Depression: medicin (antidepressiva)

Farmakologisk behandling af depression

Effekten af antidepressiva i større depression er blevet påvist i adskillige placebokontrollerede studier, der samlet dækkede titusindvis af patienter. I gennemsnit er antidepressiva effektive hos 55-65% af patienterne. I løbet af det sidste årti har arsenalet af midler til behandling af depression udvidet betydeligt. Der er sket betydelige fremskridt i udviklingen af nye produkter med højere sikkerhed og tolerabilitet.

Læs også: 8 ting du behøver at vide om antidepressiva

I begyndelsen af det 20. århundrede var den vigtigste metode til behandling af større depression "chok" -terapi, som blev udført ved indgivelse af insulin, hvilket forårsagede hypoglykæmi eller hesteserum. I 1930'erne blev ECT brugt, hvilket var en stor præstation på dette område. ECT anses nu for at være en meget effektiv og sikker metode til behandling af større depression. Sammen med andre metoder anvendes denne metode til alvorlig depression, depression med psykotiske symptomer, blandede episoder af bipolar lidelse såvel som i tilfælde af en umiddelbar trussel mod livet på grund af selvmordstanker eller afvisning af at tage mad og drikke.

I 1940'erne og 1950'erne, der anvendes som antidepressiva psykostimulerende (for eksempel D-amfetamin og methylphenidat), men deres anvendelse er blevet begrænset på grund af bivirkninger. Psykostimulerende stadig bruges som adjuvanser (for at øge virkningen af antidepressive midler) og undertiden som monoterapi hos ældre eller svækkede patienter somatisk, selv om effektiviteten af denne metode ikke er blevet påvist i kontrollerede undersøgelser. I midten af 1950'erne var der en signifikant gennembrud i farmakoterapi af svær depression, da det var et uheld opdaget, at iproniazid - monoaminoxidasehæmmer (MAO-hæmmere) til behandling af tuberkulose, er i stand til at hæve stemningen. De samme egenskaber blev fundet i imipramin, som blev udviklet som et alternativ til neuroleptisk chlorpromazin. Det viste sig imidlertid, at stoffet ikke har antipsykotiske egenskaber, men det kan bruges som et antidepressivt middel. Til behandling af depression begyndte imipramin at blive brugt i USA i 19S8. I de næste par år opstod en hel række nye antimikrobielle antidepressiva (TCA'er), der havde en lignende farmakologisk og klinisk virkning. TCA relateret til sekundære aminer (fx desipramin, som er en metabolit af imipramin, nortriptylin, eller - en metabolit af amitriptylin), viste sig at være mere sikker end tertiære aminer, men var stadig i stand til at forårsage en række alvorlige bivirkninger. Fluoxetin (Prozac) - I 1982 GODU trazodon, som er almindeligt anvendt, så længe det første lægemiddel i gruppen af selektive serotoningenoptagshæmmere ikke har optrådt i 1988 blev introduceret i klinisk praksis. Fluoxetin var det første lægemiddel fra SSRI-gruppen godkendt af FDA til behandling af depression. Men fem år tidligere i Schweiz begyndte et andet stof fra SSRI-gruppen - fluvoxamin (luvox) at blive brugt. SSRI'er revolutionerede behandlingen af større depression, da de forårsagede signifikant færre bivirkninger og var mere praktiske at bruge uden at kræve så lang en titreringsdosis som TCA og MAOI.

Betydningen af SSRI'er har udviklet sig til en rent medicinsk ramme, de er blevet en integreret del af den amerikanske kultur og har skabt en række spørgsmål relateret til deres anvendelse. Takket være disse stoffer har den offentlige mening forbedret forståelsen for, at alvorlige psykiske sygdomme har biologiske rødder, og psykiatrisk diagnose og behovet for psykiatrisk behandling af mange er ophørt med at opfattes som et stigma. Samtidig var der spørgsmål - er ikke for ofte ordineret antidepressiva og forhindrer farmakoterapi andre effektive metoder til behandling af psykiske lidelser?

I 1993 blev fire år senere end fluoxetin, sertralin (zoloft) efterfulgt af paroxetin (paxil), godkendt af FDA og begyndte at blive brugt til behandling af større depression. Senere godkendte FDA anvendelsen af disse to lægemidler til panikforstyrrelse og obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD). Fluvoxamin blev kun godkendt til brug i USA til behandling af OCD, men i mange lande bruges det også til behandling af depression. Lidt senere var en anden repræsentant for SSRI-gruppen, citalopram (cipramil), bredt spredt.

For nylig er den kliniske praksis blevet introduceret såkaldte atypiske antidepressiva, der adskiller sig i virkningsmekanismen fra SSRI'er. Bupropion (wellbutrin) - monocyklisk aminoketon - blev først opført på det farmaceutiske marked i 1989. Ikke desto mindre er mekanismen for dens drift uklar indtil nu. Venlafaxin (Effexor) - dual reuptake inhibitor (serotonin og noradrenalin) - samme virkningsmekanisme til tricykliske, men i modsætning til dem, er frataget en række alvorlige bivirkninger, herunder ingen toksisk virkning på hjertet. Nefazodon (serzon) - et stof, farmakologisk beslægtet trazodon, er en svag hæmmer af genoptagelsen af serotonin og noradrenalin og potent antagonist af 5-HT2-receptorer. Den sidste af de nyligt godkendte antidepressiva - mirtazapin (Meron D) - 5-HT2-antagonist - og 5-HT3-receptoren og alpha 2-adrenoceptoragonist. I mange lande (men ikke i USA), på reversible MAO-hæmmere såsom moclobemid, som i modsætning til de traditionelle irreversible MAO-hæmmere, kræver ikke kost restriktioner.

