Amyloidose i leveren

Amyloidose er sædvanligvis en systemisk, generel patologi karakteriseret ved akkumulering af amyloid (et specifikt glycoprotein) i væv og efterfølgende forstyrrelse af normal organfunktion. Leveramyloidose er meget mindre almindelig end nyre og milt, [1]men følger næsten altid med systemisk skade på kroppen. [2]Ingen af ​​de eksisterende billeddannelsesteknikker kan specifikt påvise tilstedeværelsen af ​​amyloid. Selv ved klinisk og radiologisk mistanke afhænger diagnosen af ​​amyloidose af vævsbiopsi for at bekræfte tilstedeværelsen af ​​amyloidaflejringer. [3]Behandlingen er kompleks, omfattende og omfatter immunsuppressive og symptomatiske tiltag. I alvorlige tilfælde kan levertransplantation være nødvendig.

Epidemiologi

Succesen med behandlingen afhænger direkte af den rettidige diagnose af sygdommen, som forårsager dannelsen af ​​et protein-polysaccharidkompleks (amyloid) i forskellige organer og leveren. Som praksis viser, er amyloidose vanskelig at antage eller mistanke om, selvom det er muligt at identificere og bekræfte det. Faktum er, at sygdommen i mere end 80% af ikke-anerkendte tilfælde er klinisk maskeret af leverpatologi. Den mest effektive diagnostiske metode er biopsi.

Leveramyloidose er et sjældnere problem sammenlignet med renal amyloidose. Samtidig er alle tilfælde af leverlæsioner ledsaget af læsioner af andre organer. Oftest påvirker patologi overvejende strukturelle dele af levertriaden, som bestemmer minimum og uspecificitet af symptomatologi. Klinisk og morfologisk billede af hepatocellulær mangel og portal hypertension manifesteres i diffus og intralobulær type patologi.

En leverbiopsi er berettiget, når hepatomegali er til stede uden tidligere leversymptomer og i fravær af nefrotisk syndrom.

Diffus leverpåvirkning ses i omkring 25 % af tilfældene, og hos 75 % af patienterne er det kun portalkanalerne, der er påvirket.

Primær amyloidose påvirker leveren i 90% af tilfældene, mens sekundær amyloidose kun påvirker leveren i 47% af tilfældene.

Isoleret leverpåvirkning er yderst sjælden. Nyrer (ca. 93% af tilfældene), milt (72%), hjerte (57%), bugspytkirtel (36%), binyrer (29%), tarme og lunger (21% hver) påvirkes normalt synkront.

Kvinder får sygdommen næsten dobbelt så ofte som mænd. Den gennemsnitlige forventede levetid for amyloidosepatienter er 52-64 år.

Årsager Hepatisk amyloidose

Amyloidose fortsætter med dannelsen og akkumuleringen af ​​et komplekst polysaccharid-proteinkompleks - amyloid - i levervævet. Problemet med forekomsten af ​​den primære læsion til dato er utilstrækkeligt undersøgt. Hvad angår sekundær patologi, er dens udseende normalt forbundet med sådanne sygdomme:

• kroniske infektiøse processer (tuberkulose, syfilis, actinomycosis);
• purulente inflammatoriske processer (mikrobiel endocarditis, osteomyelitis, bronkiektatisk sygdom osv.);
• Maligne sygdomme (leukæmi, visceral cancer, lymfogranulomatose).

Den reaktive form for amyloidose findes hos patienter med samtidig åreforkalkning, reumatologiske sygdomme (Bechterews sygdom, leddegigt), psoriasis, kroniske inflammatoriske og multisystemprocesser (herunder sarkoidose). De vigtigste risikofaktorer: arvelig disposition, cellulære immunitetsforstyrrelser, hyperglobulinæmi.

Patogenese

Der er en række antagelser om oprindelsen af ​​leveramyloidose. De fleste specialister overholder versionen af ​​dysproteinose, immunologisk og mutationel karakter af sygdommen, såvel som lokal cellulær genese. Udgaven af ​​cellulær genese inkluderer ændringer i reaktioner, der virker på cellulært niveau (dannelse af fibrillære forstadier til amyloid af et kompleks af makrofager), selvom amyloid dannes og akkumuleres uden for de cellulære strukturer.

Udgaven af ​​dysproteinose er baseret på det faktum, at amyloid er et produkt af forkert proteinmetabolisme. Den grundlæggende patogenetiske forbindelse af problemet ligger i dysproteinæmi og hyperfibrinogenemi, som fører til ophobning af groft dispergerede protein- og paraproteinfraktioner i plasmaet.

