Fanconi Anæmi: Årsager, Symptomer, Diagnose, Behandling

Fanconi anæmi blev først beskrevet i 1927 af den schweiziske børnelæge Guido Fanconi, der rapporterede om 3 brødre med pancytopeni og fysiske besvær. Udtrykket "Fanconi anæmi" blev foreslået af Negeli i 1931 for at henvise til kombinationen af Fanconis familieanæmi og medfødte fysiske misdannelser. I dag er det for at fastslå diagnosen Fanconi anæmi ikke nødvendigt, at der hverken er misdannelser eller Fanconi anæmi. Fanconi anæmi er en sjælden autosomal recessiv sygdom, dens frekvens er 1 for 360.000 børn født med et forhold på 1,1: 1 til fordel for drenge.

Det er nu kendt om de mere end 1.200 tilfælde af Fanconis anæmi og deres antal vokser hurtigt som følge af indførelsen af laboratorie diagnostiske metoder til at etablere diagnosen af sygdomme i søskende til patienter med anæmi Fanconi før manifestationen af aplastisk anæmi, såvel som hos patienter med karakteristiske misdannelser, men ingen hæmatologisk anomalier.

[1], [2], [3], [4]

Årsager til anæmi Fanconi

Fanconi anæmi er en autosomal recessiv sygdom med variabel penetrering og genetisk heterogenitet. Heterozygot vogn forekommer med en frekvens på 1: 300. Når karyotypiske lymfocytter og fibroblaster hos Fanconi anæmi patienter opdages, er kromosomabnormiteter påvist i en stor procentdel af tilfælde. Det antages, at de defekte gener, der er ansvarlige for at reducere organismens reparative egenskaber, er placeret i 22. Og 20. Kromosomer.

[5], [6]

Patogenese af Fanconi Anæmi

I knoglemarven afsløres reduceret cellularitet, undertrykkelse af alle bakterier af hæmopoiesen (erythroid, myeloid, megakaryocytisk), fedtvævsproliferation. Fejlhemopoiesis hos Fanconi anæmi lokaliseres på stamcellerne. Hemopoietiske celler har en forøget modningstid. Levetiden for erytrocytter hos børn med Fanconi anæmi er signifikant reduceret (med 2,5-3 gange).

Symptomer på anæmi Fanconi

Den gennemsnitlige alder for diagnose af Fanconis anæmi er 7,9 år for drenge og 9 - blandt piger, med 75% af Fanconi anæmi er diagnosticeret i perioden fra 3 til 14 år. Årvågenhed mod Fanconi anæmi i alle tilfælde bør ikke være begrænset aldersgruppe: variationer i patienter alder, hvor diagnosen blev etableret, meget bred - fra fødsel til 48 år, fra fødsel til 32 år for kvinder og mænd hhv.

Klassiske udseende patient Fanconi anæmi - lav vækst, mikrocephali, microphthalmia, mørk hudfarve ( "konstant tan") dele af hyper- og hypopigmentering af huden og slimhinderne og grimme I fingre. Med Fanconi anæmi er forskellige organer og systemer påvirket af medfødte misdannelser og udviklingsforstyrrelser i en ulige grad. Ca. 6% af patienterne har slet ingen anomalier. Tidligere er sådanne tilfælde beskrevet i litteraturen som anæmi Oestrich-Dameshek - på vegne af de sponsorer, som i 1947 beskrev 2 familie med konstitutionel aplastisk anæmi uden misdannelser. Diagnose Fanconi anæmi nødvendigvis skal bekræftes ved test for overfølsomhedsreaktioner kromosomer, især på grund af skævhed kan være fælles for Fanconi anæmi og andre nedarvede aplastisk anæmi, fx medfødt dyskeratosis. Sværhedsgraden af misdannelser varierer meget selv inden for samme familie: vi kender mange tilfælde af Fanconis anæmi blandt søskende, hvoraf den ene havde ingen misdannelser, og den anden var.