Valg af antidepressiv

I lidt mere end halvdelen af tilfældene efter den første episode af alvorlig depression opstår sygdommen, men det er umuligt at forudsige det videre forløb i debut af depression.

Når man vælger et lægemiddel, der kan ordineres i mange år, er det nødvendigt at tage hensyn til dets effektivitet, bivirkninger, mulige interaktioner med andre lægemidler, omkostningerne ved lægemidlet og mekanismen for dets handling. Målet med behandlingen er at genoprette tilstanden af fuldstændig euthymy, og ikke kun for at mildne symptomerne, som kun kan betragtes som en delvis terapeutisk effekt. Effekten af monoterapi med det første valgte lægemiddel er muligvis ikke tilstrækkelig til at opfylde det langsigtede mål, men inden man fortsætter med kombinationsbehandling bør man forsøge at finde et lægemiddel, hvis monoterapi ville have den ønskede effekt.

Mulige bivirkninger af antidepressiva er en konstant kilde til angst, både for patienten og for lægen. Mange af dem kan forudsiges ved at kende funktionerne i lægemiddelinteraktion med forskellige typer receptorer.

Somme tider er bivirkninger dog af positiv betydning. For eksempel vil en patient, der lider af svær depression og comorbid irritabel tarmsyndrom, antidepressive evne til at blokere M-cholinerge receptorer har en gavnlig virkning, men en ældre patient sdementsiey holinoliticheskoe virkningen af lægemidlet vil forværre kognitiv svækkelse. Ortostatisk hypotension er mere farlig for ældre kvinder med osteoporose (da de kan bryde låret, hvis de falder) end for yngre patienter. Et af hovedproblemerne forbundet med langvarig optagelse af TCA'er er muligheden for en stigning i legemsvægt, hvilket undertiden er signifikant. Hos patienter med svært ved at falde i søvn er ofte fristende at bruge et antidepressivt middel med en stærk beroligende virkning, men det bør erindres, at dette kun er en manifestation af depression, og så er du nødt til at behandle sygdommen som helhed, snarere end de enkelte symptomer. Så en patient, der lider af søvnløshed, i starten kan sådan behandling hjælpe, men da som depression forværres, vil der være problemer forbundet med en vanskelig morgenopvågning.

Mellem antidepressiva og lægemidler fra andre grupper er lægemiddelinteraktion mulig. Dette sker sædvanligvis ved inhibering af cytokrom P450 enzymer, som metabolisk nedbryder andre lægemidler og ved at fortrænge et andet lægemiddel fra binding til proteiner. Spørgsmålet om lægemiddelinteraktion er diskuteret mere detaljeret nedenfor.

Behandlingsomkostningerne er relevante ikke kun for patienter, men også for læger og sundhedssystemet. Ikke-proprietære TCA'er (generiske stoffer) er meget billigere (pr. Pille) end antidepressiva i den nye generation. Den bemærker dog, at værdien af præparatet er kun 4-6% af udgifterne til behandling i ambulant, og brugen af mere moderne lægemidler, der er sikrere og give bedre behandling compliance (overholdelse), i sidste ende resulterer i lavere udgifter til behandling.

Der er flere stadier af behandling af større depression. Ifølge Kupfer (1991) skelner mellem akutte, forlængede og støttende stadier af behandling. Akut stadium - begyndelsen af behandlingen i symptomatisk fase af sygdommen. Det indebærer diagnose, receptpligtig medicin og dosering af deres dosis. Varigheden af denne fase beregnes normalt i uger. Så snart en væsentlig forbedring eller remission er opnået, finder et forlænget stadium sted, der varer 4-9 måneder. Den episode af depression, der blev udviklet i dette stadium, betragtes som et tilbagefald og betragtes normalt som en fortsættelse af den samme episode, hvorom behandlingen af det akutte stadium blev påbegyndt. Ved afslutningen af denne fase er patienten i en tilstand af remission efter denne afsluttede depressive episode. Støttende terapi gives til patienter, der skal fortsætte behandlingen. Dens varighed er ikke begrænset, målet er at forhindre udviklingen af en ny episode. Støttende terapi er indiceret i det tilbagevendende forløb af større depression, især i de tilfælde, hvor patienten allerede har lidt tre eller flere depressive episoder af en hvilken som helst sværhedsgrad eller mindst to alvorlige episoder. Hvis der på stadiet af vedligeholdelsesbehandling er en stigning i symptomer, så ses det som en ny episode af depression, snarere end et tilbagefald af det gamle.

Nomenklatur af antidepressiva. Grupper af antidepressiva kaldes ved deres virkningsmekanisme (for eksempel MAO-hæmmere eller SSRI'er) eller kemisk struktur (f.eks. TCA'er eller heterocykliske antidepressiva). Virkningen af de fleste antidepressiva er forbundet med eksponering for noradrenerge, serotonergiske eller dopaminerge systemer. Antidepressiva varierer i intensiteten af retardationsinhibering af forskellige monoaminer.

Værdi indflydelse antidepressiva på genoptagelsen af serotonin (5-HT) og noradrenalin (NA), udtrykt i logorifmicheskom form (data opnået in vitro). Jo længere søjlen er, desto mere selektivt påvirker stoffet fangsten af serotonin; jo kortere søjlen, jo mere selektivt påvirker lægemidlet norepinephrin genoptagelsen.