Ifølge den immunologiske version er amyloiddannelse forårsaget af antigen-antistof-reaktion, hvor vævsnedbrydningsprodukter eller fremmede proteiner fungerer som antigener. Amyloidakkumulering findes hovedsageligt i området med antistofdannelse og overdreven tilstedeværelse af antigener.

Den mest plausible version af forskere overvejer mutationsteorien, som tager højde for en række mutagene faktorer, der kan føre til abnormiteter i proteinsyntesen.

Amyloid er et komplekst hypoprotein, der består af globulære og fibrillære proteiner kombineret med polysaccharider. Amyloidakkumuleringer påvirker intima og adventitia af det vaskulære netværk, stroma af parenkymatøse organer, strukturen af ​​kirtler osv. Amyloidophobninger forårsager ikke funktionel skade. Små ophobninger forårsager ikke funktionelle lidelser, men med intens amyloid tilstedeværelse af leveren øges volumen, ændrer organets udseende, udvikler en mangel på funktion.

Leveramyloidose er karakteriseret ved aflejring af amyloidfibriller i rummet af Dysse, som sædvanligvis begynder i den periportale region, selvom den nogle gange er centrilobulær og også kan aflejre sig i den hepatiske vaskulatur. [4], [5]I alvorlige tilfælde fører amyloidaflejring til trykatrofi af hepatocytter, hvilket forhindrer passage af galde, hvilket resulterer i kolestase, eller kan blokere sinusoiderne, hvilket resulterer i portal hypertension. [6], [7],[8]

Symptomer Hepatisk amyloidose

Det kliniske billede i leveramyloidose er forskelligartet, afhænger af intensiteten af ​​amyloidakkumulering, på dets biokemiske egenskaber, varigheden af ​​den patologiske proces, graden af ​​organskade og krænkelse af deres funktionelle tilstand.

På det latente stadium af amyloidose, når amyloidakkumuleringer i leveren kun kan påvises ved mikroskopisk undersøgelse, er de første tegn på sygdommen fraværende. Med yderligere udvikling og stigende funktionelt underskud af organet skrider symptomatologien frem.

Leveren tykner gradvist, forstørres. Metoden til palpation kan palperes ændret, men glatte og smertefri grænser af organet. Sjældent er patologi ledsaget af smerter i det subkostale område på højre side, dyspepsi, forstørrelse af milten, gulfarvning af huden, slimhinder og sclerae, hæmoragisk syndrom.

De mest karakteristiske symptomer ved leveramyloidose [9]:[10]

• Amyloidakkumulering i leveren forårsager hepatomegali hos 33-92% af patienterne;
• mild gulsot
• portal hypertension;
• moderat til svær kolestase.

Fordi amyloidose meget sjældent kun påvirker ét organ, er yderligere symptomatologi normalt til stede:

• Når nyreskade udvikler nefrotisk syndrom og arteriel hypertension med yderligere nyresvigt, ødem, nogle gange renal venetrombose, leukocyturi, hæmaturi, hypoproteinæmi, azotæmi og så videre;
• når hjertet påvirkes, udvikles en tilstand, der ligner restriktiv kardiomyopati (rytmeforstyrrelser, kardiomegali, stigende hjerteunderskud, svaghed og dyspnø, ødem, sjældnere - væskeophobning i mave- og pleurahulen, perikarditis);
• Hvis fordøjelseskanalen er påvirket, kan der opstå makroglossi, svaghed og esophageal peristaltik, kvalme og halsbrand, forstoppelse eller diarré osv.;
• når bugspytkirtlen er påvirket, er symptomerne på kronisk pancreatitis til stede;
• Hvis muskel- og skeletmekanismen er involveret, udvikles symmetrisk polyarthritis, karpaltunnelsyndrom, myopatier, og hvis nervesystemet påvirkes, konstateres polyneuropatier, lammelser, ortostatisk lavt blodtryk, øget svedtendens, demens.

Hvis den patologiske reaktion spreder sig til huden, vises adskillige voksagtige plaques på ansigt, hals, hudfolder. Billedet af neurodermatitis, rød pladefeber, sklerodermi er muligt.

Kombinationen af ​​flere amyloidlæsioner og mangfoldigheden af ​​symptomatologi gør identifikationen af ​​hepatisk amyloidose meget vanskeligere og kræver en omfattende og fuldstændig diagnose.

