Antihypoxanter

Antihypoxants - lægemidler, der kan forebygge, reducere eller fjerne symptomerne på hypoxi ved at opretholde energimetabolismen i ordningen er tilstrækkelig til at bevare strukturen og funktionelle aktivitet af cellerne i det mindste i niveau med den mindst tilladte.

En af de universelle patologiske processer på celleplan for alle kritiske tilstande er det hypoksiske syndrom. I kliniske termer "ren" hypoxi er sjældne, oftest komplicerer forløbet af den underliggende sygdom (stød, massiv blodtab, respiratorisk svigt af forskellig art, hjertesvigt, koma, kolaptoidnye reaktioner, hypoxi fosteret under graviditet, fødsel, anæmi, kirurgiske indgreb og et al.).

Udtrykket "hypoxi" refererer til de betingelser, hvorunder indtaget i O2-cellen eller dets anvendelse i det ikke er tilstrækkeligt til at opretholde optimal energiproduktion.

Energi underskud, den underliggende form, af enhver hypoxi, fører til kvalitativt den samme type af metaboliske og strukturelle ændringer i forskellige organer og væv. Irreversible ændringer og celledød i hypoxi på grund af brud på mange metaboliske veje i cytoplasmaet og mitokondrier, forekomsten af acidose ved aktivering af fri radikal oxidation skade på biologiske membraner, der påvirker både lipiddobbeltlaget og membranproteiner, herunder enzymer. Således utilstrækkelig energiproduktion i mitokondrierne under hypoxi forårsager forskelligartet udvikling af ugunstige ændringer, som igen afbryder mitokondrisk funktion og resultere i en endnu større energi underskud, hvilket i sidste ende kan forårsage uoprettelige skader og celledød.

Overtrædelse af cellenes energihomostase som en nøgleforbindelse i dannelsen af det hypoksiske syndrom sætter farmakologiens opgave til at udvikle betyder, at normalisere energiomsætningen.

[1], [2], [3], [4]

Hvad er antihypoxanter?

De første meget effektive antihypoxanter blev skabt i 60'erne. Det første lægemiddel af denne type var gutimin (guanylthiourinstof). Ved modifikationen af guatiminmolekylet blev den særlige betydning af tilstedeværelsen af svovl i dens sammensætning vist, da dens udskiftning med O2 eller selen fuldstændigt fjernede beskyttelsesvirkning af guatimin under hypoxi. Derfor fulgte en yderligere søgning vejen for at skabe svovlholdige forbindelser og førte til syntesen af et endnu mere aktivt antihypoxant amtisol (3,5-diamino-1,2,4-thiadiazol).

Formål amtizol i de første 15 - 20 minutter efter massiv blodtab resulterer i et eksperiment for at reducere størrelsen af den ilt gæld og tilstrækkeligt effektiv integration af beskyttende kompenserende mekanismer, der bidrager til bedre tolerance mod den kritiske reduktion tab baggrund blod i cirkulerende blodvolumen.

Anvendelsen af amtisol under kliniske forhold gjorde det muligt at drage en lignende konklusion om betydningen af dens tidlige administration for at øge effektiviteten af transfusionsterapi i tilfælde af massivt blodtab og forebyggelse af alvorlige lidelser i vitale organer. I disse patienter, efter administration af amtisol, steg motoraktiviteten tidligt, dyspnø og takykardi faldt, og blodgennemstrømningen blev normal igen. Det er værd at bemærke, at ingen af patienterne havde purulente komplikationer efter kirurgiske indgreb. Dette skyldes amtisols evne til at begrænse dannelsen af pograumatisk immunosuppression og reducere risikoen for infektiøse komplikationer af alvorlige mekaniske skader.

Amtizol og guthimin forårsager udtalte beskyttende virkninger af aspireret hypoxi. Amtizol reducerer iltforsyningen af væv, og forbedrer dermed tilstanden hos de opererede patienter, øger deres motoriske aktivitet i de tidlige perioder af den postoperative periode.

Gutimin har en klar nefrobeskyttelsesvirkning i nyre-iskæmi i forsøg og klinik.

Således vil det eksperimentelle og kliniske materiale danne basis for de følgende generaliserende konklusioner.

1. Lægemidler såsom gutimine amtizol og som har en rigtig beskyttende virkning i forhold til ilt mangel på forskellig oprindelse, der danner grundlag for en vellykket gennemførelse af andre behandlinger, hvis effektivitet mod ansøgning antihypoxants stiger, som ofte er afgørende for at redde patientens liv i en nødsituation.
2. Antihypoxanter virker på den cellulære, og ikke på det systemiske niveau. Dette udtrykkes i evnen til at opretholde forskellige organers funktioner og struktur under betingelser med regional hypoxi, der kun påvirker individuelle organer.
3. Klinisk brug af antihypoxanter kræver omhyggelig undersøgelse af mekanismerne for deres beskyttende virkning med det formål at præcisere og udvide indikationer for anvendelse, udvikling af nye mere aktive lægemidler og mulige kombinationer.