[1], [2], [3], [4], [5],

Tricykliske aide depressiva

I de sidste tredive år er effektiviteten af tricykliske antidepressiva blevet bekræftet gentagne gange i placebokontrollerede forsøg. Før der var en ny generation af antidepressiva, tricykliske antidepressiva er de stoffer af valg, og lægemidler, såsom imipramin eller amitriptylin, betragtes stadig i mange undersøgelser "gold standard" behandling. Det menes, at den primære virkningsmekanisme af de tricykliske antidepressive lægemidler er hæmning af hjerne noradrenalingenoptag præsynaptiske terminal, selv om produkter af denne gruppe, og inhiberer genoptagelsen af serotonin. Undtagelsen er clomipramin (anaphranil), som er en mere potent og selektiv serotonin reuptake inhibitor end andre tricykliske antidepressiva. Clomipramin anvendes hovedsagelig i USA til behandling af obsessiv-kompulsiv lidelse, men i europæiske lande i mange år anvendes den også som antidepressiv. Tricykliske antidepressiva, der er relateret til sekundære aminer, mere selektivt hæmmer genoptagelse af norepinephrin end deres tertiære precursorer. Det foreslås, at hæmning af norepinephrinåbning er årsagen til aktivering af adfærd og hypertension hos nogle patienter, der tager tricykliske antidepressiva.

Tricykliske antidepressiva - den eneste klasse af antidepressiva, som er karakteriseret ved et forhold mellem lægemidlets indhold i serum og antidepressiv aktivitet. Den terapeutiske koncentration af imipramin i plasma er mere end 200 ng / ml (inklusive imipramin og desipramin). I modsætning hertil er det terapeutiske vindue i nortriptylin i området 50-150 ng / ml; hvis koncentrationen er højere eller lavere end disse værdier, svækkes dens antidepressive virkning.

Bivirkningerne af tricykliske antidepressiva kan begrænse deres anvendelse hos nogle patienter. Nogle af dem kan svækkes, hvis vi starter behandling med en lille dosis, og så gradvist øger den. På baggrund af langvarig brug af lægemidlet passerer sedation sædvanligvis, mens ortostatisk hypotension normalt ikke falder med tiden. En skarp afskaffelse af TCA'er bør undgås på grund af risikoen for ricochet-effekten forårsaget af ophør af cholinolytisk virkning og manifesteret af søvnløshed og diarré. Et mere alvorligt problem er, at tricykliske antidepressiva i sammenligning med mange antidepressiva i den nye generation har et lavt terapeutisk indeks og har en negativ virkning på hjertet. En overdosis med et engangsindtag af en 7-10 dages dosis af lægemidlet kan føre til et fatalt udfald. Kardiotoksicitet i tilfælde af overdosis skyldes blokering af hurtige natriumkanaler, hvilket er typisk for antiarrhythmic midler af type 1a.

Behandling starter normalt med 25-50 mg / dag amitriptylin, desipramin eller imipramin eller med 10-25 mg / dag nortriptylin. I nærvær af comorbid panikforstyrrelse bør den nedre grænse for det angivne dosisområde overholdes, da sådanne patienter er meget følsomme for bivirkninger. Dosis øges gradvist inden for 7-14 dage til den lavere terapeutiske dosis. Efter 2-3 uger er en yderligere stigning i dosen mulig. Hos børn og mennesker over 40 år før udnævnelsen af tricykliske antidepressiva er et EKG nødvendigt. Imidlertid udfører mange klinikere et EKG for alle patienter, der skal ordinere tricykliske antidepressiva.

En betydelig mængde information er blevet akkumuleret vedrørende tilgangene til TCA-dosering med vedligeholdelsesbehandling og deres effektivitet ved tilbagevendende depression. I modsætning til den praksis relativt høj dosis under den akutte fase af behandlingen og lavere doser i trin vedligeholdelsesbehandling studie med TCA indikerer, at dosis viste sig effektiv i den akutte fase, det skal fortsætte med under den efterfølgende forlænget og vedligeholdelsesbehandling. Effektiviteten af langvarig terapi af TCA'er med tilbagevendende depression er vist. I en undersøgelse blev patienter udvalgt, hvor gennemsnittet af de store depressive episoder var 4,2, hvoraf 2 episoder forekom de sidste 4 år. Alle forsøgspersoner blev ordineret terapeutiske doser af imipramin. Patienter med et godt respons på behandlingen blev randomiseret. Hos 80% af patienterne, der fortsatte med at tage imipramin ved den første terapeutiske dosis efter randomisering, var der ingen eksacerbationer inden for 3 år. I samme gruppe, hvor patienter efter randomisering tog placebo, udviklede 90% af dem tilbagefald eller nye depressive episoder.

Selv om amoxapin og maprotilin er relateret til tetracykliske antidepressiva, svarer de stort set til TCA'er. Maprotilin er en hæmmer af norepinephrin reuptake. Amoxapin metaboliseres med dannelsen af neuroleptisk loxapin, så det kan samtidig påvirke både affektive og psykotiske lidelser. Men da det er en slags kombination af antidepressiv og antipsykotisk med et fast forhold mellem deres aktivitet, er det normalt ikke det foretrukne stof, da det er umuligt at individuelt justere dosis metabolit med antipsykotisk aktivitet. Derudover er der ved langvarig behandling med amoxapin risiko for at udvikle tardiv dyskinesi.

