Vasodilatorer: nitroglycerin og natriumnitroprussid

Nitrovazodilatatorisk - en gruppe af lægemidler, der har en vasodilaterende virkning og varierer indbyrdes i kemisk struktur og det primære aktivitetssted. De er forenet af virkningsmekanismen: Ved anvendelse af alle nitrovazodilatorer i kroppen dannes nitrogenoxid, som bestemmer farmakologisk aktivitet af disse lægemidler. I anæstesi-praksis anvendes to lægemidler af denne gruppe traditionelt: nitroglycerin og natriumnitroprussid. Andre nitrovazodilatorer (isosorbiddinitrat, isosorbidmononitrat, molsidomin) finder anvendelse i terapeutisk praksis.

Nitroglycerin er en falsk ester af glycerol og salpetersyre. Strengt taget er udtrykket "nitroglycerin" ikke helt korrekt, da stoffet ikke er en sand nitroforbindelse (med den grundlæggende struktur af C-N02), men nitrat, dvs. Glyceryl trinitrat. Disse præparater, der er syntetiseret så langt tilbage som 1846 af Sobrero, er blevet udbredt i klinisk praksis til lindring af anginaangreb og er kun for nylig blevet anvendt til at korrigere hypertension.

Natrium nitroprussid anvendes som middel til kortvarig overvågning af alvorlige hypertensive reaktioner siden midten af 1950'erne, selv om natrium nitroprussid blev syntetiseret så langt tilbage som 1850.

Nitroglycerin og natriumnitroprussid: et sted i terapi

Nitroglycerin er meget udbredt i anæstetisk praksis under CABG operationer og i den postoperative periode til korrektion af hypertension, kontrolleret hypotension, behandling af syndromet af små DM CHD patienter, korrektion af myocardial iskæmi under koronararterie-bypass-transplantation.

Til korrektion af forhøjet blodtryk under anæstesi ved anvendelse af nitroglycerin som en 1% opløsning under tungen (1-4 dråber, 0.15- 0.6 mg) eller på / i infusion ved doser på 1-2 mg / time (17-33 ug / min) eller 1-3 μg / kg / min. Varigheden af handling med sublingual optagelse er ca. 9 minutter, med IV / 11-13 minutter. Anvendelsen af nitroglycerin i en dosis på 1-4 dråber under tungen eller i næsen ledsages oprindeligt af en kortvarig forhøjelse af blodtrykket med 17 ± 5 mm Hg. Art. Så er der et fald i SBP, som i 3. Minut er 17%; DBP falder med 8% og betyder BP - med 16% af basisværdien. Samtidig er der et fald på 29% i VO og MOS, venstre ventrikulær (LVH) arbejde med 36%, CVP med 37% og lungearteritrykk (DPA). I det 9. Minut genoprettes de hæmodynamiske parametre til deres oprindelige værdier. En mere udtalt hypotensiv effekt har en engangs IV-injektion eller infusion af den i en dosis på 2 mg / h (33 μg / min). Reduktion af SBP er ca. 26%, middel BP - 22% af den oprindelige værdi. Samtidig med et fald i blodtrykket er der en signifikant reduktion af CVP (ca. 37%), pulmonal vaskulær resistens reduceres med 36% og LVH med 44%. Ved det 11. Til 13. Minut efter infusionens afslutning adskiller parametrene for hæmodynamik ikke sig fra de oprindelige, og i modsætning til nitroprussidnatrium er der ingen tendens til markant stigning i blodtrykket. Intern "flebotomi" med infusion af nitroglycerin i en dosis på 17 μg / min er 437 ± 128 ml. Dette kan forklare den positive effekt af nitroglycerin hos nogle patienter i behandlingen af akut venstre ventrikulær svigt med lungeødem.

