Zelboraf

Lægemidlet Zelboraf er et lille molekyle af intern brug, og desuden er det en kinasehæmmer.

Indikationer Zelboraf

Lægemidlet er indiceret til eliminering af metastatiske eller inoperable former for melanom, mens en mutation af typen BRAF V600 skal findes i dens celler.

Udgivelsesformular

Det fremstilles i tabletter med et volumen på 240 mg. En blisterplade indeholder 8 tabletter. Pakningen indeholder 7 sådanne blister.

Farmakodynamik

Vemurafenib - et lille molekyle inhibitor for intern brug. Det hæmmer den aktive form af enzymet BRAF-kinaser. Forekommer i BRAF genmutationer provokere anderledes konstitutiv aktivering af BRAF proteinaktivitet typen, hvilket resulterer i overdreven vækst signalering sammen med multiplikationen af celler kan forekomme på trods af, at der ikke er almindelige patogener, der fremprovokerer vækst. Være en potent selektiv inhibitor af onkogen-typen BRAF, vemurafenib stof forsinker signalering på sti forbundet med MAPK. Blandt de udgangsstoffer studeret mest BRAF betragtes methylethylketon.

Fosforylering af dette stof under påvirkning af BRAF skaber en aktiv form for pMEC, og den phosphorylerer yderligere den ekstracellulære kinase-drevne kinase type ERK. Den pERK dannet som et resultat af denne proces passerer ind i kernen, herunder transkriptionelle patogener, som stimulerer cellulær reproduktion og deres overlevelse. Prækliniske in vitro-tests viste, at stoffet af vemurafenib er en potent phosphoryleringshæmmer samt aktivering af MEK-former sammen med ERK. Dette gør det muligt for lægemidlet at bremse multiplikationen af tumorceller, som på grund af BRAF V600-mutationen udtrykker proteiner.

Farmakokinetik

Farmakokinetik stof vemurafenib bestemt ved anvendelse nekompartmentnogo analyse - blev undersøgt I og III handling fase (20 patienter, der anvendte medicinen i en dosis på 960 mg to gange dagligt i 15 dage, og 204 patienter, der tager medicin 22 dage, og nåede ligevægt ... Stat for denne periode). Den gennemsnitlige topkoncentration og AUCo-hh er henholdsvis 60 μg / ml og 600 μg / ml.

Når vemurafenib anvendes i en dosering på 960 mg 2 r / dag. (2 tabletter med et volumen på 240 mg) spids koncentrationen i blodplasmaet når ca. 4 timer. I tilfælde af multipel anvendelse af lægemidlet i denne dosis er der ophobning af et stof kendetegnet ved en mærkbar individuel variabilitet. Fase II-test viste, at den gennemsnitlige koncentration efter 4 timer efter brug af stoffer steg fra 3,6 μg / ml (1 dag) til 49 μg / ml (dag 15). Således var intervallet 5,4-118 μg / ml.

Fødevarer, der indeholder en stor mængde fedt, øger den relative biotilgængelighed af en enkeltdosis af stoffet (960 mg). Forskellen mellem topkoncentrationen og AUC for den fulde mave og fastende var henholdsvis 2,6 og 4,7. Topkoncentrationen blev forøget fra 4 til 8 timer, når en enkeltdosis medicin blev konsumeret med mad.

Ved ligevægtstilstanden (som sker på 15. Dag ca. 80% af patienterne) vemurafenib median niveau i blodplasmaet forbliver stabil (koncentrationsniveauet at bruge morgen dosering og efter 2-4 h) - er set i forhold til gennemsnittet, hvis sats - 1.13. Bemærkelsesværdig individuel variabilitet blev også bemærket med hensyn til lægemiddelindholdet i blodplasmaet i en ligevægtstilstand, uanset dosisreduktion.

Absorptionshastigheden efter stofbrug hos patienter med metastatisk form for melanom er 0,19 h-1 (individuel variation er 101%).

Fordelingsvolumenet af det aktive stof hos patienter med metastatisk form for melanom er 91 liter (individuel variabilitet er 64,8%). Narkotika binder godt til plasmaproteiner in vitro (mere end 99%).