Virkningsmekanismen for guatimin og amtisol er kompleks og ikke fuldt ud forstået. Ved implementeringen af disse lægers antihypoxiske virkning er en række spørgsmål vigtige:

1. Sænkning af iltbehovet i kroppen (organet), der tilsyneladende er baseret på den økonomiske brug af ilt. Dette kan være et resultat af undertrykkelse af ikke-phosphorylerende oxidationsarter; Det er især blevet fastslået, at gutimin og amtisol kan undertrykke processerne for mikrosomal oxidation i leveren. Disse antihypoxiske lægemidler hæmmer også reaktioner af fri radikaloxidation i forskellige organer og væv. O2 kan også spares som et resultat af en total reduktion af respiratorisk kontrol i alle celler.
2. Vedligeholdelse af glycolyse under betingelser med hurtig selvbegrænsning under hypoxi på grund af akkumulering af overskydende lactat, udvikling af acidose og udtømning af NAD-reserven.
3. Vedligeholdelse af mitokondrieres struktur og funktion under hypoxi.
4. Beskyttelse af biologiske membraner.

Alle antihypoxanter påvirker i nogen grad processerne af fri radikaloxidation og endogent antioxidantsystem. Denne effekt er en direkte eller indirekte antioxidant effekt. Indirekte aktioner er iboende i alle antihypoxanter, den direkte kan være fraværende. Indirekte sekundær antioxidant virkning følger hovedsagen antigipoksantov - opretholde en tilstrækkelig høj energi potentielle celler O2-mangel, hvilket igen forhindrer uønskede metaboliske ændringer der til sidst fører til aktiveringen af fri radikal oxidation hæmning og antioxidant system. Amtizol har både en indirekte og direkte antioxidant virkning, i guatimina er direkte virkning meget svagere.

Et bestemt bidrag til antioxidantvirkningen er også bidraget af gutimin og amtizols evne til at hæmme lipolyse og derved reducere mængden af frie fedtsyrer, der kunne undergå peroxidoxidation.

Den totale antioxidantvirkning af disse antihypoxanter manifesteres af et fald i akkumuleringen i vævene af lipidhydroperoxider, dienkonjugater, malonisk dialdehyd; Også inhiberingen af indholdet af reduceret glutathion og aktiviteterne af superoxiddismutase og katalase.

Resultaterne af eksperimentelle og kliniske undersøgelser viser således, at udviklingen af antihypoxanter er lovende. Øjeblikket, en ny formulering amtizol som et lyofiliseret medicinglas. Mens i hele verden kun er enkelte lægemidler, der anvendes i medicinsk praksis, kendt, med antihypoksisk virkning. F.eks trimetazidine forberedelse (preduktal «Servier» selskab) er beskrevet som en enkelt antihypoxant stabilt udviser beskyttende egenskaber for alle former for iskæmisk hjertesygdom, som er sammenlignelig med eller bedre end aktiviteten af de mest effektive kendte antiginalnye hjælp af den første fase (nitrater, ß-blokkere og calciumantagonister) .

En anden kendt antihypoxant er den naturlige bærer af elektroner i respiratory chain cytochrome c. Eksogent cytokrom c er i stand til at interagere med cytokrom-c-deficiente mitokondrier og stimulere deres funktionelle aktivitet. Cytochrom c's evne til at trænge ind gennem beskadigede biologiske membraner og stimulere energiproduktionens processer i cellen er et fast etableret faktum.

Det er vigtigt at bemærke, at biologiske membraner under normale fysiologiske forhold er dårligt permeable for eksogent cytokrom c.

I medicinsk praksis anvendes en anden naturlig bestanddel af den respiratoriske mitokondrialkæde, ubiquinon (ubinon).

I praksis introduceres også antihypoxantolifenet, hvilket er en syntetisk polyquinon. Oliphen er effektiv i patologiske tilstande med hypoxisk syndrom, men en sammenlignende undersøgelse af olipen og amtizol har vist stor terapeutisk aktivitet og amtisolsikkerhed. Oprettet en antihypoxantisk mexidol, som er en succinat antioxidant emoxipin.

Udtrykt antihypoksisk aktivitet har individuelle repræsentanter for en gruppe af såkaldte energiproducerende forbindelser, især kreatinphosphat, som tilvejebringer anaerob resyntese af ATP under hypoxi. Forberedelser af kreatinphosphat (neoton) i høje doser (i størrelsesordenen 10-15 g pr. 1 infusion) var nyttige ved myokardieinfarkt, kritiske hjerterytmeforstyrrelser, iskæmisk slagtilfælde.

ATP og andre phosphorylerede forbindelser (fructose-1, 6-diphosphat, glucose-1 -phosphat) udvise lav antihypoksisk aktivitet på grund af næsten fuldstændig dephosphorylering i blod og tilføjelser til cellerne i form af energetisk discounted.

Antihypoksisk aktivitet bidrager selvfølgelig til de terapeutiske virkninger af pyracetam (nootropil), der anvendes som middel til metabolisk terapi, praktisk talt ikke giftig.

Antallet af nye antihypoxanter, der tilbydes til undersøgelse, stiger hurtigt. N. Yu. Semigolovsky (1998) gennemførte en sammenlignende undersøgelse af effekten af 12 antihypoxanter af indenlandsk og udenlandsk produktion i kombination med intensiv behandling af myokardieinfarkt.