Forms

Ifølge WHO-klassificeringen skelnes der mellem fem typer amyloidose:

• AL (primær);
• AA (sekundær);
• ATTR (arvelig og senil systemisk);
• Aβ2M (hos patienter i hæmodialyse);
• AIAPP (hos patienter med insulinuafhængig diabetes mellitus);
• AB (til Alzheimers sygdom);
• AANF (senil atriel amyloidose).

Der er en lokal amyloidose i leveren, men oftere er det en systemisk læsion, hvor den patologiske proces også involverer nyrerne, hjertet, milten, nervesystemet samt andre organer og væv.

Komplikationer og konsekvenser

Systemisk amyloidose fører gradvist til udviklingen af ​​akutte patologiske processer, der igen kan føre til døden. Blandt de mest almindelige og livstruende komplikationer er følgende:

• hyppige infektiøse (bakterielle, virale) patologier, herunder lungebetændelse, pyelonefritis, glomerulonefritis;
• kronisk lever- og nyresvigt;
• kronisk hjertesvigt (kan gå forud for myokardieinfarkt);
• hæmoragiske slagtilfælde.

Venøs trombose opstår som følge af akkumulering og aflejring af proteiner på venevæggene. Lumen af ​​de berørte kar indsnævrer, organsvigt udvikler sig. Over tid, på baggrund af langvarig hyperproteinæmi, kan fartøjet lukke helt af. Enhver af komplikationerne kan føre til et ugunstigt resultat - død.

Diagnosticering Hepatisk amyloidose

Hvis der er mistanke om leveramyloidose, udføres diagnostiske foranstaltninger efter obligatoriske konsultationer, både gastroenterolog og terapeut, og reumatolog, kardiolog, hudlæge, neurolog, urolog. Det er vigtigt at evaluere dataene for anamnese og kliniske manifestationer grundigt for at udføre en omfattende laboratorie- og instrumentel diagnostik.

Testene omfatter nødvendigvis urin- og blodundersøgelse. Ved hepatisk amyloidose findes ofte en kombination af leukocyturi med proteinuri og cylindruri, og hypoproteinæmi - med hyperlipidæmi, anæmi, hyponatriæmi og hypocalcæmi, reduceret trombocyttal. Paraproteiner påvises i urin og serumelektroforese.

Instrumentel diagnostik omfatter:

• EKG, ekko;
• abdominal ultralyd;
• røntgenstråler af maven, spiserøret;
• irrigografi, barium røntgenstråler;
• endoskopi.

Radiologiske fund af hepatisk amyloidose omfatter uspecifik hepatomegali, øget ekkogenicitet på ultralyd eller tæthed på computertomografi (CT) og øget T1-signalintensitet på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). [11], [12]Scintigrafi med Tc-99m-relaterede indikatorer viser heterogen optagelse, men den er uspecifik. [13], [14]GC har vist sig at øge leverens stivhed målt ved elastografi ; [15], [16], [17]men der er få sagsrapporter. Magnetisk resonans elastografi (MRE) er i øjeblikket den mest nøjagtige ikke-invasive metode til at detektere og iscenesætte leverfibrose, [18], [19]MRE er nyttig til at detektere progression, respons på behandling og forudsigelse af leverdekompensation hos patienter med leverfibrose.[20]

Amyloidose af leveren på ultralyd er vanskelig at bestemme: en udvidelse af organet bestemmes, med den mest specifikke hepatomegali over 15 cm. Under kontrol af ultralyd udføres en biopsi, som bliver en bestemmende indikator for diagnose. Ved hjælp af en speciel nål tages en lille mængde levervæv, derefter farves det med et specielt farvestof og undersøges under et mikroskop, som giver dig mulighed for direkte at se amyloidaflejringer.

En endelig diagnose stilles først efter påvisning af amyloidfibriller i vævet i leveren og andre organer. Den genetisk bestemte type amyloidose bestemmes ved omhyggelig genetisk-medicinsk undersøgelse af stamtavlen.

Differential diagnose

Amyloidose bør mistænkes hos alle patienter med en kombination af renal proteinuri, restriktiv kardiomyopati, autonom eller perifer neuropati og hepatomyelia, selv i fravær af monoklonalt paraprotein. Det er meget vigtigt at verificere typen af ​​amyloidose, fordi behandlingen af ​​læsioner af forskellige ætiologier er meget forskellig.

Histologisk diagnose involverer farvning med Congo rød efterfulgt af mikroskopisk undersøgelse i polariserende lys. Det er tilrådeligt at biopsi flere vævsprøver på én gang. Hvis resultatet af farvning bliver positivt, udføres immunhistokemisk analyse ved hjælp af monoklonale antistoffer mod precursorproteiner for at identificere typen af ​​amyloid.