Infusion af små doser af nitroglycerin (2- 5 g / min) samtidig med en dopamin infusion (200 mg / min) og færdiggørelsen af bcc er en temmelig effektiv fremgangsmåde til behandling af syndromet lille DM i CHD patienter. Dynamikken i myokardiefunktionen bestemmes i høj grad af dets initial tilstand, dyskinesiets intensitet, dvs. Tilstand af kontraktilitet. Hos patienter med vedvarende myokardium eller uforklarlig dyskinesi fører administrationen af nitroglycerin ikke til en væsentlig ændring i dets funktion. Samtidig med dyskinesi i patienter af middel intensitet, og også med markant forstyrrelse af myokardial kontraktil funktion af nitroglycerin ansøgning kan føre til yderligere forringelse af kontraktilitet og hæmodynamik. Derfor, hvis der er en mistanke om brud på kontraktilitet i myokardiet, med kardiogent shock på grund af myokardieinfarkt, bør nitroglycerin anvendes med forsigtighed eller helt opgivet brugen. Forebyggende brug af nitroglycerin under kirurgi giver ikke beskyttende anti-iskæmisk virkning.

Anvendelsen af nitroglycerin hos patienter med hypovolemi (i operationer på store hovedfartøjer) fører til et signifikant fald i CB. For at opretholde vollemi er infusion af store volumener væske nødvendigt, hvilket resulterer i, at der i postoperativ periode mod baggrunden for restaurering af venøs tone er udvikling af alvorlig hypervolemi og tilhørende komplikationer.

I nogle situationer (med cross-fastspænding af den thorakale aorta, om at vågne og extubation) anvendelse af nitroglycerin at reducere blodtrykket er ofte ineffektiv og anæstesiolog må ty til andre hypotensive lægemidler (natriumnitroprussid, nimodipin et al.).

Natriumnitroprussid er en kraftfuld og effektiv antihypertensive lægemidler, som er almindelig anvendt til korrektion af hypertension under anæstesi og kirurgi, om at vågne og ekstubation af patienter samt postoperativt. Natrium nitroprussid kan også anvendes til behandling af akut hjertesvigt, især med tegn på begyndelse af lungeødem, hypertension kompliceret ved akut hjertesvigt. Ekstrem hurtig start (inden for 1 - 1,5 minutter) og kort varighed af handling sikrer god kontrol af medicin. Natriumnitroprussid infusion i en dosis på 6 1 / kg / min forårsagede et hurtigt (inden for 1-3 min) sænke blodtrykket med 22-24%, OPS - 20-25% af de oprindelige værdier (sammenlignet med reduktion 12-13% , observeret ved brug af NG). Også DLA falder (med 30%), myokardisk iltforbrug (med 27%) og MOS og UO (op til den oprindelige værdi). PM hurtigt normalisere blodtryk PP, og OPS MOS uden væsentlige ændringer i myokardiekontraktilitets indikatorer dp / dt (maksimale trykstigning i aorta) og Q (forholdet mellem varigheden af udslyngning perioder (LVET) og predizgnaniya - PEP). Når den maksimale effekt er nødvendig, stopper indførelsen af natrium nitroprussid eller reducerer doseringen og regulerer infusionshastigheden for at opretholde blodtrykket på det ønskede niveau.

Sammenlignet med nitroglycerin natriumnitroprussid det er mere effektivt og foretrukket PM korrektion for cross-fastspænding af blodtrykket i torakale aorta under kirurgi for aortaaneurismer downlink-kort. Natrium nitroprussid betragtes som et lægemiddel af valg til stabilisering af blodtrykket hos patienter med splittet aneurysm i thorax aorta. I disse tilfælde vælges dosen af natriumnitroprussid for at stabilisere SBP i et niveau på 100-120 mm Hg. Art. Med det formål at forhindre yderligere dissektion af aorta under forberedelsen af patienten til operation. Eftersom PM forårsager en stigning i venstre ventrikels uddrivningsfraktion hastighed (afkortning LVET) og ofte udvikle takykardi, er det ofte anvendes i forbindelse med betablokkere (propranolol / v, fra 0,5 mg, og endnu mere pulstryk på 1 mg hvert 5. Minut no falder til 60 mm Hg, esmolol, labetalol) såvel som med calciumantagonister (nifedipin, nimodipin).

Virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger

I modsætning til calciumantagonister og beta-adrenoblokere, hvor overfladen af cellemembranen er applikationsstedet, virker organiske nitrater intracellulært. Virkningsmekanismen for alle nitrovazodilatorer er at forøge indholdet i glatmuskelcellerne af nitrogenoxid. Nitrogenoxid har en kraftig vasodilaterende virkning (endotelafslappende faktor). Den korte varighed af dens virkning (T1 / 2 er mindre end 5 sekunder) forårsager den korte varighed af nitrovazodilatorer. I cellen aktiverer nitrogenoxid guanylatcyklase, et enzym, som tilvejebringer cGMP-syntese. Dette enzym styrer phosphoryleringen af et antal proteiner involveret i reguleringen af den frie intracellulære calciumfraktion og sammentrækningen af glatte muskler.

Nitroglycerin modsætning natriumnitroprussid, som blandes vasodilator har venodilatatiruyuschee forebyggende aktioner. Denne forskel skyldes det faktum, at spaltning af nitroglycerin til den aktive komponent, nitrogenoxidet, udføres enzymatisk. Spaltning af natriumnitroprussid med dannelsen af nitrogenoxid forekommer spontan I nogle dele af det vaskulære leje, især i de distale arterier og arterioler, er en forholdsvis lille mængde enzym, der kræves for spaltningen af nitroglycerin, således at virkningen af nitroglycerin på arteriolære seng betydeligt mindre udtalt sammenlignet med natriumnitroprussid og vist ved brug af store doser. Når koncentrationen nitroglycerin i plasma er ca. 1-2 ng / ml, det forårsager venodilatatsiyu, og ved en koncentration på 3 ng / ml - udvidelse af både den venøse og arterielle seng.

De vigtigste terapeutiske virkninger af nitroglycerin skyldes afslapningen af de glatte muskler i overvejende blodkar. Det har også en afslappende effekt på de glatte muskler i bronchi, livmoder, blære, tarm og galdekanaler.

Nitroglycerin har en udpræget antianginal (anti-kemisk) virkning, og i store doser er den antihypertensiv.

Det er kendt, at hos patienter med koronararteriesygdom, enhver stigning i myokardiets iltforbrug (fysisk anstrengelse, følelsesmæssig reaktion) uundgåeligt fører til myocardial hypoxi, og dermed udviklingen af angina angreb. Forstyrrelse af blodtilførslen til myokardiet fører igen til et fald i dens kontraktilitet. Således, som regel er der en stigning af venstre ventrikel diastolisk sluttryk (KDDLZH) på grund af stigningen af den resterende blodvolumen i hulrummet i den venstre ventrikel i slutningen af systole. Dette volumen er signifikant forøget i slutningen af diastolen på grund af den indgående tilstrømning af blod. Med en stigning i CLD øges trykket på LV's væg, hvilket yderligere forstyrrer ernæringen af hjertemusklen ved at klemme arteriolerne. Og modstanden i koronararterierne stiger gradvist fra epikardiet til endokardiet. Utilstrækkelig blodtilførsel af subendokardiale lag i myokardiet fører til udvikling af metabolisk acidose og reduceret kontraktilitet. Baroreceptors gennem kroppen forsøger at korrigere positionen af den øgede tonen i det sympatiske nervesystem, hvilket fører til udviklingen af takykardi og forøgelse kontraktilitet, men kun i de ydre lag af myocardiet, blodforsyningen som stadig mere eller mindre passende. Dette medfører en ujævn reduktion i myokardiums endokardiale og epikardiale lag, hvilket yderligere krænker dets kontraktilitet. Således udvikler en ejendommelig ond cirkel.

Nitroglycerin forårsager aflejring af blod i store kapacitive fartøjer, hvilket reducerer venøs tilbagevenden og forspænding på hjertet. I dette tilfælde er der et mere markant fald i CTDL sammenlignet med diastolisk tryk i aorta. Reducere KDDLZH reducerer kompression af vævet i koronarkar subendocardial infarkt zone, som er ledsaget af en reduktion i myokardiets iltforbrug og forbedre blodgennemstrømningen subendokardiale infarkt zone. Det er denne mekanisme, der forklarer dens antianginal effekt i udviklingen af angina pectorisangreb.