Clomipramin er et tricyklisk antidepressiv middel med en unik farmakologisk virkning. I modsætning til andre tricykliske antidepressiva hæmmere clomipramin mere selektivt serotonins genoptagelse (ca. 5 gange stærkere end norepinephrin). Mange anser det for en "blandet hæmmer for genoptagelse", som har nogle fordele ved behandling af de mest alvorlige tilfælde af depression. Men ikke alle deler denne visning. Den videnskabelige gruppe om studiet af antidepressiva fra Danmarks Universitet i to forskellige undersøgelser sammenlignede effektiviteten af clomipramin med paroxetin eller citaloprams virkning. Ifølge resultaterne af disse undersøgelser overgik clomipramin, en blandet genoptagelsesinhibitor, begge SSRI'er i effektivitet. I en anden undersøgelse, der sammenlignede effektiviteten af imipramin og paroxetin, var der ingen signifikante forskelle, selvom den gennemsnitlige dosis af imipramin (150 mg / dag) var for lav. Sammenligning af virkningen af fluoxetin og imipramin i hospitalsforhold viste ingen forskelle.

Tricykliske antidepressiva har nogle fordele i forhold til ny generation antidepressiva, herunder f.eks. Overbevisende bevist effektivitet, mere end 35 års erfaring, lavere omkostninger pr. Tablet, evnen til at tage stoffet en gang om dagen. Imidlertid taber de betydeligt på grund af bivirkninger og forholdsvis lav sikkerhed. Tricykliske antidepressiva fortsætter med at spille en vigtig rolle i behandlingen af større depression, selvom de ikke længere er de første valgmidler.

Monoaminoxidasehæmmere

I USA anvendes i øjeblikket hovedsageligt irreversible ikke-selektive MAO-hæmmere, som samtidig blokerer MAO-A og MAO-B. I andre lande anvendes reversible og mere selektive lægemidler, såsom moclobemid. På grund af det faktum, at disse lægemidler kun selektivt virker på en isoform af enzymet, kræver deres indtag ikke kostbegrænsninger, der er nødvendige, når man bruger tidligere præparater af denne gruppe. På det amerikanske farmaceutiske marked er MAO-hæmmere i øjeblikket repræsenteret af tre lægemidler: phenelzin (nardyl), tranylcypromin (parnat) og isocarboxazid (marplane). De hæmmer alle MAO-A, metaboliserende norepinephrin, serotonin og adrenalin og MAO-B, metaboliserende phenylethylamin, phenylethanolamin, tyramin og benzylamin. Dopamin er et substrat for begge isoformer af enzymet, men i centralnervesystemet metaboliseres det overvejende af MAO-B.

Den terapeutiske virkning af MAO-hæmmere er proportional med deres evne til at inhibere aktiviteten af MAO-blodplader. Den terapeutiske dosis phenelzin er sædvanligvis 45-90 mg / sug, tranznipromina - 10-30 mg / sug, isocarboxazid - 30-50 mg / sug. Behandling med phenelzin begynder ofte med en dosis på 15 mg / sug i 2-4 dage, og derefter øges den til 30 mg / sug og derefter hver uge tilsættes yderligere 15 mg. Behandling med tranylcipromin starter normalt med en dosis på 10 mg / sug i 2-4 dage, hvorefter den øges til 20 mg / dag, og efter 7 dage er en yderligere dosisforøgelse mulig. Den indledende dosis isocarboxazid er som regel 10 mg / dag, og den øges til 30-50 mg / dag.

Bivirkninger af MAO-hæmmere omfatter ortostatisk hypotension, døsighed, søvnløshed, hævelse, takykardi, hjertebanken, seksuel dysfunktion, vægtforøgelse. Vægtforøgelse og hævelse er mere udtalt, når der anvendes phenelzin, en MAO-hæmmer fra hydrazin-gruppen, end når tranylcip romin tages. Til korrektion af ortostatisk hypotension anbefales det at øge indtaget af vand og salt, bære elastiske strømper, ordinere fludrohydrocortison (florinef) eller små doser koffein.

På grund af risikoen for uønskede interaktioner med tyramin-holdige fødevarer, og nogle midler til kolde MAO-hæmmere er ikke de foretrukne lægemidler til depression. Ved behandling med MAO-hæmmere bør man undgå at spise et måltid rig på tyramin. Derfor kontraindiceret produkter, som permanent vedligeholdes og undergår fermentering (fx mange ost, kød, marinader, gær, mange vine og øl), de fleste stoffer, der tages for forkølelse, dextramethorphan, meperidin og adrenalin, der ofte anvendes sammen med lokalanæstetika. Nogle patienter formår at bryde den kost uden alvorlige konsekvenser, men de skal mindes om, at tyramin indholdet af selv et stykke af ost kan variere meget, og de mulige konsekvenser omfatter en øget risiko for slagtilfælde og hjerteinfarkt. Mange klinikere tidligere afladet patienter nifedipin (10 mg) eller chlorpromazin (100 mg), som patienten skal tage fremkomsten af en alvorlig hovedpine, og derefter straks søge lægehjælp.

MAO-hæmmere er effektive antidepressiva. Deres effektivitet er bevist i tilfælde af større depression, depression med atypiske symptomer, depression i bipolar lidelse, og også med to angstlidelser - panikforstyrrelse og social fobi.

Trazodone. Trazodon henviser til triazolopyridiner og adskiller sig fra andre antidepressiva i kemiske egenskaber og virkningsmekanisme. I modsætning til TCA'er har trazodon næsten ingen cholinolytiske og antiarytmiske egenskaber, hvilket gør det attraktivt til behandling af depression. Til behandling af depression er der normalt behov for doser på 400-600 mg / dag, men når man tager denne dosis oplever mange patienter udpræget ortostatisk hypotension og sedation, hvilket begrænser brugen af lægemidlet. Behandlingen starter normalt med en dosis på 50-150 mg / dag, og den øges til 400-600 mg / dag (daglig dosis er opdelt i flere doser).