Antihypoksisk virkning af lægemidler

Oxygenforbrugende vævsprocesser betragtes som et mål for virkningen af antihypoxanter. Forfatteren påpeger, at moderne metoder til forebyggelse og behandling af både primær og sekundær hypoxi baseret på anvendelsen antihypoxants stimulerer transporten af ilt til vævet og kompenserer for negative metaboliske ændringer som følge af mangel på oxygen lægemiddel. En lovende fremgangsmåde er baseret på anvendelsen af farmakologiske midler stand til at ændre intensiteten af den oxidative metabolisme, hvilket gør det muligt at behandle genbrug væv oxygen kontrol. Antihypoxants - benzopomin og azamopin ikke have en deprimerende effekt på mitokondrie fosforylering system. Tilstedeværelsen af den inhiberende virkning af teststofferne på peroxidations- processer af forskellig art tyder virkningen af forbindelserne med nævnte gruppeenheder i radikaldannelse samlede kæde. Muligheden for, at antioxidantvirkningen er forbundet med testreaktions direkte reaktion med frie radikaler, er ikke udelukket. I begrebet farmakologisk beskyttelse af membraner i hypoxi og iskæmi spiller inhiberingen af LPO-processer utvivlsomt en positiv rolle. For det første forhindrer opbevaring af antioxidantreserven i cellen nedbrydning af membrankonstruktionerne. Konsekvensen af dette er at holde den funktionelle aktivitet af den mitokondrielle apparat, som er en af de vigtigste betingelser for at opretholde levedygtigheden af celler og væv i en hård, deenergiziruyuschih virkninger. Besparelse membran organisation vil skabe gunstige betingelser for diffusionen af oxygen strømmen i retning interstitiel væske - cellers cytoplasma - mitokondrier er afgørende for at opretholde den optimale koncentration af O2 i den zone af interaktion med tsigohromom. Ansøgning antigipoksantov benzomopina gutimine og øget dyr overlevelse efter klinisk død med 50% og 30%. Narkotika tilvejebragte mere stabil hæmodynamik i postresuscitationsperioden, bidrog til et fald i mælkesyre i blodet. Gutimin havde en positiv effekt på baseline og dynamik for de undersøgte parametre i genopretningsperioden, men mindre udtalte end i benzomopin. Resultaterne indikerer, at benzomopin gutimine og give forebyggende beskyttende virkning på at dø af blodtab og bidrage til overlevelsen af dyrene efter 8 minutters klinisk død. Når man studerer teratogent og embryotoksisk aktivitet af syntetisk antihypoxant - benzomopina - dosis 208,9 mg / kg legemsvægt med 1 til 17 dage drægtighed var delvist dødelig for gravide kvinder. Forsinkelsen i embryonal udvikling er tydeligvis forbundet med en generel toksisk virkning på moderen af en høj dosis af en antihypoxant. Således, når den administreres benzomopin i drægtige rotter i en dosis på 209,0 mg / kg, fra 1 m til 17 th eller 7. Til 15. Dag af graviditet fører til teratogent handling, men har en svag effekt embryotoksisk potentiale .

Den antihypoksiske virkning af benzodiazepinreceptoragonister er vist i værkerne. Efterfølgende klinisk brug af benzodiazepiner bekræftede deres høj effekt som antihypoksiske midler, selv om mekanismen for denne effekt ikke er klar. I forsøget er tilstedeværelsen i hjernen og i nogle perifere organer af receptorerne for eksogene benzodiazepiner vist. I forsøg med mus diazepam klart adskiller udviklingstiden åndedræt rytmeforstyrrelser, kramper og hypoxisk udseende øger varigheden af dyrenes liv (i doser på 3, 5, 10 mg / kg - den forventede levealder i undersøgelsesgruppen var henholdsvis - 32 ± 4,2, 58 ± 7 , 1 og 65 ± 8,2 min, i kontrollen 20 ± 1,2 min). Det antages, at den antihypoxiske virkning af benzodiazepiner er forbundet med et system af benzodiazepinreceptorer uafhængigt af GABA-ergisk kontrol, i det mindste fra GABA-receptorer.

I en række nye programmer overbevisende høj effektivitet antihypoxants i behandlingen af hypoksiske-iskæmiske hjernelæsioner i en række graviditet komplikationer (alvorlig præeklampsi, fetoplacental insufficiens, etc.), såvel som i neurologisk praksis.

Regulatorer med en udpræget antihapoxisk effekt omfatter stoffer som: 

• inhibitorer af phospholipaser (mecaprin, chloroquin, batamethason, ATP, indomethacin);
• inhibitorer af cyclooxygenaser (omdannelse af arachidonsyre til mellemprodukter) - ketoprofen;
• inhibitor af thromboxansyntese - imidazol;
• aktivator af prostaglandinsyntese PC12-cinnarizin.

Korrektion af hypoxiske lidelser bør være omfattende, involverer antigipoksangov, der har en virkning på de forskellige links i den patologiske proces, særligt ved de indledende stadier af oxidativ phosphorylering, hovedsagelig lider et underskud på høje substrater, såsom ATP.

Det er vedligeholdelse af ATP-koncentrationen på niveauet af neuroner under hypoxiforhold, som bliver særlig signifikant.

Processerne, hvor ATP deltager, kan opdeles i tre på hinanden følgende trin:

1. depolarisering af membraner ledsaget af inaktivering af Na, K-ATPase og lokal forøgelse af ATP-indhold;
2. sekretion af mediatorer, hvorved aktivering af ATPase og øgede ATP-udgifter observeres;
3. udgifterne til ATP-kompenserende indbefattende systemet med dets resyntese, hvilket er nødvendigt for repolarisering af membraner, fjernelse af Ca fra terminalerne af neuroner og genopretningsprocesser i synapsene.

