift anbefales ikke.

Interaktioner med andre lægemidler

Som en cholinesteraseinhibitor kan rivastigmin øge virkningerne af muskelafslappende stoffer, såsom succinylcholin under anæstesi. Der anbefales forsigtighed i udvælgelsen af anæstetiske midler. Om nødvendigt kan dosisjustering eller midlertidig seponering af behandlingen overvejes.

På grund af dets farmakodynamiske virkninger bør rivastigmin ikke bruges sammen med anden kolinomimetik; Det kan også interagere med antikolinergiske lægemidler, såsom oxybutynin, tolterodin.

Additive effekter, der fører til bradykardi (som kan føre til synkope), er rapporteret med den kombinerede anvendelse af forskellige betablokkere (inklusive atenolol) og rivastigmin. Den største risiko er forbundet med kardiovaskulære betablokkere, men der er også rapporteret om patienter, der har brugt andre betablokkere. Således skal der udvises forsigtighed, når man kombinerer rivastigmin med betablokkere såvel som med andre lægemidler, der forårsager bradykardia (f.eks. Klasse III-antiarytmiske midler, calciumkanalantagonister, digitalis glycosider, pilocarpin).

Da bradykardi er en risikofaktor for udvikling af paroxysmal ventrikulær takykardi (torsades de pointes), kombinerer rivastigmin med lægemidler, der kan føre til paroxysmal ventrikulære tachycardia (torsades de pointes), såsom antipsykotiske lægemidler, dvs. nogle fenothiaziner (chlorpromazine, de peger), såsom antipsykotiske medikamenter, dvs. nogle fenothiaziner (chlorpromer Benzamid (sulpirid, sultoprid, Amisulpride, Thiapride, Veralipride), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, diphenamyl, erythromycin IV, halofantrin, misolastin, methadone, pentamidin og moxifloxacin skal bruges med Caufting ogcisk (afcg) skal udføres om nødvendigt.

Ingen farmakokinetiske interaktioner mellem rivastigmin og digoxin, warfarin, diazepam eller fluxetin blev fundet under studier hos raske frivillige. Rivastigmin påvirker ikke stigningen i protrombintid under virkning af warfarin. Når coadministration af digoxin og rivastigmin, blev der ikke påvist nogen uønsket effekt på hjerteledning.

Metaboliske interaktioner synes usandsynlige, selvom rivastigmin kan hæmme butyrylcholinesterase-medieret metabolisme af andre lægemidler.

Opbevaringsforhold

Opbevares ved en temperatur, der ikke overstiger 25 ° C uden for børns rækkevidde.

Specielle instruktioner

Frekvensen og sværhedsgraden af bivirkninger stiger normalt med stigende dosis. Hvis behandlingen afbrydes i mere end et par dage, skal den genoptages i en dosis på 1,5 mg to gange dagligt for at reducere sandsynligheden for bivirkninger (f.eks. Opkast).

I løbet af brugen af lægemidlet efter registrering blev data om udvikling af allergisk dermatitis (formidlet) hos nogle patienter, når de brugte rivastigmin uanset indgivelsesvejen (oral, transdermal). I disse tilfælde skal brugen af lægemidlet afbrydes.

Patienter og deres plejere skal informeres om muligheden for at udvikle relevante reaktioner på en passende måde.

Dosisitrering: Bivirkninger (f.eks. Arteriel hypertension og hallucinationer hos patienter med demens på grund af Alzheimers sygdom og forværring af ekstrapyramidale symptomer, især rysten, hos patienter med demens på grund af Parkinsons sygdom) er blevet observeret kort efter dosisforøgelse. De kan falde efter dosisreduktion. I andre tilfælde blev lægemidlet afbrudt.

Gastrointestinale forstyrrelser, såsom kvalme og opkast, er blevet observeret især i begyndelsen af behandlingen og med dosisoptrapning. Bivirkninger er hyppigere hos kvinder.

Hos patienter, der udvikler tegn på dehydrering, som et resultat af langvarig diarré eller opkast, anbefales intravenøs væskeadministration og dosisreduktion eller seponering af rivastigminbehandling på grund af den mulige risiko for alvorlige komplikationer.