En sjælden men alvorlig bivirkning er priapisme, som i gennemsnit udvikler sig hos 1 ud af 6000 mænd. Med en hvilken som helst manifestation af erektil dysfunktion, for eksempel med overdreven forlængelse af erektionen eller udseendet af den i en uhensigtsmæssig situation, skal patienten straks undersøges. I betragtning af dets beroligende egenskaber anvendes trazodon ofte i kombination med SSRI'er med vedvarende søvnløshed. For at gøre dette ordineres normalt 25-100 mg trazodon i 30-60 minutter før de går i seng.

Bupropion. Bupropion - en forbindelse fra gruppen af aminoketoner, er en svag hæmmer for genoptagelsen af dopamin og norepinephrin, men påvirker ikke genoptagelsen af serotonin. Det tages normalt tre gange om dagen, når du bruger den nyligt fremkomne form med forsinket frigivelse - to gange om dagen. I modsætning til andre antidepressiva, især SSRI'er, påvirker bupropion ikke seksuel funktion, hvilket er dets store fordel. Derudover har bupropion ikke anticholinerg virkning, og en stigning i legemsvægt mod baggrunden for administrationen er meget sjælden. Der er tegn på, at bupropion mindre ofte provokerer en overgang fra depression til mani hos patienter med bipolar lidelse.

Indgangen af bupropion til det amerikanske farmaceutiske marked blev suspenderet efter flere tilfælde af epileptiske anfald hos patienter med bulimi, der tog stoffet. Når der modtages en standard form for bupropion i en dosis, der ikke overstiger 450 mg / dag, sandsynligheden for angreb er 0,33-0,44% (til sammenligning: ved modtagelse 100 mg / dag TCA er 0,1%, og når de modtager 200 mg / dag TCA - 0,6-0,9%). Behandling med standardformen af bupropion begynder med en dosis på 75-100 mg / dag, hvorefter den øges til 150-450 mg / dag. For at reducere risikoen for anfald ved brug af standardformen af bupropion anbefales mere end 150 mg ad gangen, og intervallet mellem doser skal være mindst 4 timer. En form med langvarig frigivelse gives normalt til 150 mg to gange dagligt. Risikoen for epileptiske anfald ved indtagelse af denne form er lavere - måske på grund af en lavere topkoncentration af lægemidlet. For nylig er bupropion blevet godkendt af FDA til behandling af nikotinafhængighed og markedsføres nu under handelsnavnet "ziban".

Selektive hæmmere til genoptagelse

I øjeblikket bruges fem stoffer fra gruppen af SSRI-præparater: fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, og citalopram. De er alle effektive til behandling af større depression. Hertil kommer, at effektiviteten af nogle af dem viste sig dysthymia, depressiv episode, bipolare lidelser, dysforisk lidelse sent lutealfasen (præmenstruelt syndrom), panikangst, posttraumatisk belastningsreaktion, obsessiv-kompulsiv sygdom og social fobi. Det antages, at alle medlemmer af denne klasse virker ved at hæmme genoptagelsen af serotonin ved presynaptiske slutninger. Selv om alle SSRI'er har flere ligheder end forskelle, og tilsyneladende den samme virkningsmekanisme, er der forskelle i spektret af bivirkninger mellem dem, graden af interaktion med andre lægemidler, farmakokinetik. Fraværet af effekten af et af antidepressiva i denne gruppe udelukker ikke den anden persons effektivitet. Ikke desto mindre anbefaler vi i mange retningslinjer i tilfælde af manglende overgang til et antidepressivt middel fra en anden farmakologisk gruppe.

Fluoxetin. Til dato er fluoxetin et af de mest anvendte antidepressiva. Hans udseende i 1988 førte til betydelige ændringer i udøvelsen af terapi til depression. Fluoxetin er i øjeblikket godkendt til brug i tilfælde af større depression, obsessiv-kompulsiv lidelse og bulimi. Desuden er det ifølge kontrollerede undersøgelser effektivt i en række andre affektive og angstlidelser, herunder dysforisk lidelse i den late lutealfase (præmenstruelt syndrom) og panikforstyrrelse.

I modsætning til TCA'er, hvor dosisresponsskurven er ret stejl i depression, er fluoxetin fladt i dosisområdet 5 til 80 mg / dag. Visse vanskeligheder ved at fortolke denne afhængighed er forbundet med en lang halveringstid for fluoxetin og dets primære metabolit, norfluoxetin, som også er i stand til at hæmme genoptagelsen af serotonin. I fluoxetin er det 1-3 dage (ved behandlingens begyndelse) og 4-6 dage (med langvarig optagelse). Half-elimineringsperioden for norfluoxetin, uanset varigheden af optagelsen, er 4-16 dage.

Placebokontrollerede forsøg og sammenlignende studier med andre antidepressiva, der involverede tusinder af patienter med depression viste konsekvent fordelene ved fluoxetin. Fluoxetin forårsager ikke bivirkninger fra det kardiovaskulære system, derfor er det mere sikkert end TCA'er. Fluoxetin har ingen klinisk signifikant virkning på M-cholinerge receptorer, histamin H1-receptorer, alfa 1-adrenoceptorer og serotonin 5-NT1- og 5-HT2-receptorer, hvilket forklarer den gunstigere spektrum af bivirkninger sammenlignet med tricykliske antidepressiva. De mest almindelige bivirkninger af fluoxetin omfatter hovedpine, irritabilitet, søvnløshed, døsighed, angst og tremor. Indimellem er der akatisi (følelse af indre uro, aftager med motorisk aktivitet) og dystoni, som ofte opstår, når man tager neuroleptika. Ofte er der bivirkninger fra mave-tarmkanalen: kvalme, diarré, mundtørhed, anoreksi, dyspepsi. Efter indførelsen af lægemidlet i praksis viste det sig, at det ikke ofte forårsager kvalme, som det fremgår af registreringsstudierne. Desuden kan kvalme minimeres ved at tage lægemidlet under eller efter et måltid og sænke startdosis i særligt følsomme patienter. Som regel er kvalme forbigående.