Således et tilstrækkeligt indhold af ATP i de neurale strukturer ikke kun giver en tilstrækkelig strøm af alle faser af oxidativ fosforylering, så energibalancen af cellerne og et velfungerende receptorer, til sidst kan du gemme den integrerende neuro-trofisk aktivitet i hjernen, hvilket er en høj prioritet for enhver kritisk stater.

Under alle kritiske forhold påvirker virkningerne af hypoxi, iskæmi, forstyrrelser af mikrocirkulation og endotoxæmi alle områder af livsstøtten af organismen. Enhver fysiologisk funktion af organismen eller en patologisk proces er resultatet af integrative processer, hvor det afgørende er nerve regulering. Vedligeholdelse af homeostase udføres af højere kortikale og vegetative centre, retikulær dannelse af stammen, visuel hummock, specifikke og ikke-specifikke kerne af hypothalamus, neurohypophysis.

Disse neuronstrukturer styrer aktiviteten af de grundlæggende "arbejdsblokke" af kroppen, såsom åndedrætssystemet, blodcirkulationen, fordøjelsen etc. Gennem det receptorsynaptiske apparat.

For homøostatiske processer fra siden af centralnervesystemet er vedligeholdelsen af deres funktion særlig vigtig under patologiske forhold, koordinerede adaptive reaktioner.

Den adaptive-trofiske rolle i nervesystemet manifesteres i dette tilfælde af ændringer i neuronaktivitet, neurokemiske processer, metaboliske skift. Sympatisk nervesystem i patologiske forhold ændrer organernes og vævets funktionelle beredskab.

I selve det nervøse væv kan processer i patologiske forhold finde sted, der i en vis grad er analoge med tilpasning-trofiske ændringer i periferien. De realiseres ved hjælp af monominergiske systemer i hjernen, der stammer fra hjernestammens celler.

På mange måder er det funktionen af autonome centre, der bestemmer forløbet af patologiske processer i kritiske tilstande i postresuscitationsperioden. Vedligeholdelse af passende cerebral metabolisme muliggør bevarelse af de adaptive-trofiske virkninger af nervesystemet og forebyggelse af udvikling og progression af syndromet af multipel organsvigt.

[5], [6], [7]

Aktovegin og instituttet

I forbindelse med ovenstående i træk antihypoxants aktivt påvirker indholdet af cykliske nukleotider i cellen derfor cerebral metabolisme, integrativ aktivitet i nervesystemet, er multikomponent lægemidler "Aktovegin" og "Instenon".

Muligheden for farmakologisk korrektion af hypoxi med Actovegin er blevet studeret i lang tid, men af en række årsager er det klart, at det ikke er tilstrækkeligt at anvende det som en direkte antihypoxant i terapi af terminale og kritiske tilstande.

Actovegin-deproteiniseret moderoderat fra serum af unge kalve-indeholder et kompleks af lavmolekylære oligopeptider og aminosyrederivater.

Aktovegin stimulerer metabolisme energi og funktionsprocesser anabolisme på celleniveau uanset tilstanden af kroppen, hovedsageligt i betingelserne for hypoxi og iskæmi som følge af forøget akkumulering af glucose og oxygen. Forøgelse af transporten af glucose og oxygen i cellen og forøgelse af intracellulær udnyttelse fremskynder metabolismen af ATP. Under betingelserne for anvendelse af actovegin erstattes den mest anaerobe oxidationsvej, der er typisk for hypoxi-tilstanden, hvilket fører til dannelsen af kun to ATP-molekyler, af en aerob vej, hvori 36 ATP-molekyler dannes. Anvendelsen af actovegin tillader således en 18 gange stigning i effektiviteten af oxidativ phosphorylering og en stigning i udbyttet af ATP, hvilket sikrer dets tilstrækkelige indhold.

Alle betragtede mekanismer for antihypoksisk virkning af substrater af oxidativ phosphorylering og først og fremmest ATP, realiseres under anvendelsesbetingelser for Actovegin, især i store doser.

Anvendelse aktovegina store doser (op til 4 g tørstof pr dag intravenøst) gør det muligt at opnå en forbedring af patienterne, mindske varigheden af mekanisk ventilation, reduktion i forekomsten af syndromet af multiorgansvigt efter lider kritiske forhold, at reducere dødeligheden, reducere længden af opholdet på intensivafdelinger.

Under betingelser for hypoxi og iskæmi, især cerebral, yderst effektivt og kombinerede anvendelse aktovegina instenona (flerkomponent aktivator neyrometabolizma) har egenskaber stimulator limbisk-retikulære kompleks på grund af aktiveringen af anaerobe oxidation og pentose cyklus. Stimulering af anaerob oxidation vil give energi substrat til syntese og metabolisme af neurotransmittere og genoprette synaptisk transmission, depression er den førende patogenetiske mekanisme af lidelser i bevidsthed og neurologisk deficit under hypoxi og iskæmi.

Med den kombinerede anvendelse af actovegin og instenon er det muligt at opnå og aktivere bevidstheden hos patienter, som har gennemgået akut alvorlig hypoxi, hvilket indikerer bevarelsen af integrerende og regulatoriske trofiske mekanismer i centralnervesystemet.

Dette fremgår også af et fald i forekomsten af cerebrale lidelser og syndromet af multipel organsvigt i kompleks antihypoxisk terapi.

