Alfa2-adrenoreceptor-agonister

Central stimulering af det kardiovaskulære system medieres af det sympatiske nervesystem via adrenerge alfa2- og imidazolinreceptorer. Adrenerge alfa2-receptorer er lokaliseret i mange dele af hjernen, men det største antal af dem findes i kernerne i tractus solitaris. Imidazolinreceptorer er primært lokaliseret i den rostrale ventrolaterale del af medulla oblongata, såvel som i kromaffincellerne i binyremedulla.

Methyldopa og guanfacin har en overvejende stimulerende effekt på α2-adrenoreceptorer. Moxonidin og rilmenidin stimulerer primært imidazolinreceptorer. Blandt de antihypertensive lægemidler i denne gruppe er det kun clonidin, der har en form til papenteral administration og anvendes i anæstesiologipraksis i både præ- og postoperative perioder. Meget selektive alfa2-adrenoreceptorstimulerende midler omfatter fremmede alfa2-adrenoreceptoragonister - dexmedetomidin, som har en antihypertensive effekt, men primært anvendes som beroligende middel under anæstesi (i lang tid - kun i veterinærmedicin, men ikke så længe siden introduceret i klinisk praksis hos mennesker).

Alfa2-adrenerge receptoragonister: plads i behandling

Clonidin kan med succes anvendes til at lindre hypertensive reaktioner under og efter operationer, for at forhindre kroppens hyperdynamiske reaktion som reaktion på stressfaktorer (intubation, opvågning og ekstubation af patienten).

Til præmedicinering administreres clonidin oralt eller intramuskulært. Når clonidin administreres intravenøst, er der initialt en kortvarig stigning i blodtrykket, som efterfølges af en mere langvarig hypotension. Det tilrådes at administrere alfa2-adrenerge receptoragonister intravenøst ved titrering.

Clonidin kan anvendes i den perioperative periode som en smertestillende og beroligende komponent i generel anæstesi. I dette tilfælde reduceres den hæmodynamiske respons på trakeal intubation. Som en komponent i generel anæstesi hjælper det med at stabilisere hæmodynamikken, reducere behovet for inhalationsanæstetika (med 25-50%), hypnotika (med ca. 30%) og opioider (med 40-45%). Postoperativ administration af alfa2-agonister reducerer også behovet for opioider og forhindrer udvikling af tolerance over for dem.

På grund af en række bivirkninger, dårlig kontrollerbarhed og muligheden for at udvikle alvorlig hypotension under induktion og vedligeholdelse af anæstesi, har clonidin ikke fået udbredt anvendelse. I en række kliniske situationer anvendes det dog let til præmedicinering, såvel som til at forstærke virkningen af visse anæstetika for at reducere deres dosering i vedligeholdelsesfasen, samt til at lindre vanskeligt behandlede episoder med intraoperativ hypertension. Det bruges også i den postoperative periode til at lindre postoperativ hypertension.

Clonidin kan bruges til at lindre kulderystelser i den postoperative periode.

Respirationsdepression ledsages af miose og ligner virkningen af opioider. Behandling af akut forgiftning omfatter ventilationsstøtte, administration af atropin eller sympatomimetika for at kontrollere bradykardi og volumenstøtte. Om nødvendigt ordineres dopamin eller dobutamin. Til alfa2-agonister findes en specifik antagonist - atipamezol, hvis administration hurtigt ophæver deres sedative og sympatolytiske virkning.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger

Som følge af stimulering af centrale α2-adrenoreceptorer forårsaget af lægemidler i denne gruppe, og især clonidin, er der en hæmning af vasomotorcentret, et fald i sympatiske impulser fra centralnervesystemet og undertrykkelse af aktiviteten af adrenerge systemer i periferien. Den resulterende effekt er et fald i TPR og i mindre grad SV, hvilket manifesterer sig ved et fald i blodtrykket. Alfa2-adrenoreceptoragonister sænker hjertefrekvensen og reducerer sværhedsgraden af baroreceptorrefleksen, der har til formål at kompensere for faldet i blodtrykket, hvilket er en yderligere mekanisme for udvikling af bradykardi. Clonidin reducerer dannelsen og indholdet af renin i blodplasmaet, hvilket også bidrager til udviklingen af den hypotensive effekt ved langvarig brug. På trods af faldet i blodtrykket ændres niveauet af renal blodgennemstrømning ikke. Ved langvarig brug forårsager clonidin natrium- og væskeretention i kroppen og en stigning i TCP, hvilket er en af årsagerne til faldet i dets effektivitet.

I høje doser aktiverer alfa2-adrenoreceptoragonister perifere præsynaptiske α2-adrenoreceptorer i terminalerne af adrenerge neuroner, hvorigennem frigivelsen af noradrenalin reguleres af negativ feedback og dermed forårsager en kortvarig stigning i blodtrykket på grund af vasokonstriktion. I terapeutiske doser detekteres ikke clonidins pressoreffekt, men alvorlig hypertension kan udvikles i tilfælde af overdosis.