Nitroglycerin kan øge levering af oxygen til områder af myocardial iskæmi på grund af ekspansion af koronararterier og sikkerheder eliminering af koronar spasmer. Undersøgelser på isolerede koronararterierne viser, at i modsætning til adenosin (en potent arteriel vasodilator) nitroglycerin i høje doser (8-32 mg / kg) forårsager relaksation af glatte muskler af de store koronararterierne (men ikke koronararterioler), undertrykke koronar autoregulering, som vist ved en stigning i koronar blodgennemstrømning og iltmætning af hæmoglobin i blodet i koronar sinus. Efter standsning af infusion af nitroglycerin i blodet og reducere koncentrationen af nitrat reduktion i koronar blodgennemstrømning observeres under udgangsniveauet og normalisering af blodets hæmoglobin mætning koronar sinus. Imidlertid faldet i intravaskulære volumen i patienter med normal eller let forhøjet KDDLZH kan overdreven reduktion af blodtryk og CO reducere hjerteovergydningstryk og forværre myocardial iskæmi, myocardial blodgennemstrømning som mere afhængige af perfusionstryk.

Nitroglycerin udvider lungekarrene og forårsager en stigning i blodskiftet i lungerne med et fald i Pa02 med 30% af den oprindelige værdi.

Nitroglycerin dilaterer cerebrale fartøjer og forstyrrer autoregulation af cerebral blodstrøm. Øget intrakranielt volumen kan medføre en forøgelse af intrakranielt tryk.

Alle nitrovasodilatorer hæmmer ADP og adrenalininduceret blodpladeaggregering og et fald i blodpladefaktor 4.

Natrium nitroprussid har en direkte virkning på karbonens glatte muskulatur, hvilket medfører udvidelse af arterier og vener. I modsætning til nitroglycerin har natrium nitroprussid ikke en antianginal virkning. Det reducerer myokardisk iltforsyning, kan medføre et fald i myokardial blodgennemstrømning i zoner af myokardisk iskæmi hos patienter med IHD og en stigning i ST-segmentet hos patienter med myokardieinfarkt.

Natriumnitroprussid forårsager en udvidelse af cerebrale kar, cerebral blodstrøm autoregulering straffet og intrakranielle tryk vokser, og trykket af cerebrospinalvæske, endnu mere foruroligende spinal perfusion. Som nitroglycerin, det forårsager dilatation af lungekar og udtrykt intrapulmonal shunting med fald Ra02 30-40% af den oprindelige værdi. Derfor bør anvendelsen af natriumnitroprussid, især hos patienter med symptomer på hjertesvigt, for at forhindre en væsentlig reduktion i PaO2 bør øge andelen af oxygen i inspirerede blandingen og anvende positiv sluteksspiratorisk tryk (PEEP) inden 5-8 mm vandsøjle.

I nogle tilfælde kan indtagelsen af nitrater associeres med udviklingen af tolerance, dvs. Svækkelse, og undertiden forsvinden af deres kliniske virkninger. Mekanismen for udvikling af tolerance forbliver uklar. I høj grad har dette fænomen klinisk betydning med regelmæssig nitratbehandling. I gennemsnit er afhængigheden af nitrater jo mere udtalt, jo længere og kontinuerligt opretholdes koncentrationen af stoffer i blodet. Hos nogle patienter kan afhængighed af nitrater udvikle sig meget hurtigt - i flere dage eller endda timer. For eksempel, ofte med IV injektion af nitrater i intensivafdelinger, vises de første tegn på svækkelse af effekten selv 10-12 timer efter injektionsstart.

Tilpasning til nitrater er et mere eller mindre reversibelt fænomen. Hvis afhængigheden er udviklet til nitrat, så efter tilbagekaldelsen af lægemidlet genopstår følsomheden for det normalt inden for få dage.