Tværtimod var frekvensen af seksuel dysfunktion i registreringsstudier lavere, end det viste sig at være i praksis. Måske skyldes dette, at patienter i tidlige studier ikke blev stillet spørgsmål om sådanne overtrædelser. SSRI'er kan forårsage forsinket udbrud af orgasme eller anorgasmi, et fald i libido. Til korrektion af denne bivirkning er foreslået forskellige foranstaltninger: en reduceret dosis, narkotika helligdage (for formuleringer med relativ kort halveringstid) og en supplerende opgave buspiron, yohimbin, amantadin, Cyproheptadin eller bupropion.

Den anbefalede initialdosis af fluoxetin er 20 mg / dag, selv om patienter med øget følsomhed over for bivirkninger kan starte ved en lavere dosis. I mange patienter med depression eller dysthymi genopretter en dosis på 20 mg / dag tilstanden af euthymia, men andre patienter har brug for højere doser. Titrere dosen skal være meget langsom, da ligevægtstilstanden efter den næste stigning i dosis er etableret efter 40-80 dage. Hvis den antidepressive virkning reduceres på baggrund af langvarig behandling med SSRI'er, er det ofte muligt at øge det ved at øge eller nedsætte dosen. Til behandling af obsessiv-kompulsiv lidelse kræves der ofte højere doser fluoxetin end til behandling af større depression.

Sertralin. Det var den anden SSRI, der blev brugt i USA til behandling af depression. Det blev også godkendt til behandling af obsessiv-tvangs- og panikforstyrrelser. Med metabolisme af sertralin dannes der ingen aktive forbindelser, der har en terapeutisk virkning.

Effekten af sertralin ved større depression er blevet påvist i en række kliniske forsøg. I en lille undersøgelse blev det bemærket, at sertralin mere effektivt forhindrer gentagne episoder af depression end fluvoxamin. En mere omfattende undersøgelse viste, at ved behandling af dysthymi er sertralin i en gennemsnitlig dosis på 139,6 ± 58,5 mg / dag ækvivalent i sin virkning på imipramin i en dosis på 198,8 ± 91,2 mg / dag.

De mest almindelige bivirkninger af sertralin er gastrointestinale lidelser, såsom kvalme, diarré og dyspepsi. Derudover forårsager det ofte tremor, svimmelhed, søvnløshed, døsighed, sved, tør mund, seksuel dysfunktion.

Behandling anbefales til at begynde med en dosis på 50 mg / dag. Men mange patienter tolererer bedre ordningen med en lavere startdosis: 25 mg / dag i 4 dage, derefter 50 mg / dag i 5 dage og yderligere 100 mg / dag. I et kontrolleret blindstudie med fleksibel dosering hos patienter med depression oversteg den gennemsnitlige effektive dosis 100 mg / dag, mens mange patienter krævede en dosis i området fra 100 til 200 mg / dag.

Paroxetin. Det bruges i USA til behandling af depression siden 1993. Senere blev hans andre indikationer også registreret: obsessiv-kompulsiv og panikforstyrrelse. Effekten af paroxetin til større depression blev overbevisende demonstreret i en række dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser. En sammenligning af effekten af forskellige doser med stor depression viste, at paroxetin har en flad dosis-effektkurve i doseringsområdet 20 til 50 mg / dag. Ikke desto mindre fører nogle doser til at øge dosis til en øget effekt. Sammenligningsundersøgelser hos poliklinikker viste, at paroxetin ikke er ringere end imipramin, clomipramin, nefazodon og fluoxetin i effektivitet. To sammenlignende undersøgelser foretaget på et hospital viste, at paroxetin ikke er ringere end effektive for imipramin og amitriptylin. I en anden sammenlignende undersøgelse udført på et hospital gav paroxetin imidlertid klomipramin i effektivitet. I alle sammenlignende studier forårsagede paroxetin færre bivirkninger end TCA'er. I 12-måneders undersøgelse stabil virkning ved brug paroxetin var sammenlignelig med imipramin imidlertid ved brug TCA antal frafald grundet uacceptable bivirkninger var to gange højere end for paroxetin.

De mest almindelige bivirkninger af paroxetin er kvalme, tør mund, hovedpine, asteni, forstoppelse, svimmelhed, søvnløshed, diarré, seksuel dysfunktion. Det skal bemærkes, at hovedpine var meget almindelig hos patienter, der fik placebo. Som med andre SSRI'er kan kvalme i paroxetinbehandling reduceres ved at tage lægemidlet under eller efter et måltid. I de fleste patienter er kvalme forbigående. Den anbefalede initialdosis af paroxetin er 20 mg / dag. Hos patienter, der er særligt følsomme for bivirkningerne, bør behandlingen påbegyndes med en lavere dosis på 10 mg / dag, og efter 4 dage kan den øges til 20 mg / dag. Kontrollerede kliniske undersøgelser har vist, at den minimale effektive dosis er 20 mg / dag. Hvis en højere dosis er påkrævet, øges den med et interval på 1 uge.

Fluvoxamine. I USA bruges det til at behandle obsessiv-kompulsiv lidelse. Men ligesom andre SSRI'er er fluvoxamin effektivt selv i tilfælde af større depression. Den terapeutiske dosis ligger sædvanligvis fra 100 til 250 mg / dag.