Probucol

Probucol er i øjeblikket et af de få overkommelige og billige indenlandske antihypoxanter, hvilket medfører moderat og i nogle tilfælde signifikant reduktion af indholdet af kolesterol (CS) i serum. Reduktion af niveauet af HDD-probucol med høj densitet lipoprotein skyldes omvendt transport af cholesterol. På skiftende revers transport med probucol terapi bedømmes hovedsagelig cholesterol-transfer-aktivitet (PEHS) fra HDL til meget lave lipoproteiner og lavdensitetslipoproteiner (VLDL og A PN P henholdsvis). Der er også en anden faktor - apoprotin E. Det er vist, at når probucol anvendes i 3 måneder, reduceres kolesterolniveauet med 14,3% og efter 6 måneder - med 19,7%. Efter udtalelse fra MG Gribogorova et al. (1998), når probucol anvendes, afhænger effektiviteten af lipidsænkende virkning hovedsagelig på egenskaberne af lipoproteinmetabolisme hos patienten og bestemmes ikke af koncentrationen af probucol i blodet; en stigning i dosen af probucol bidrager i de fleste tilfælde ikke til et yderligere fald i cholesterol. Afslørede udtalt antioxidant probucol y, den forøgede stabilitet af erythrocytmembraner (LPO reduktion) afslørede også moderat lipid-sænkende effekt forsvinder gradvist efter behandling. Når probucol anvendes, er der hos nogle patienter et fald i appetitten, oppustethed.

Lovende er brugen af antioxidantkoenzym Q10, som påvirker oxidationen af lipoproteiner i blodplasmaet og plasmaets antiperoxidresistens hos patienter med koronar hjertesygdom. En række moderne studier har vist, at ved at tage store doser af E-vitamin og C fører til forbedret klinisk præstation, en reduktion af risikoen for udvikling af kranspulsår og dødsfrekvensen fra denne sygdom.

Det er vigtigt at bemærke, at studiet af dynamikken i LPO og AOS under behandling med forskellige CHD antianginalægemidler viste, at resultatet af behandlingen er i direkte forhold til LPO niveauer: Jo højere indholdet af LPO produkter og under den aktive AOS, jo mindre er effekten af terapi. Imidlertid er antioxidanter endnu ikke udbredt i daglig terapi og forebyggelse af en række sygdomme. 

Melatonin

Det er vigtigt at bemærke, at de antioxidante egenskaber af melatonin ikke medieres gennem dets receptorer. I eksperimentelle undersøgelser under anvendelse af en fremgangsmåde til bestemmelse af tilstedeværelsen i den undersøgte medium af et af de aktive frie radikaler OH blev afsløret, at melatonin har en langt mere udtalt aktivitet i form OH inaktivering end sådan stærk intracellulær AD, glutathion og mannitol. Også i in vitro-betingelser er det blevet påvist, at melatonin har en stærkere antioxidant virkning mod peroxylradikal ROO, end den velkendte antioxidant - vitamin E. Desuden blev det prioriterede rolle melatonin som en beskytter af DNA påvist i Starak (1996), og identificeret et fænomen, der beviser den overordnede rolle melatonin (endogen) i mekanismerne af AO-beskyttelse.

Melatonins rolle i beskyttelsen af makromolekyler mod oxidativ stress er ikke begrænset til atomenergi alene. Proteinbeskyttende virkninger af melatonin er sammenlignelige med de af glutathion (en af de kraftigste endogene antioxidanter).

Følgelig har melatonin beskyttende egenskaber for frie radikaler beskadigelse af proteiner. Selvfølgelig er undersøgelser af melatonins rolle i LPO-afbrydelse af stor interesse. Indtil for nylig blev et af de mest kraftfulde lipider AO anset for at være vitamin E (a-tocopherol). I eksperimenter in vitro og in vivo ved at sammenligne virkningen af vitamin E og melatonin er blevet vist, at melatonin er 2 gange mere aktiv med hensyn til inaktivering radikal ROO end vitamin E. Sådan høj effektivitet AO melatonin kan ikke kun forklares ved evnen af melatonin til at afbryde processen af lipidperoxidation ved inaktivering ROO og omfatter stadig og inaktivering af OH-radikal, som er en af de initiatorer LPO processen. Udover høj AO aktivitet af melatonin i in vitro forsøg blev det konstateret, at dens metabolit 6-gidroksimelatonin dannet under metabolisme af melatonin i leveren signifikant producerer mere udtalt virkning på lipidperoxidation. Følgelig omfatter mekanismerne til beskyttelse mod fri radikal skade i kroppen ikke kun virkningerne af melatonin, men også mindst en af dets metabolitter.

For obstetrisk praksis er det også vigtigt at påstå, at en af de faktorer, der fører til toksiske virkninger af bakterier på menneskekroppen, er stimuleringen af LPO-processer ved bakterielle lipopolysaccharider.

I et dyreforsøg blev høj effekt af melatonin demonstreret med hensyn til beskyttelse mod oxidativt stress forårsaget af bakterielle lipopolysaccharider.

Forfatterne af undersøgelsen understreger, at A-effekten af melatonin ikke er begrænset til nogen form for celle eller væv, men er af en organismerisk natur.

Ud over det faktum, at melatonin selv har AO egenskaber, er det i stand til at stimulere glutathionperoxidase involveret i omdannelsen af reduceret glutathion til dets oxiderede form. Under denne reaktion bliver H2O2-molekylet aktivt i form af et ekstremt toksisk OH-radikal til et vandmolekyle, og iltionen forbindes glutathion til dannelse af oxideret glutathion. Det er også vist, at melatonin kan inaktivere enzymet (nitrikoksidsintetazu), som aktiverer processerne for nitrogenoxidproduktion.