Det viser sig, at hvis en periode i løbet af en dag er fri for nitratvirkningen 6-8 timer, er risikoen for at udvikle afhængighed relativt lille. Dette princip er baseret på princippet om at forhindre udviklingen af afhængighed af nitrater - en metode til deres intermitterende anvendelse.

Farmakokinetik

Når nitroglycerin indtages hurtigt fra fordøjelseskanalen, spaltes det meste allerede ved den første passage gennem leveren, og kun en meget lille mængde kommer ind i blodbanen uændret. Nitroglycerin binder ikke til plasmaproteiner. Som andre organiske salpetersyreestere undergår nitroglycerin kvælstof under virkningen af glutathionnitratreduktase, hovedsagelig i leveren og erythrocytterne. De resulterende dinitritter og mononitrit i form af glucuronider udskilles delvist fra kroppen af nyrerne eller deitrogeneres yderligere til dannelse af glycerol. Dinitritter har en meget svagere vasodilaterende virkning end nitroglycerin. T1 / 2 NG er kun få minutter (2 minutter efter introduktion af IV og 4,4 minutter ved oral administration).

Natrium nitroprussid er en ustabil forbindelse, som for at opnå en klinisk effekt skal administreres ved metoden med konstant IV-infusion. Natrium nitroprussidmolekylet dekomponerer spontant i 5 cyanidioner (CN-) og den aktive nitroso-gruppe (N = O). Cyanidioner indgår i tre typer reaktioner: de binder til methhemoglobin med dannelsen af cyanomhemoglobin; under indflydelse af rhodanase i leveren og nyrerne binder de til thiosulfat med dannelse af thiocyanat; indgår en forbindelse med cytochromoxidase, forhindrer vævsoxidation. Thiocyanat udskilles langsomt af nyrerne. Hos patienter med normal nyrefunktion er T1 / 2 3 dage hos patienter med nedsat nyrefunktion - betydeligt mere.

Kontraindikationer

Narkotika i denne gruppe bør ikke anvendes til patienter med anæmi og alvorlig hypovolemi på grund af muligheden for at udvikle hypotension og forværrende myokardisk iskæmi.

Indførelsen af NIP er kontraindiceret hos patienter med forhøjet intrakranielt tryk, optisk atrofi. Det skal anvendes med forsigtighed hos ældre patienter, såvel som dem, der lider af hypothyroidisme, nedsat nyrefunktion. Det anbefales ikke at administrere lægemidler til børn og gravide.

Tolerance og bivirkninger

Ved langvarig brug af en fælles bivirkning er nitroglycerin forekomsten af hovedpine (på grund af udvidelsen af cerebral fartøjer og udstrækning af følsomme væv omkring mundhindearterierne). I bedøvelse er dette ikke signifikant, da lægemidler anvendes til patienter under anæstesi.

Bivirkninger, der opstår ved kortvarig administration af nitroglycerin og NNT, skyldes hovedsagelig overdreven vasodilation, hvilket fører til hypotension. I tilfælde af overdosering eller overfølsomhed over for disse lægemidler samt hypovolemi, skal patienten tage vandret stilling med det hævede ben af sengen efter at have taget nitrater for at sikre venøs tilbagelevering af blod til hjertet.

Hypotension forårsaget af natriumnitroprussid er undertiden ledsaget af kompenserende takykardi (en stigning i hjertefrekvens er ca. 20%) og en stigning i reninaktivitet

Plasma. Disse virkninger observeres oftere under forhold med samtidig hypovolemi. Nitroprussidnatrium forårsager udviklingen af syndromet til at stjæle koronar blodgennemstrømning.

Som nitroglycerin og natriumnitroprussid i operationer på thoracoabdominal aorta kan medføre udvikling stjæle syndrom, rygmarvsskade, rygmarv sænkning perfusionstryk under fastspændingen af aorta og dens fremme iskæmi, forøgelse af frekvensen af neurologiske lidelser. Derfor anvendes disse lægemidler ikke til at korrigere BP under sådanne operationer. Præference gives til inhalationsanæstetika (isofluran, halothan) i kombination med calciumantagonister (nifedipin, nimodipin).