I Alzheimers sygdom kan der være et fald i kropsvægt forbundet med anvendelse af cholinesteraseinhibitorer, herunder rivastigmin. Patientens vægt skal overvåges under terapi.

I tilfælde af alvorlig opkast forbundet med rivastigminbehandling anbefales en passende dosisjustering. Nogle tilfælde af svær opkast er blevet forbundet med esophageal brud. Især er sådanne fænomener blevet observeret efter dosisoptrapning eller anvendelse af høje doser af rivastigmin.

Rivastigmin kan føre til bradykardi, som er en risikofaktor for udviklingen af paroxysmal ventrikulære torsades de pointes, hovedsageligt hos patienter med risikofaktorer. Lægemidlet skal bruges med forsigtighed hos patienter med øget risiko for at udvikle paroxysmal ventrikulære torsades de pointes (torsades de pointes), f.eks. Patienter med ukompenseret hjertesvigt, patienter, der for nylig har gennemgået myokardieinfarkt, patienter med bradyarytmi, tendens til hypokalæmi eller hypomagnesæmi eller i samtidig anvendelse med lægemidler, der inducerer QT-interval og/eller med paroxysmal ventrikulær tachykardi (torsades de pointes).

Som med anden cholinomimetik, bør der udvises forsigtighed, når man ordinerer rivastigmin hos patienter med sinusknudepunktssyndrom eller ledningsforstyrrelser (sinus nodeblok, atrial-ventrikulær knudeblok).

Som andre kolinergiske stoffer kan rivastigmin øge gastrisk juice-sekretion. Der skal udvises forsigtighed, når man ordinerer lægemidlet til patienter med aktiv gastrisk eller duodenal mavesår eller disponering for disse tilstande.

Kolinesteraseinhibitorer skal administreres med forsigtighed hos patienter med en historie med astma eller obstruktiv lungesygdom.

Kolinomimetik kan inducere eller forværre urinvejsobstruktion og anfald. Der skal udvises forsigtighed, når man behandler patienter, der er disponeret for disse patologier.

Muligheden for at bruge rivastigmin hos patienter med svær demens på grund af Alzheimers eller Parkinsons sygdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsesnedsættelse (f.eks. Aldersrelateret nedgang i kognitiv funktion) er ikke undersøgt.

Som anden cholinomimetik kan rivastigmin forværre eller fremkalde ekstrapyramidale symptomer. Hos patienter med demens på grund af Parkinsons sygdom har der været tilfælde af forværring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, gangforstyrrelser) og øget hyppighed af rysten. I nogle tilfælde måtte rivastigmin-terapi afbrydes på grund af disse fænomener (nemlig frekvensen af medicinsk tilbagetrækning på grund af rysten var 1,7% i rivastigmin-gruppen og 0% i placebogruppen). Klinisk overvågning af disse begivenheder anbefales.

Patienter med nedsat lever og nyrefunktion

En hyppigere udvikling af bivirkninger kan observeres hos patienter med klinisk signifikant lever- og nyredysfunktion. Det anbefales at omhyggeligt titrere dosis af rivastigmin i henhold til individuel tolerabilitet i denne kategori af patienter. Anvendelsen af rivastigmin hos patienter med svær lever-dysfunktion er ikke undersøgt.

Patienter med kropsvægt mindre end 50 kg

Patienter med kropsvægt mindre end 50 kg er mere tilbøjelige til udviklingen af bivirkninger, så der er stor sandsynlighed for seponering af behandlingen med lægemidlet hos sådanne patienter.

Evne til at påvirke reaktionshastigheden, når man kører motortransport eller andre mekanismer.

Alzheimers sygdom kan føre til en gradvis forringelse af evnen til at drive og betjene maskiner. Derudover kan rivastigmin forårsage svimmelhed og døsighed, især i begyndelsen af behandlingen og med dosisforøgelse. Som et resultat har Rivastigmin en ubetydelig eller moderat effekt på evnen til at drive køretøjer og betjeningsmekanismer. Derfor bør patienter med demens, der modtager rivastigmin til at drive motorkøretøjer eller betjene komplekse mekanismer, periodisk vurderes af den vedvarende læge.

Holdbarhed

5 år.