De ovennævnte virkninger af melatonin gør det til en af de mest kraftfulde endogene antioxidanter.

Antihypoksisk virkning af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

I Nikolov et al. (1983) i forsøg på mus undersøgte effekten af indomethacin, acetylsalicylsyre, ibuprofen og andre på dyrets overlevelsestid under anoxisk og hypobarisk hypoxi. Indomethacin blev anvendt i en dosis på 1-10 mg / kg legemsvægt indad og de resterende antihypoxanter i doser i området fra 25 til 200 mg / kg. Det er blevet konstateret, at indomethacin øger overlevelsestiden fra 9 til 120%, acetylsalicylsyre fra 3 til 98% og ibuprofen fra 3 til 163%. De undersøgte stoffer var mest effektive ved hypobar hypoxi. Forfatterne overvejer at søge efter antihypoxanter blandt hæmmerne af cyclooxygenase lovende. Når man studerer antihypoksisk virkning af indomethacin og ibuprofen Voltaren Bersznyakova AI og W. M. Kuznetsov (1988) fandt, at disse stoffer i doser henholdsvis 5 mg / kg; 25 mg / kg og 62 mg / kg har antihypoksiske egenskaber uanset hvilken type ilt sult. Mekanisme antihypoksisk virkning af indomethacin og Voltaren forbundet med forbedret ilttilførsel til væv under betingelser med dens mangel, ingen gennemførelse produkter af metabolisk acidose, nedsat indholdet af mælkesyre øget hæmoglobin syntese. Voltaren kan desuden øge antallet af røde blodlegemer.

Den beskyttende og genoprettende virkning af antihypoxanter i post-hypoxisk inhibering af dopaminfrigivelse er også vist. I eksperimentet blev det vist, at antihypoxanter bidrager til hukommelsesforbedring, og brugen af gutimin i komplekset af resuscitativ terapi lette og accelererede genopretningen af kroppens funktioner efter en moderat sværhedsgrad af terminaltilstanden.

[8], [9], [10]

Antihypoksiske egenskaber af endorphiner, enkephalin og deres analoger

Det har vist sig, at en specifik opioidantagonist og opioid naloxon forkorter dyrs levetid under hypoxiske hypoxiforhold. Det er blevet foreslået, at de endogene morfinlignende stoffer (navnlig enkephaliner og endorfiner) kan spille en beskyttende rolle ved hypoxi osgroy realisere antihypoksisk virkning gennem opioidreceptorer. I eksperimenter på hanmus viste det sig at leyenxphalin og endorphin er endogene antihypoxanter. Den mest sandsynlige måde at beskytte kroppen på mod akut hypoxi opioidpeptider og morfin er relateret til deres evne til at reducere iltbehovet af væv. Desuden har anti-stress-komponenten i spektret af farmakologisk aktivitet af endogene og eksogene opioider en bestemt værdi. Derfor er mobilisering af endogene opioidpeptider til en stærk hypoxisk stimulus biologisk hensigtsmæssig og beskyttende. Narkotiske analgetika antagonister (naloxon, nalorfin, etc.) Bloker opioidreceptorerne og forhindrer således den beskyttende virkning af endogene og exogene opioider for akut hypoxisk hypoxi.

Det er vist at høje doser af ascorbinsyre (500 mg / kg) kan reducere effekten af overdreven ophobning af kobber i hypothalamus, indholdet af catecholaminer.

Den antihypoksiske virkning af catecholaminer, adenosin og deres analoger

Det er almindeligt anerkendt, at en passende regulering af energimetabolisme bestemmer modstanden af kroppen på mange måder til de ekstreme forhold, og målrettet farmakologiske virkning på de centrale dele af den naturlige adaptive proces er lovende for udvikling af effektive stoffer-beskyttere. Observeret i stressresponset stimulering af oxidativ metabolisme (kalorie-gen effekt), som er en integreret indikator for intensiteten af forbruget kroppen oxygen hovedsageligt forbundet med aktiveringen af det sympatiske-binyre-system og mobilisering af catecholaminer. En vigtig adaptiv værdi af adenosin er vist, som virker som en neuromodulator og en "responsmetabolit" af celler. Som vist i IA Olkhovskoye (1989), diverse adrenoagonisty - adenosin og dets analoger inducerer en dosisafhængig reduktion i oxygenforbrug af kroppen. Antikalorigenny virkning af clonidin (clonidin) og adenosin øger modstanden til hypobarisk, blod-, giperkapnichsskoy cytotoksiske og danner en spids hypoxi; lægemiddelklonidin øger patientens modstandsdygtighed over for operationel stress. Antihypoksiske virkninger af forbindelserne skyldes relativt uafhængige mekanismer: metabolisk og hypotermisk virkning. Disse virkninger medieres henholdsvis (a2 adrenerge og A-adenosin-receptorer. Stimulatorer disse receptorer adskiller sig fra gutimine lavere værdier af effektive doser og højere slidbane indeks.

Faldet i iltforbrug og udvikling af hypotermi antyder en mulig forøgelse af dyrenes modstandsdygtighed overfor akut hypoxi. Den antihypoksiske virkning af clonidid (clonidin) tillod forfatteren at foreslå anvendelsen af denne forbindelse under kirurgiske indgreb. Hos patienter, der får clonidin, er de vigtigste hæmodynamiske parametre mere stabilt vedligeholdt, parametrene for mikrocirkulation forbedres væsentligt.