En stigning i niveauet af renin og catecholaminer i plasma med natrium nitroprussid er årsagen til en markant stigning i blodtrykket efter ophør af infusionen. Kombineret anvendelse af korttidsvirkende beta-blokkere, såsom esmolol, tillade at korrigere en udviklingslandene takykardi, når de anvendes til at reducere dosis og reducere risikoen for at udvikle hypertension efter ophør af infusion af natriumnitroprussid.

Signifikant mindre hyppige uønskede virkninger skyldes akkumulering i blodet af metaboliske produkter af natriumnitroprussid: cyanider og thiocyanater. Til dette kan føre til langtidsinfusion af lægemidler (mere end 24 timer), dets anvendelse i store doser eller hos patienter med nedsat nyrefunktion. Forgiftningstilstanden manifesteres ved udvikling af metabolisk acidose, arytmier og øget ilt i venøst blod (som følge af manglende evne til væv til at absorbere ilt). Det tidlige tegn på forgiftning er tachyphylaxis (behovet for konstant at øge dosis af lægemidler for at opnå den nødvendige antihypertensive effekt).

Behandling af cyanidforgiftning består i at udføre ventilation med rent oxygen i / i indgivelsen af natriumthiosulfat (150 mg / kg i 15 minutter), som oxiderer hæmoglobin til methemoglobin. Thiosulfatnatrium og methemoglobin, aktivt bindende cyanid, reducerer dets mængde i blodet, der er tilgængeligt for interaktion med cytokromoxidase. I tilfælde af cyanidforgiftning anvendes oxycobalamin også, som reagerer med fri cyanid til dannelse af cyanocobalamin (vitamin B12). Oksikobalamin (0,1 g i 100 ml af en 5% opløsning af glucose) administreres iv, derefter tilsættes langsomt en opløsning af natriumthiosulfat (12,5 g i 50 ml af en 5% opløsning af glucose) til / in.

Til behandling af methæmoglobinæmi, udvikler sig med store doser nitrovasodilatorer, anvendelse af 1% opløsning af methylenblåt (2,1 mg / kg i 5 minutter), hvilket reducerer methæmoglobin til hæmoglobin.

Interaktion

Dybere niveau af anæstesi, tidligere brug af neuroleptika, andre antihypertensive midler, antiad renergicheskih-PM, Ca2 + blokkere, benzodiazepiner kan markant potensere den hypotensive og vasodilaterende virkninger af nitroglycerin og natriumnitroprussid.

Natrium nitroprussid virker ikke direkte sammen med muskelafslappende midler, men faldet i muskelblodstrømmen i den arterielle hypotension forårsaget af den indirekte forsinker udviklingen af SML og øger dens varighed. Fosfodiesterasehæmmeren eufillin fremmer en stigning i cGMP-koncentrationen og derved potentierer den hypotensive effekt af natrium nitroprussid.

Forsigtig

Anvendelsen af nitroglycerin medfører et fald i RaO2 i gennemsnit med 17% af den oprindelige værdi. Derfor er det nødvendigt at øge procentdelen af ilt i indåndingsblandingen og anvende PEEP inden for 5-8 mm af vandkolonnen hos patienter med nedsat oxygenation af lungerne, hjertesvigt for at forhindre et signifikant fald i Pa02. Der bør udvises forsigtighed for nitroglycerin til patienter med formodet krænkelse af myokardial kontraktilitet, patienter med lavt blodtryk, myokardieinfarkt, kardiogent shock, hypovolemi osv.

Infusion af stoffer skal udføres under direkte (invasiv) kontrol af blodtrykket på grund af muligheden for et kraftigt fald i blodtrykket. I tilfælde af et kraftigt fald i blodtrykket i en anæstesiolog ved hånden skal være vazopressorisk.

[1], [2]