Laboratorium tegn på anæmi Fanconi

Trohrostkovaya aplasi tjener de mest typiske manifestation af Fanconi anæmi, men observation af intakte oprindeligt hæmatologisk homozygote viste, at ofte trombotsito- eller leukopeni forud for udviklingen af pancytopeni. Første hæmatologiske abnormaliteter i Fanconi anæmi naturligt opdage efter respiratoriske virusinfektioner, vaccinationer, hepatitis undertiden - som er typisk for idiopatisk aplastisk anæmi. For Fanconi anæmi er selvpræget makrocytose typisk selv i den preanæmiske fase ledsaget af en signifikant stigning i niveauet af føtal hæmoglobin. Knoglemarv punktat sædvanligvis er unified hæmatopoietiske cellulære elementer dominerer lymfocytter, plasmatisk forekomme, mastceller og stromale elementer - klinisk billede, skelnes fra idiopatisk aplastisk anæmi. Ofte knoglemarvsaspiration og opdage dismielopoez dizeritropoez især megaloblastoidnost hvorved fanconis anæmi kaldte dette "pernitsioziformnoy". I knoglemarvsbiopsiprøver afslører tidlige stadier af sygdommen hypercellulære områder af aktiv, residual hæmopoiesis, der forsvinder, når sygdommen skrider frem.

En af de grundlæggende fænomener karakteristisk for blodceller fra patienter med Fanconi anæmi, - det er deres tendens til dannelsen af specifikke kromosomale anomalier - diskontinuiteter sygepleje udvekslinger endoreduplikation ved at dyrke cellerne in vitro. Inkubation af PHA-stimulerede lymfocytter fra patienter med Fanconi anæmi med bifunktionelle alkyleringsmidler, som forårsager tværbinding af DNA mellem guanidin baser beliggende både på den ene og to komplementære kæde - Nitrogen-sennep, platin narkotika, mitomycin C og især diepoxybutan - dramatisk øger antallet af aberrationer. Dette fænomen, der kaldes klastogen effekt, er grundlaget for moderne diagnose og differentialdiagnose af anæmi Fanconi siden spontan aberration begge kan være fraværende hos patienter med Fanconi anæmi og til stede i patienter med andre syndromer, især Nijmegen syndrom. Under indflydelse af bifunktionelle alkyleringsmidler er aftagende cellecyklussen: patienter med Fanconi anæmi celler stopper ved G2-fasen af det mitotiske cyklus, som dannede grundlag for udviklingen af en anden diagnostisk test for Fanconi anæmi ved flow fluorometri.

Alder ved første forekomst af Fanconi anæmi i samme familie ofte overensstemmende, men kan variere betydeligt, herunder enæggede tvillinger. Tidligere i fravær af specifik behandling (androgener eller knoglemarvstransplantation) og udfører kun transfusion sygdom gjort stadige fremskridt 80% af patienterne døde af komplikationer pancytopeni inden for 2 år efter diagnose af aplastisk anæmi og næsten alle patienter døde efter 4 år. Det skal nævnes, at antallet af registrerede tilfælde af spontan forbedring eller endda fuldstændig helbredelse af hæmatologiske parametre.

Den næsthyppigste udvikling af den hæmatologiske præsentation af Fanconi anæmi er akut leukæmi og myelodysplastiske syndromer. Ca. 10% af patienterne med Fanconi anæmi, hvis kliniske tilfælde er beskrevet i litteraturen, udviklede senere akut leukæmi. I alle tilfælde var leukemier myeloid med undtagelse af 2. Selv tilfælde af diagnose af Fanconi anæmi hos en patient med tilbageværende cytopeni mange år efter vellykket AML kemoterapi er blevet beskrevet. Noget lavere forekomsten af myelodysplastiske syndrom er ca. 5%, og kun en femtedel af disse patienter har fulgt udviklingen af MDS i AML, og flere patienter med IBS har levet mere end 10 år. Ifølge undersøgelserne af International Fanconi Anemia Register er risikoen for at udvikle AML eller MDS hos patienter med Fanconi anæmi 52 til 40 år. Ofte identificeres karyotypiske anomalier (monosomi 7, trisomi 21, deletion 1), der tillader os at klassificere AML og MDS hos patienter med Fanconi anæmi som sekundær. Interessant nok, at risikoen for udvikling af MDS / AML hos patienter med kromosomale abnormiteter er ca. 10 gange højere end uden dem, betyder forekomsten af kromosomale aberrationer ikke nødvendigvis udviklingen af MDS. Kloner med anomalier kan spontant forsvinde eller alternativt.