Således er en substans der kan stimulere (a2-adrenoceptorer og A-receptorer, når de indgives parenteralt, øge modstanden til akut hypoksi af forskellig oprindelse, samt andre ekstreme situationer, herunder udvikling af hypoxiske betingelser. Sandsynligvis formindske oxidative metabolisme påvirket analoger af endogene riulyatornyh stoffer kan afspejle reproduktion af naturlige hypobiotiske adaptive reaktioner i kroppen, der er nyttige i forhold til overdreven virkning af skadelige faktorer.

Forøgelse af tolerance af organismen til akut hypoksi påvirket a2-adrenoceptorer og A-receptorer er primært link metaboliske ændringer, der forårsager økonomisering for iltforbrug og reducere varmeproduktion. Dette ledsages af udviklingen af hypotermi, en potentierende tilstand med nedsat iltbehov. Sandsynligvis metaboliske skift nyttige i hypoxiske tilstande er forbundet med receptorinducerede ændringer i cAMP's vævsbassin og efterfølgende regulatorisk omlejring af oxidative processer. Receptorspecificiteten af beskyttende effekter gør det muligt for forfatteren at anvende en ny receptortilgang til søgning efter beskyttende stoffer baseret på screeningen af agonister af a2-adrenerge receptorer og A-receptorer.

I overensstemmelse med dannelsen af forstyrrelser i bioenergetik for at forbedre metabolismen og følgelig øge kroppens modstandsdygtighed mod hypoxi anvendes den: 

• Optimering af kroppens beskyttende adaptive reaktioner (det opnås for eksempel på grund af hjerte- og vasoaktive midler i tilfælde af chok og moderate grader af atmosfæren);
• reduktion af oxygen og energiforbrug anmodning organisme (anvendes i de fleste tilfælde er disse midler - anæstetika, neuroleptika, centrale midler, - steg kun passiv modstand, hvilket reducerer effektiviteten af organismen). Aktiv modstand for hypoxi kan være kun i tilfælde antihypoxant formulering tilvejebringer økonomisering af oxidative processer i væv med en samtidig stigning i konjugation oxidativ phosphorylering og energiproduktion under glycolyse, inhibering af ikke-phosphorylerende oxidation;
• forbedring af metabolisme metabolisme (energi). Det kan for eksempel opnås ved at aktivere glycoeogenese i leveren og nyrerne. Det støttede således tilvejebringer disse væv den største og mest fordelagtige substrat i hypoxi energeticheskym-glucose reducerede mængden af lactat, pyruvat og andre metaboliske produkter, der forårsager acidose og toksicitet, reducere glykolyse autohæmning;
• Stabilisering af strukturen og egenskaberne hos cellemembraner og subcellulære organeller (mitokondrieres evne til at udnytte ilt og opretholde oxidativ phosphorylering opretholdes for at reducere fænomenet disunity og for at genoprette respiratorisk kontrol).

Stabiliserende membraner understøtter cellernes evne til at udnytte macroergs energi - den vigtigste faktor i at bevare den aktive transport af elektroner (K / Na ATP-ASE) membraner og sammentrækninger af muskelproteinerne (ATP-ase myosin, actomyosin konservering konformationelle overgange). Disse mekanismer implementeres mere eller mindre i antihypoxants beskyttende virkning.

Ifølge forskningsdata under påvirkning af guatimin falder iltforbruget med 25-30%, og kropstemperaturen falder med 1,5-2 ° C uden forstyrrelse af højere nervøsitet og fysisk udholdenhed. Fremstillingen i en dosis på 100 mg / kg legemsvægt to gange reduceret procentdelen død rotter efter bilateral ligering af carotidarterierne, forudsat 60% af genoprette vejrtrækning kaniner udsat for 15 minutter af anoxiske hjerne. I den posthypoxiske periode blev dyr noteret for en mindre oxygenforespørgsel, et fald i serumfrie fedtsyrer, mælkesyre. Virkningsmekanismen af guatimin og dets analoger er kompleks både på cellulære og systemniveauer. Ved gennemførelsen af antihypoxiske antihypoksiske virkninger er en række punkter vigtige:

• fald i iltbehovet i kroppen (organet), som tilsyneladende er baseret på økonomisk anvendelse af ilt med omfordeling af dets strømning til intensivt arbejdende organer;
• aktivering af aerob og anaerob glykolyse "under" niveauet af dets regulering af phosphorylase og cAMP;
• betydelig acceleration af laktatudnyttelse
• inhibering økonomisk ufordelagtig i hypoxi lipolyse i fedtvæv, hvilket fører til en reduktion i blod ikke-esterificerede fedtsyrer reducerer deres fraktion i energimetabolismen og skadelig virkning på membranstrukturen;
• direkte stabiliserende og antioxidant virkning på cellemembraner, mitokondrier og lysosomer, der ledsages af bevarelsen af deres barriererolle samt funktionerne i forbindelse med dannelsen og anvendelsen af makroerger.

Antihypoxanter og rækkefølgen af deres anvendelse

Antihypoxiske lægemidler, rækkefølgen af deres anvendelse hos patienter i den akutte periode med myokardieinfarkt.