95% (gennemsnit) dosering af lægemidlet udskilles fra kroppen i 18 dage. Ca. 94% udskilles sammen med afføring, og endog mindre end 1% af lægemidlet udskilles i urinen. Fordi CYP3A4 er det primære enzym, der er ansvarlig for processen med aktiv substansudveksling in vitro, observeres også nedbrydningsprodukterne af konjugation (glucuronidering sammen med glycosylering) hos patienter. I blodplasma forbliver stoffet dog stort set uændret (95%). Selv om metaboliske processer ikke bidrager til dannelsen af den krævede mængde nedbrydningsprodukter i plasma, kan betydningen af metabolisme for udskillelsesprocessen ikke udelukkes.

Rensningskoefficienten for vemurafenib hos mennesker med metastatisk form for melanom er 29,3 l / dag. (individuel variabilitet er 31,9%). Indekserne for de enkelte halveringstider for vemurafenib er 56,9 timer (forskellen mellem 5-95% er 29,8-119,5 timer).

Dosering og indgivelse

Det anbefales at anvende 960 mg (4 tabletter med et volumen på 240 mg) 2 r / dag, så den daglige dosis er 1920 mg. Brug af lægemidlet er påkrævet om morgenen og aftenen - intervallet mellem doser skal være ca. 12 timer. Hver dosis kan bruges i tom mave eller med mad. Svæv tabletten helt uden at knuse eller tygge. Vask med vand.

Brug af Zelboraf bør fortsættes, indtil symptomer på sygdomsprogression eller en uacceptabel toksisk virkning af lægemidlet fremkommer.

Hvis du smider den næste dosis, kan du tage denne dosis lidt senere for at opretholde dosen (2 r. / Dag), men afstanden mellem de savnede og de nye doser skal være mindst 4 timer. Tag ikke 2 doser på samme tid. Det anbefales også ikke at sænke dosen af lægemidlet til mindre end 480 mg 2 r / dag.

[2]

Brug Zelboraf under graviditet

Hvis du tager højde for virkningsmekanismen for stoffer, kan der forekomme skader på embryoet. Men der var ingen test for gravide kvinder. I forbindelse med præklinisk afprøvning hos rotter blev tegn på teratogenicitet af Zelboraf ikke fundet.

Derfor anbefales Zelboraf kun at tages, når risikoen for fostret fra brugen er lavere end fordelene for kvinden. Mænd og kvinder i reproduktiv alder bør anvende pålidelig prævention under hele behandlingsforløbet, samt mindst seks måneder efter ophør.

Kontraindikationer

Blandt de vigtigste kontraindikationer:

• individuel intolerance over for vemurafenib samt andre elementer af lægemidler i anamnesen;
• alvorlig form for lever- eller nyreinsufficiens
• mangel på korrekt vandelektrolytudveksling (inklusive magnesium), som ikke kan korrigeres
• SUIQT;
• før starten af lægemiddelanvendelsen er QT-intervallet> 500 ms;
• brugen af lægemidler, som fremkalder forlængelsen af værdierne af intervallet QT
• laktationsperiode
• børn med unge under 18 år (sikkerhed og virkning af lægemidlet er ikke bekræftet).

Bivirkninger Zelboraf

De fleste bivirkninger forekommer: alvorlig træthed, udslæt på huden, artralgi, samt fotosensibilisering, diarré, skaldethed, kvalme, hud kløe med papillomer. Ofte var der tilfælde af pladecellecarcinom, som normalt blev elimineret ved operation.

Tumorer (godartet eller ondartet eller uspecificeret type), herunder polypper med cyster: oftest er det den seborrheiske form for keratose; ofte udvikler nye melanomer af den primære type og basalcellen; pladecellecarcinom forekommer lejlighedsvis, ikke på huden.

Metabolisme: oftest vægttab og appetit.

Nationalforsamlingens organer: dybest set - problemer med smagsoplevelse, hovedpine og polyneuropati; også svimmelhed og Bells forlamning er almindelige.