DNA-analyse udføres for at skelne mellem primær amyloidose og forskellige variationer af genetisk bestemt amyloidose. Amyloidfibriller kan isoleres fra biopsiprøver og sekvestreres i individuelle aminosyrer.

Yderligere undersøgelser for at bestemme plasmacelledyskrasi:

• elektroforese af serumproteiner af blod og urin;
• immunoassay for frie lette kæder;
• Immunfiksering (immunoblotting) af serumproteiner;
• knoglemarvsaspiration og trepanobiopsi.

Diagnose af leveramyloidose er en langvarig og arbejdskrævende proces, som kræver øget opmærksomhed fra specialister og kvalitetsudstyr på klinikker og laboratorier.

Behandling Hepatisk amyloidose

Behandlingsforanstaltninger er rettet mod at reducere koncentrationen af ​​allerede eksisterende amyloidproteiner i blodet (eliminere årsagen til amyloidose) og understøtte tilstrækkelig leverfunktion.

Sekundær amyloidose kræver blokering af den inflammatoriske proces (i kroniske infektiøse og autoimmune patologier). Ved autoimmune sygdomme anbefales brug af cytostatika. For at eliminere kroniske infektiøse processer fjernes betændelsesområdet ofte kirurgisk. Ofte kan denne tilgang stoppe yderligere progression af amyloidose og forbedre leverfunktionen.

Primær amyloidose kræver brug af kemopræventive lægemidler og nogle gange knoglemarvstransplantation.

Nuværende retningslinjer anbefaler kombinationen af ​​cyclophosphamid, bortezomib, dexamethason (CyBorD) og daratumumab som førstevalgsbehandling til patienter, der er nyligt diagnosticeret med AL.

Bortezomib er en proteasomhæmmer. Proteasomer er involveret i at reducere proteotoksicitet og regulere proteiner, der kontrollerer cellulær progression og apoptose. Plasmaceller, der genererer amyloid, er særligt følsomme over for proteasomhæmning, fordi de er afhængige af proteasomet for at reducere de toksiske virkninger af lette kæder og forhindre apoptose.

Daratumumumab er et monoklonalt antistof (mAb), der binder til CD38, et transmembrant glycoprotein, der udtrykkes på overfladen af ​​plasmaceller, hvilket inducerer apoptose. Det er det eneste lægemiddel, der er specifikt godkendt til behandling af AL-amyloidose, når det bruges sammen med CyBorD. Effekten af ​​CyBorD-daratumumumab er meget høj, hvor 78 % af patienterne opnår et signifikant hæmatologisk respons (defineret som et fuldstændigt respons eller meget godt delvist respons). Median overlevelse i den lille gruppe af patienter, der fik CyBorD (n = 15), var 655 dage sammenlignet med 178 dage for patienter, der fik anden melphalan-dexamethason-baseret behandling (n = 10). 4

Disse terapier har imidlertid adskillige bivirkninger, herunder kardiotoksicitet, hvilket fører til behovet for dosisreduktion eller suspension af behandlingen og anvendelsen af ​​andre mindre effektive, men mere tolerable terapeutiske strategier.

Isatuximab, et monoklonalt antistof mod CD38, der ligner daratumumab, er ved at blive undersøgt til behandling af plasmacelledyskrasi, der ligger til grund for AL.

Tre monoklonale antistoffer birtamimab, CAEL-101 og AT-03 er i øjeblikket ved at blive undersøgt til fjernelse af amyloidfibriller fra syge organer. Resultaterne af disse undersøgelser vil kunne tilbyde direkte beviser for hypotesen om, at ved at fjerne lette kædeaflejringsfibriller fra organer er der en forbedring af organfunktionen.[21]

For at understøtte leverfunktionen ordineres lægemidler baseret på urso-deoxycholsyre (eksempel - Ursosan). Urso-deoxycholsyre hjælper med at stabilisere cellemembraner, reducerer den negative virkning af giftige fedtsyrer i galdestase fremkaldt af amyloidaflejringer og hjælper med at genoprette normal galdeudstrømning.

Derudover symptomatisk terapi og støtte til funktionen af ​​andre vitale strukturer såsom nervesystem, hjerte, nyrer osv. Understøttende terapi til patienter med hepatisk amyloidose omfatter forskellige kliniske aspekter, herunder behandling af hjertesvigt, arytmier, ledningsforstyrrelser, tromboemboli og den samtidige tilstedeværelse af aortastenose.