Antihypoxant	Udstedelsesform	Introduktion	Dosis mg / kg dag.	Antal ansøgninger pr. Dag.
Amtizol	Ampuller, 1,5% 5 ml	Intravenøst, dryp	2-4 (op til 15)	1-2
Olifen	Ampuller, 7% 2 ml	Intravenøst, dryp	2-4	1-2
Riboksin	Ampuller, 2% 10 ml	Intravenøst, dryp, spray	3-6	1-2
Cytochrom C	Fl, 4 ml (10 mg)	Intravenøst, dryp, intramuskulært	0,15-0,6	1-2
Middronat	Ampuller, 10% 5 ml	Intravenøs bolus	5-10	1
Pirotsetam	Ampuller, 20% 5 ml	Intravenøst, dryp	10-15 (op til 150)	1-2
	TABEL, 200 mg	Oralt	5-10	3
Natriumoxybutyrat	Ampuller, 20% 2 ml	Intramuskulært	10-15	2-3
Aspïsol	Ampul, 1 g	Intravenøs bolus	10-15	1
Salve indeholder	Ampuller, 2 ml	Intramuskulært	50-300	3
Aktovegin	Fl, 10%, 250 ml	Intravenøst, dryp	0,30	1
ubiquinon (koэnzim Q-10)	Flig, 10 mg	Oralt	0,8-1,2	2-4
Bemitil	Tab., 250 mg	Oralt	5-7	2
Trimetazidine	Tab., 20 mg	Oralt	0,8-1,2	3

Ifølge N.Yu. Semigolovsky (1998) er antihypoxanter effektive midler til metabolisk korrektion hos patienter med akut myokardieinfarkt. Deres brug ud over den traditionelle intensivpleje ledsages af en forbedring af det kliniske forløb, en reduktion af forekomsten af komplikationer og dødelighed samt normalisering af laboratorieindikatorer.

Den mest udtalte beskyttende virkning hos patienter med akut myokardieinfarkt have amtizol, piracetam, lithium hydroxybutyrat og ubiquinon noget mindre aktiv - cytochrom C Riboxinum, mildronat og lakker, ikke aktive solkoseril, boehmit, og trimetazidine aspisol. De beskyttende egenskaber ved hyperbar oxygenering, der påføres i henhold til en standardprocedure, er ekstremt ubetydelige.

Disse kliniske data blev bekræftet i det eksperimentelle arbejde Sysolyatina A. N., V. Artamonova (1998) i at studere virkningen af natrium hydroxybutyrat og emoxipine på den funktionelle tilstand af den beskadigede myokardium epinephrin i eksperimentet. Indførelsen af både natriumoxybutyrat og emoxipin har positivt påvirket løbet af den katecholamin-inducerede patologiske proces i myokardiet. Antigipoksantov administration 30 minutter efter skaden simuleringer var den mest effektive: natrium oxybutyrat ved en dosis 200 mg / kg, og emoxipine - 4 mg / kg.

Natriumoxybutarat og emoxipin har antihypoksisk og antioxidantaktivitet, der ledsages af en kardioprotektiv virkning, som registreres ved hjælp af metoder til enzymodiagnostik og elektrokardiografi.

Problemet med SRO i menneskekroppen tiltrak mange forskeres opmærksomhed. Dette skyldes, at den fejlslagne antioxidanten system og få SRO betragtes som et vigtigt element i udviklingen af forskellige sygdomme. CPO processer intensitet bestemt aktivitet, som genererer frie radikaler, med den ene hånd, og ikke-enzymatisk beskyttelse på den anden. Beskyttelsens tilstrækkelighed sikres ved sammenhængen i virkningen af alle led i denne komplekse kæde. Blandt de faktorer, der beskytter organer og væv fra overdreven overoxidation, evnen til direkte at reagere med peroxyradikaler besidder kun antioxidant, og deres indvirkning på den samlede SRO væsentligt overstiger effektiviteten af andre faktorer, der bestemmer den specifikke rolle af antioxidanter i regulering CPO processer.

Et vigtigt bioantioxidants ekstremt høj antiradikal aktivitet er vitamin E. I øjeblikket udtrykket "vitamin E" kombineres temmelig stor gruppe af naturlige og syntetiske tocopheroler, kun opløselige i fedtstoffer og organiske opløsningsmidler og har varierende grader af biologisk aktivitet. E-vitamin er involveret i livet for de fleste organer, systemer og væv i kroppen, der er i høj grad på grund af sin rolle som en vigtig regulator af SROs.

Det skal bemærkes, at nødvendigheden af at indføre det såkaldte antioxidantkompleks af vitaminer (E, A, C) på nuværende tidspunkt er berettiget til at forbedre antioxidantbeskyttelsen af normale celler i en række patologiske processer.

En vigtig rolle i processerne med fri radikaloxidering gives også til selen, hvilket er et væsentligt oligoelement. Manglende selen i fødevarer fører til en række sygdomme, især kardiovaskulære, reducerer kroppens beskyttende egenskaber. Vitaminer-antioxidanter øger absorptionen af selen i tarmen og bidrager til forbedringen af antioxidantforsvarsprocessen.

Det er vigtigt at bruge mange kosttilskud. Af de sidstnævnte var de mest effektive fiskeolie, aften primroseolie, sortfrøfrø, New Zealand muslinger, ginseng, hvidløg, honning. Særlig vigtig er de vitaminer og mineraler, blandt hvilke navnlig vitaminer E, A og C, og et sporstof selen, på grund af deres evne til at påvirke de processer af fri radikal oxidation i væv.

[11], [12], [13], [14]