Venlafaxin. Inhiberer genoptagelsen af både serotonin og norepinephrin. Ifølge nogle data er dysfunktionen af både noradrenerge og serotonerge systemer vigtig i patogenesen af depression. Venlafaxin virker på begge disse systemer, men det har ingen bivirkninger forbundet med TCA'er og kræver ikke restriktioner for indtagelse af andre lægemidler og diæt som MAO-hæmmere. I denne henseende har venlafaxin en række unikke egenskaber, som adskiller den fra andre antidepressiva. I modsætning til SSRI'er er dosisresponsskurven lineær i forhold til TCA ved behandling af depression med venlafaxin.

Som polikliniske forsøg viste, er venlafaxin ikke ringere end effektive for imipramin og trazodon. En klinisk undersøgelse udført på et hospital viste, at venlafaxin (i en gennemsnitlig dosis på 200 mg / dag) var bedre end fluoxetin (i en gennemsnitlig dosis på 40 mg / dag) efter 4 og 6 ugers behandling for effektivitet. I en undersøgelse blev det vist, at venlafaxin kan være nyttigt i behandlingsresistent depression. I denne undersøgelse blev depression betragtet som resistent over for terapi, når den var ineffektiv:

1. tre forskellige antidepressiva, hvis virkning blev forstærket af hjælpestoffer, eller
2. ECT og to forskellige antidepressiva med hjælpestoffer. Ved den 12. Uge af venlafaxinbehandling havde ca. 20% af patienterne enten en fuld effekt (en Hamilton-depression på <9 point) eller en del virkning (en reduktion i Hamiltonian depression score med mindst 50%).

Vifte af bivirkninger af venlafaxin svarer til den af SSRI-præparater, den mest almindelige asteni, svedeture, kvalme, forstoppelse, anoreksi, opkastning, døsighed, mundtørhed, svimmelhed, irritabilitet, angst, rysten, forstyrrelse af indkvartering, ejakulation uorden / orgasme og nedsat styrke hos mænd. Klinisk erfaring med stoffet viste, at seksuel dysfunktion kan forekomme hos kvinder. Mange af disse bivirkninger, især kvalme, kan minimeres, hvis behandlingen påbegyndes med en lavere dosis end anbefalet i lægemiddelinstruktionerne. Mange patienter tolererer venlafaxin godt, hvis initialdosis er 18,75 mg (halv tablet 37,5 mg) to gange dagligt. Efter 6 dage øges dosis til 37,5 mg to gange om dagen. Den effektive dosis venlafaxin varierer fra 75 til 375 mg / dag.

I øjeblikket er en forsinket frigivelsesform af venlafaxin (XR) tilgængelig i form af kapsler indeholdende 37,5 mg, 75 mg og 150 mg af det aktive stof. Behandling med dette lægemiddel begynder med en dosis på 37,5 mg / dag, en uge senere øges den til 75 mg / dag. Rækken af effektive doser i dette tilfælde er sandsynligvis den samme som i modtagelsen af den sædvanlige form for venlafaxin, skønt kliniske forsøg med venlafaxin XR blev testet i doser på højst 225 mg / dag. Formen med forsinket frigivelse giver sjældnere bivirkninger end den sædvanlige form for venlafaxin.

Nefazodone (serzon) er et antidepressivt middel, der er tæt på trazodon i dets kemiske struktur. Nefazodon er en svag hæmmer af genoptagelsen af serotonin og noradrenalin, og serotonin 5-HT2-receptorer. Derudover blokerer nefazodon alfa1-adrenerge receptorer og derved forårsager ortostatisk hypotension. Tilsyneladende nefazodon ingen klinisk signifikant virkning på alfa 1 og beta-adrenerge receptorer, M-cholinerge receptorer, 5-HT1A-receptorer, dopaminreceptorer og GABA-receptorer. Metabolismen af nefazodon dannes en række aktive forbindelser, herunder gidroksinefazodon (ens i dets farmakologiske egenskaber, til udgangsforbindelsen) metahlorfenilpiperazin (mCPP), som er en agonist af 5-HT, i - og 5-NT1S receptorer og 5-HT2-antagonist - og 5-HT3-receptorer såvel som triazolidionmetabolitten, hvis egenskaber er dårligt forstået. Nefazodon plasmakoncentration når ligevægt i 4-5 dage, med nefazodon og gidroksinefazodon akkumuleres ved en koncentration, som er 2-4 gange højere end koncentrationen efter en enkelt dosis. Modtagelse af nefazodon under mad forsinker absorptionen, hvilket resulterer i maksimal plasmakoncentration kan reduceres med 20%.

I USA er nefazodon blevet godkendt af FDA som et lægemiddel til behandling af større depression. Dens effektivitet ved større depression er bevist i placebokontrollerede undersøgelser. Den gennemsnitlige terapeutiske dosis ved behandling af større depression er 400-600 mg / dag, den er opdelt i to doser. Ambulant behandling anbefales at starte med en dosis på 50 mg 2 gange om dagen, så øges den hver 4-7 dage.

De mest almindelige bivirkninger af nefazodon er: døsighed, tør mund, kvalme, svimmelhed, forstoppelse, asteni, forvirring, brud på indkvartering.

Nefazadon hæmmer aktiviteten af cytokrom P450 3A og kan interagere med lægemidler, som er substratet for dette enzym. Derudover interagerer det med de lægemidler, der binder til plasmaproteiner. Derfor anbefaler fabrikanterne ikke at kombinere nefazodon med terfenadin (seldan), astemisol (gismanalom), cisaprid (fremdrivning). Samtidig optagelse med digoxin hos unge mænd øger nefazadon sin maksimale og minimale koncentration med henholdsvis 29 og 27%, mens området under koncentrations-tidskurven (AUC) stiger med 15%. Forsigtighed bør kombineres med nefazadonom triazol (haltsion) og alprazolam (ksanaks), fordi det hæmmer metabolismen af benzodiazepiner. Med nefazadonom er det umuligt at kombinere MAO-hæmmere. Når der skiftes fra MAO-hæmmere til nefazadon (eller omvendt), er en tilstrækkelig lang vaskeperiode nødvendig. Nefazodon er tilgængelig i tabletter på 100 mg, 150 mg, 200 mg og 250 mg.