I modsætning til GHB og phentolamin reducerer clonidin blodtrykket uden at forårsage en udtalt postural reaktion. Clonidin forårsager også et fald i det intraokulære tryk ved at reducere sekretion og forbedre udstrømningen af kammervand.

De farmakologiske virkninger af alfa2-adrenerge agonister er ikke begrænset til den antihypertensive virkning. Clonidin og dexmedetomidin anvendes også på grund af deres distinkte beroligende, angstdæmpende og smertestillende egenskaber. Den beroligende virkning er forbundet med depression af hjernens primære adrenerge kerne - locus ceruleus i den rhomboide fossa i medulla oblongata. Som følge af undertrykkelsen af adenylatcyklase- og proteinkinasemekanismerne reduceres neuronale impulser og frigivelsen af neurotransmittere.

Clonidin har en udtalt beroligende effekt og undertrykker kroppens hæmodynamiske reaktion på stress (for eksempel den hyperdynamiske reaktion på intubation, den traumatiske fase af operationen, opvågning og ekstubation af patienten). Selvom clonidin udviser en beroligende effekt og forstærker virkningen af anæstetika, påvirker det ikke signifikant EEG-mønsteret (hvilket er meget vigtigt under operationer på de brachiocephalic arterier).

Selvom clonidins smertestillende aktivitet er utilstrækkelig til at opnå perioperativ analgesi, er lægemidlet i stand til at forstærke virkningen af generelle anæstetika og narkotika, især ved intratekalt indgivelse. Denne positive effekt muliggør en betydelig reduktion af doserne af anæstetika og narkotika, der anvendes under generel anæstesi. Et vigtigt træk ved clonidin er dets evne til at reducere de somatovegetative manifestationer af opioid- og alkoholabstinenser, hvilket sandsynligvis også skyldes et fald i central adrenerg aktivitet.

Clonidin øger varigheden af regional anæstesi og har også en direkte effekt på postsynaptiske alfa2-receptorer i rygmarvens dorsale horn.

Farmakokinetik

Clonidin absorberes godt fra mave-tarmkanalen. Biotilgængeligheden af clonidin ved oral indtagelse er i gennemsnit 75-95%. Dens maksimale plasmakoncentration opnås efter 3-5 timer. Lægemidlet er 20% bundet til plasmaproteiner. Da det er et lipofilt stof, trænger det let ind i blodbanen (BBB) og har et stort fordelingsvolumen. T1/2 for clonidin er 8-12 timer og kan forlænges ved nyresvigt, da cirka halvdelen af lægemidlet udskilles uændret fra kroppen via nyrerne.

Kontraindikationer og advarsler

Clonidin bør ikke anvendes til patienter med hypotension, kardiogent shock, intrakardial blokade eller syg sinussyndrom. Ved parenteral brug er det nødvendigt at overvåge blodtrykket omhyggeligt, hvilket vil muliggøre rettidig diagnose af alvorlig hypotension og rettidig korrektion af den udviklede komplikation.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Tolerabilitet og bivirkninger

Clonidin tolereres generelt godt af patienter. Ved brug af det, som med alle antihypertensive lægemidler, kan der udvikles udtalt hypotension. Nogle patienter udvikler svær bradykardi, som kan elimineres med M-antikolinergika. Ved præmedicinering med clonidin kan patienter opleve mundtørhed.

Alfa2-adrenoreceptoragonister har en udtalt beroligende effekt, og sløvhed, som betragtes som en bivirkning ved behandling af arteriel hypertension, er formålet med at ordinere lægemidlet under præmedicinering. Ulempen ved clonidin er dets dårlige kontrollerbarhed, muligheden for at udvikle alvorlig hypotension efter dets anvendelse både under induktion og under anæstesi, samt udviklingen af abstinenssyndrom, som klinisk manifesterer sig ved udvikling af alvorlig hypertension 8-12 timer efter seponering. Dette er vigtigt at tage højde for i den præoperative forberedelse af patienter, der systematisk får clonidin. Abstinenssyndrom er sjældent efter en enkelt anvendelse af clonidin.

Overdosis af clonidin kan være livstruende. Akut forgiftning omfatter forbigående hypertension efterfulgt af hypotension, bradykardi, udvidelse af QRS-komplekset, nedsat bevidsthed og respirationsdepression.

Vekselvirkning

Clonidin bør ikke anvendes i kombination med tricykliske antidepressiva, da disse kan svække clonidins hypotensive effekt på grund af tricykliske forbindelsers alfa-adrenoblokerende egenskaber. En svækkelse af clonidins hypotensive effekt observeres også under påvirkning af nifedipin (antagonisme i effekten på den intracellulære strøm af calciumioner).

Neuroleptika kan forstærke den beroligende og hypotensive virkning af alfa2-agonister.