Ud over hæmatologiske abnormiteter er Fanconi anæmi præget af en tendens til at udvikle tumorer. Risikoen for at udvikle maligne tumorer hos patienter med Fanconi anæmi er 10%, hvoraf 5% falder på levertumorer og 5% på andre tumorer. Tumorer er mindre almindelige hos børn - den gennemsnitlige alder af diagnosen levertumorer er 16 år, og de resterende tumorer - 23 år. (. Hepatocellulært carcinom, hepatom, adenomer, etc.) levertumorer og peliosis ( "blod søerne") er mere almindelig hos mænd (forhold 1,6: 1), med anvendelse af androgener øger risikoen for deres forekomst. Samtidig er ekstrahepatiske tumorer hyppigere hos kvinder (3: 1 forhold) selv efter udelukkelse af gynækologiske tumorer. Den mest almindelige form for cancer med Fanconi anæmi - cheshuychatokletochnye carcinom og tunge cancer i spiserøret, som tegner sig for over 30% af ekstrahepatiske tumorer med Fanconi anæmi, de resterende tumorer er 5-7 gange mindre.

Behandling af Fanconi anæmi

Som allerede nævnt er den symptomatiske behandling af aplastisk anæmi med Fanconi anæmi ikke i stand til radikalt at ændre sygdommens prognose. Den første og eneste gruppe af narkotika, der kan forbedre den korte og mellemstore prognose for Fanconi anæmi, er androgener. For første gang de har været brugt med succes til behandling af Fanconis anæmi Shahidi og Diamond i 1959, på det mest populære West androgen med acceptable bivirkninger med hensyn til at tjene oksimetalon (dosis 2-5 mg / kg), i Ukraine stadig bruger methandrostenolone (dosis 0 2-0,4 mg / kg). Ved behandling af androgener opnås en hæmatologisk respons af varierende kvalitet hos ca. 50% af patienterne. Virkningen af androgener manifesteres efter 1-2 måneder, og så stige forekommer niveau af leukocytter, og i den sidste tur øger antallet af blodplader, med et plateau at opnå trombocytrespons ofte kræver 6-12 måneder. I tilfælde af annullering af androgener i praktisk taget alle patienter er der et tilbagefald, ingen tilbagefald efter afbrydelse af pancytopeni androgener beskrevet i kun et lille antal patienter og som regel er det blevet associeret med begyndelsen af puberteten. Derfor er dosen af androgener, efter at have nået den maksimale hæmatologiske forbedring, nøje reduceret, og ikke helt afskaffet den. Ansøgning androgener stiger betydeligt den forventede levetid for patienter, der responderede på behandlingen: median overlevelsestid på 9 år efter diagnosen vs. 2,5 år, henholdsvis for de patienter, hvor androgen behandling ikke var effektiv. Tidligere for at undgå forsinkelser i lukning af vækstzoner sammen med androgener prednisolon administreret i en dosis på 5,10 mg hver anden dag, men selvstændig værdi i behandlingen af Fanconis anæmi glucocorticosteroider ikke har.

I øjeblikket er den eneste metode til den endelige helbredelse af det hæmatologiske syndrom i Fanconi anæmi den allogene transplantation af hæmatopoietiske stamceller (TSCC). I alt er der blevet udført mere end 250 hæmopoietiske celletransplantationer for Fanconi anæmi.

Af særlig vanskelighed er problemet med behandlingen af leukæmier og myelodysplastiske syndromer hos patienter med Fanconi anæmi, fordi den øgede følsomhed af væv i disse patienter til mange kemoterapeutiske midler og reduceret knoglemarvsreserve prædisponere til udvikling af svær visceral og hæmatologisk toksicitet. Til dato er langt størstedelen af mere end 100 patienter med Fanconi anæmi med leukæmi og myelodysplastiske syndrom døde. Normalt døden indtræffer inden for 2 måneder efter etablering af diagnosen leukæmi, selvom tilfælde af Fanconis anæmi diagnose mange år efter vellykket behandling af akut leukæmi taler mindst den teoretiske mulighed for en vellykket kemoterapi. Mere optimistisk er prognosen hos patienter med AML og MDS, som gennemgik allogen TSCS uden tidligere kemoterapi.

Hvad er prognosen for Fanconi anæmi?

Uden vellykket knoglemarvstransplantation har Fanconi anæmi en alvorlig prognose. Samtidig lider patienter mere og dør oftere ikke fra anæmi, men fra opportunistiske infektioner på grund af neutropeni og en defekt immunitet eller forhøjet blødning som følge af trombocytopeni. Børn med Fanconi anæmi har en øget risiko for at udvikle ikke-lymfoid leukæmi (5-10%).