Mirtazapin (remeron) er et tetracyklisk antidepressivt middel, der har en piperazino-azepinstruktur. Den terapeutiske virkning af mirtazapin forklares af stigningen i noradrenerg og serotonerg transmission i centralnervesystemet. I eksperimentet blev det vist, at mirtazapin blokerer alpha 1-adrenerge receptorer, hvilket fører til en stigning i frigivelsen af norepinephrin og serotonin fra nerveender. Derudover er mirtazapin en antagonist af 5-HT2- og 5-HT3-receptorer, men påvirker ikke 5-HT1A- og 5-HT1B-receptorer. Blokaden af histamin H-receptorer er sandsynligvis årsagen til den udtalte beroligende virkning, der opstår, når lavere doser indgives. Ortostatisk hypotension er forholdsvis sjælden og kan skyldes den moderate adrenoblokeringsvirkning af lægemidlet på periferien.

Maksimal koncentration af mirtazapin i plasma opnås 2-4 timer efter administration. Halve elimineringsperioden er 20-40 timer. Metabolisme af mirtazapin sker ved demethylering og hydroxylering efterfulgt af konjugation med glucuronid. Hydroxylering udføres af isoenzymerne 1A2 og 2D6 i cytokrom P450-systemet, mens isoenzymet ZA katalyserer dannelsen af N-desmethyl- og N-oxidmetabolitter. I dosisområdet fra 15 til 80 mg / dag er der et lineært forhold mellem dosis og koncentration af lægemidlet i plasma. Den gennemsnitlige halveringstid for mirtazepin er længere hos kvinder (37 timer) end hos mænd (26 timer), selvom den kliniske betydning af denne forskel ikke er bestemt.

Virkningen af mirtazapin ved større depression blev påvist i fire placebokontrollerede undersøgelser udført hos voksne ambulante patienter. Den gennemsnitlige effektive dosis i disse undersøgelser varierede fra 21 til 32 mg / dag. De mest almindelige bivirkninger af mirtazapin er: døsighed, øget appetit, vægtforøgelse, svimmelhed. Hos 15% af patienterne, der tager mirtazepin, er stigningen i kolesterolniveauerne efter at have spist mere end 20% (sammenlignet med normen). I registreringsstudier havde to af de 2.796 patienter agranulocytose, og den tredje patient havde neutropeni. Martazapin kan ikke kombineres med MAO-hæmmere, og når der skiftes fra det til MAO-hæmmere (eller omvendt), er der brug for en tilstrækkelig lang vaskeperiode. Selv om der ikke foreligger data om den klinisk signifikante interaktion af mirtazapin med cytokrom P450-systemet, er dette problem ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt.

Mirtazapin er tilgængelig i tabletter på 15 mg og 30 mg. Indledende dosis er normalt 15 mg / dag, efterfølgende øges hver 7-14 dage. Hvis der i en dosis på 7,5-15 mg / dag er døsighed, passerer den ofte efter at have øget dosen til 30-45 mg / dag. Hos ældre såvel som i lever og nyrer vil dosen af mirtazapin reduceres.

Farmakokinetik og lægemiddelinteraktion

Antidepressiva af den nye generation afviger signifikant i løbet af halveringsperioden (varierer fra flere timer til flere dage) og graden af binding til plasmaproteiner.

Muligheden for lægemiddelinteraktion mellem antidepressiva i en ny generation og andre lægemidler tiltrækker stigende opmærksomhed. Der er dog stadig utilstrækkelig information om den kliniske betydning og hyppigheden af samspillet mellem disse midler. Ved brug af antidepressiva er to typer af lægemiddelinteraktioner særligt almindelige: forskydning af andre lægemidler fra forbindelser med plasmaproteiner og hæmning af cytokrom P450. Induktion af cytokrom P450 enzymer under påvirkning af antidepressiva er observeret mindre ofte. I plasma er narkotika ikke specifikt forbundet primært med albumin eller syre alfa-1-glycoproteiner. Når stoffet forskydes fra bindingen med proteiner, øges koncentrationen af det aktive lægemiddel, hvilket kan føre til en forbedret effekt ved samme dosis. Endnu flere data om lægemiddelinteraktioner på grund af inhibering af cytokrom P450 enzymer.

Tilstedeværelsen af lægemiddelinteraktioner bør overvejes, når behandling eller bivirkninger opstår ved en lavere dosis end normalt. Nogle lægemiddelinteraktioner forekommer ikke klinisk og forbliver ubemærket, indtil de fører til alvorlige komplikationer. I sidste ende fører farmakokinetiske interaktioner til farmakodynamiske resultater.

Den kliniske betydning af cytokrom P450 hæmning afhænger af en række faktorer. Risikofaktorerne for lægemiddelinteraktioner er modtagelsen af et stort antal forskellige stoffer, en krænkelse af nyre- og leverfunktion og alder. Risikofaktorerne er også indtaget af aktive inhibitorer af cytochrom P450, såsom quinidin og ketoconazol. Bevidsthed om mulige lægemiddelinteraktioner og deres omhyggelige overvågning er den optimale taktik for at øge effektiviteten af behandlingen og reducere sandsynligheden for bivirkninger.