Andre behandlinger afhænger af typen af ​​amyloidose og hvilke dele af kroppen, der er ramt. Behandlinger kan omfatte:[22]

• medicin, der lindrer symptomer, såsom smertestillende, kvalmemedicin eller medicin, der reducerer hævelse (diuretika);
• medicin til at reducere amyloid;
• nyredialyse;
• levertransplantation.

Leveren producerer 95 % af TTR (transthyretin, et protein involveret i thyroxin (T4) transport og retinol-bindende protein. Transthyretin syntetiseres hovedsageligt i leveren og er rig på beta-strenge, der har tendens til at aggregere til uopløselige amyloidfibriller) målt i serum. Derfor er levertransplantation historisk (siden 1990) blevet foreslået som førstelinjebehandling for at eliminere hovedkilden til amyloidogen TTR hos patienter med den familiære form (ATTRv), hvorimod det ikke er indiceret i ATTR-wt-formen. Levertransplantation af unge patienter i de tidlige stadier af sygdommen er forbundet med en høj 20-års overlevelsesrate. Levertransplantation ser ud til at være mere effektiv i nogle mutationer og mindre effektiv i andre, såsom V122I (associeret med kardiomyopati). Kombineret lever- og hjertetransplantation er også mulig hos unge ATTRv-patienter med kardiomyopati, og litteraturdata om en lille gruppe patienter tyder på, at denne kombination har en bedre prognose end hjertetransplantation alene.

Patienter med hepatisk amyloidose er kontraindiceret ved at tage hjerteglykosider og calciumantagonister såsom Diltiazem eller Verapamil, som kan ophobes i amyloid. ACE-hæmmere og beta-adrenoblokkere anvendes med forsigtighed.

Ved ortostatisk hypotension ordineres mineralokortikoider eller glukokortikosteroider under hensyntagen til, at de kan forårsage dekompensation af hjertesvigt. Det alfa-adrenomimetiske midodrin (Gutron) bruges også med forsigtighed.

Antikonvulsiva og antidepressiva er passende ved neuropatier.

I nogle tilfælde af leveramyloidose skal læger overveje transplantation af organet.

Forebyggelse

På grund af manglen på information om patogenesen af ​​leveramyloidose kan specialister ikke udvikle en specifik forebyggelse af sygdommen. Derfor er hovedindsatsen reduceret til rettidig påvisning og behandling af eventuelle kroniske patologier, der kan provokere udviklingen af ​​lidelsen. Hvis der er tilfælde af amyloidose af enhver lokalisering i familien, anbefales det systematisk at besøge læger til dispensære undersøgelser.

Generelt reduceres forebyggende foranstaltninger til rettidig eliminering af infektionssygdomme, især dem, der har tendens til at forvandle sig til en kronisk proces. Det handler om at forhindre udvikling af tuberkulose, lungeinfektioner osv. Det er vigtigt at rettidig opdagelse og passende behandling af streptokokinfektioner, som kan blive årsagen til kroniske former for autoimmune inflammatoriske processer. Vi taler om scarlatina, streptokok-tonsillitis mv.

Hvis patienten allerede har en autoimmun sygdom, skal han systematisk konsultere en læge, observere patologiens aktivitet, anvende de nødvendige lægemidler som foreskrevet af lægen, justere doser i henhold til indikationer.

Vejrudsigt

Prognosen for patienter med hepatisk amyloidose er ugunstig. Sygdommen øges langsomt, men kontinuerligt, hvilket til sidst forårsager dysfunktion af de berørte organer og dødelig udgang - især på grund af organsvigt.

Patienter med systemisk patologi dør hovedsageligt som følge af udviklingen af ​​kronisk nyresvigt, selvom hæmodialyse eller kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialyse i nogle tilfælde forbedrer prognosen for sådanne patienter. Overlevelsesraten for patienter i hæmodialyse, uanset dens type, kan sammenlignes med den for mennesker med andre systemiske patologier og diabetes mellitus.

Den vigtigste dødsårsag under hæmodialyse er udviklingen af ​​komplikationer fra det kardiovaskulære system.

Levertransplantation har længe været betragtet som en af ​​de vigtigste metoder til behandling af sygdommen, og de mest optimistiske overlevelsesrater observeres hos patienter, hvis alder ikke overstiger 50 år (forudsat at den patologiske proces er kortvarig og kropsmasseindekset er normal). Patienter med leveramyloidose kombineret med perifer neuropati har noget dårligere prognose.