Visuelle organer: mest uveitis; Lejlighedsvis - blokering af retinale vener.

Karsystem: lejlighedsvis observeret vaskulitis.

Åndedrætssystem: Hoste observeres ofte.

Organer af fordøjelse: Meget hyppige symptomer er opkastning eller forstoppelse.

Subkutant væv og hud: primært observerede og papulær makulo papular eruption, aktinisk keratose formular, tør hud, hyperkeratose, solskoldning, erytem, hånd-fod-syndrom; Også ret hyppige manifestationer er folliculitis, pilar keratose og ud over panniculitis (herunder erythema nodosa); i nogle tilfælde - Lyells syndrom og malign eksudativ erytem.

Muskuloskeletalsystem: oftest er der smertefulde fornemmelser i lemmer, led, muskler, ryg og desuden muskuloskeletale smerter og arthritis.

Allergi: Sådanne reaktioner af intolerance som erytem, anafylaktisk shock, generaliseret udslæt, nedsættelse af blodtryk kan observeres. Hvis der er en alvorlig reaktion på intolerance, bør Zerboraf seponeres.

Andet: hyppige manifestationer er feber, perifer puffiness samt asthenisk lidelse.

[1]

Overdosis

Tegn på overdosering er kløe og udslæt på huden samt øget træthed.

I et sådant tilfælde er det nødvendigt at annullere brugen af medicinen og i stedet at yde understøttende behandling. Ved bivirkninger udføres passende symptomatisk behandling. Det skal bemærkes, at der ikke er nogen specifik antidot til dette lægemiddel.

Interaktioner med andre lægemidler

Ifølge in vivo-testning til at interagere med andre lægemidler (i patienter med metastatisk melanom) afslørede, at vemurafenib - en moderat CYP1A2 inhibitor handler kategorier, såvel som inducere af CYP3A4 kategori.

Som følge af kombinationen af Zelborafs aktive komponent med midler, der har et kort helingsinterval og metaboliseres med CYP1A2, såvel som CYP3A4, kan koncentrationen variere, så det anbefales ikke at kombinere dem. Hvis dette ikke er muligt, skal der gives en reduktion i doseringen af præparatet, som er substratet af CYP1A2, på forhånd.

Kombination med vemurafenib hæver 2,6 gange indikator AUC koffein (denne type CYP1A2 substrat), men midazolam AUC (denne type CYP3A4 substrat) med en sådan forbindelse tværtimod sænkes med 39 procent. Når det kombineres med dextromethorphan (CYP2D6 denne type substrat), såvel som dets nedbrydningsprodukt (dextrorphan) blev dets AUC øget med ca. En 47% effekt på farmakokinetikken af dextromethorphan. Det skal bemærkes, at det ikke er i stand til at blive medieret af undertrykkelsen af CYP2D6.

Som et resultat, kombineret med modtagelse vemurafenib kan øge AUC S-warfarin (denne type CYP2C9 substrat) med 18%, dog bør forsigtighed kombinere det med warfarin, yderligere sporing indikatorer INR.

Information opnået ifølge en undersøgelse in vitro, viste, at vemurafenib - et CYP3A4-substrat typen, således at der i kombination med stærke inducere eller inhibitorer af CYP3A4 kan ændre typen af koncentration. Potente hæmmere af CYP3A4 type (såsom ketoconazol med itraconazol og clarithromycin, iefazadon og atazanavir og tilsætning saquinavir, ritonavir, nelifnavir og Indinavir, og med dem, telithromycin og voriconazol) samt inducere af typen CYP3A4 (såsom phenytoin carbamazepin, rifampin, rifabutin og rifapentin med phenobarbital) bør være omhyggelig med at bruge samtidig med vemurafenib.

[3], [4]

Opbevaringsforhold

Opbevar medicinen på et sted, der er lukket fra sollys, for at få adgang til børn, såvel som fugt. Temperaturforhold - højst 30 ° С.

Holdbarhed

Zelboraf må anvendes i 2 år fra fremstillingsdatoen for lægemidlet.