Muskelafslappende midler

Muskelafslappende midler (MP) er stoffer, der slapper af den strierede muskel (vilkårlig) og bruges til at skabe en kunstig myoplegi ved anæstesiologisk genoplivning. Ved begyndelsen af dets anvendelse blev muskelafslappende midler kaldet curare-lignende stoffer. Dette skyldes det faktum, at det første muskelafslappende middel - tubocurarinchlorid er den vigtigste alkaloidrørformede curare. Den første information om curare trængte ind i Europa mere end 400 år siden, efter returnering af Columbus' ekspedition fra Amerika, hvor indianerne brugte curare til smøring af pilespidser på bueskydning. I 1935 isolerede konge fra curare sin vigtigste naturlige alkaloid - tubocurarine. For første gang tubocurarinchlorid blev anvendt i klinikken 23 januar 1942 i Montreal Homøopatisk Hospital Dr. Harold Griffith og hans bosiddende Enid Johnson under operationen blindtarmsoperation 20-årige blikkenslager. Dette øjeblik var revolutionerende for anæstesiologi. Det er med den optræden i det arsenal af medicinske middel et muskelafslappende middel kirurgi har en rivende udvikling, hvilket har gjort det muligt at nå de højder af i dag og udføre kirurgiske indgreb på alle organer i patienter i alle aldre, fra nyfødte periode-degeneration. Det er brugen af muskelafslappende har skabt begrebet flerkomponent anæstesi, hvilket gør det muligt at opretholde et højt niveau af patientsikkerhed under operation og anæstesi. Det er almindeligt antaget, at det var fra dette øjeblik, at anæstesiologien begyndte at eksistere som en selvstændig specialitet.

Der er mange forskelle mellem muskelafslappende midler, men i princippet kan de grupperes i henhold til virkningsmekanisme, hastigheden af virkningen, virkningens varighed.

Oftest er muskelafslappende midler opdelt efter deres virkningsmekanisme i to store grupper: depolariserende og ikke depolariserende eller konkurrencedygtig.

Ved oprindelse og kemisk struktur kan nondepolariserende relaxanter opdeles i 4 kategorier:

• naturlig oprindelse (tubocurarinchlorid, metokurin, Alcoronium - i øjeblikket ikke brugt i Rusland);
• steroider (pancuroniumbromid, kumulativt bromid, pipercuroniumbromid, rocuroniumbromid);
• benzylisoquinoliner (atracurium bezylat, cisatracurium bezylat, miwakuriachlorid, doxakuriachlorid);
• andre (gallamin - i øjeblikket ikke anvendelig).

Over 20 år siden, John Savarese midler opdelt afhængigt af varigheden af deres indsats på langsigtet medicinering (indsættende virkning efter 4-6 minutter efter injektion, begyndelsen af genvinding af den neuromuskulære blokade (NMB) i 40-60 minutter), den gennemsnitlige varighed af virkningen (indsættende virkning - 2-3 min, begyndende genopretning - 20-30 min), den kortrækkende (virkningsindtræden - 1-2 min, 8-10 min efter opløsning) og ultrakorte handling (virkningsindtræden - 40-50 sekunder, helbredelse efter 4-6 min) .

Klassificering af muskelafslappende midler efter mekanisme og virkningsvarighed:

• depolariserende relaxanter:
• ultrashort handling (suxamethoniumchlorid);
• Ikke-depolariserende relaxanter:
• kortvirkende (myvacurichlorid);
• Gennemsnitlig varighed af virkningen (atracurium bezylat, vecuroniumbromid, rocuroniumbromid, cisatracurium bezylat);
• langtidsvirkende (pipecuroniumbromid, pancuroniumbromid, tubocurarinchlorid).

[1], [2], [3], [4], [5],

Muskelafslappende midler: et sted i terapi

På nuværende tidspunkt er det muligt at identificere de vigtigste indikationer for brug af MP i anæstesiologi (vi taler ikke om indikationer for deres anvendelse i intensiv pleje):

• lettelse af intubation af luftrøret
• forebyggelse af refleksaktivitet af frivillige muskler under operation og anæstesi
• lette gennemførelsen af ventilation
• Muligheden for tilstrækkelig udførelse af kirurgiske operationer (øvre abdominal og thorax), endoskopiske procedurer (bronkoskopi, laparoskopi osv.), manipulation af knogler og ledbånd;
• skabelse af fuldstændig immobilisering i mikrokirurgiske operationer; forebyggelse af skælv med kunstig hypotermi
• reduktion i behovet for bedøvelsesmidler. Valget af MP afhænger i høj grad af perioden med generel anæstesi: induktion, vedligeholdelse og genopretning.

Induktion

Virkningsgraden af effekten og de resulterende betingelser for intubation anvendes hovedsageligt til at bestemme valget af MP under induktion. Det er også nødvendigt at tage højde for procedurens varighed og den krævede dybde af myoplegi samt patientens status - anatomiske egenskaber, cirkulationens tilstand.

Muskelafslappende midler til induktion bør have en hurtig start. Suxamethoniumchlorid i denne henseende forbliver uovertruffen, men dets anvendelse er begrænset af adskillige bivirkninger. På mange måder blev han erstattet af rocuronium - når de anvendes trakealintubation kan udføres ved slutningen af det første minut. Andre ikke-depolariserende muskelafslappende midler (mivacurium chlorid, vecuroniumbromid, atracuriumbesylat og cisatracurium besilat) tillader intubere luftrøret i 2-3 minutter, ved en egnet induktion teknik giver også optimale betingelser for sikker intubation. Langtidsvirkende muskelrelaksantia (pancuronium bromid og pipekuroniya bromid) er ikke rationelt at bruge intubation.

Vedligeholdelse af anæstesi

Når man vælger MP til at opretholde blokken, er faktorer som den forventede varighed af operationen og NMB, dens forudsigelighed, den teknik, der anvendes til afslapning, vigtig.

De sidste to faktorer bestemmer i høj grad forvaltningen af SGB under anæstesi. Effekten af MP afhænger ikke af indgivelsesmåden (infusion eller bolus), men med en infusion af medium-varighed MP giver glat myoplegi og forudsigelighed af effekten.

Den korte virkningsvarighed mivacurium chlorid anvendes i kirurgiske procedurer, der kræver nedlukning af spontan vejrtrækning i en kort periode (fx endoskopisk kirurgi), især i indstillingen ambulant og sygehuset en dag, eller under operationer, hvor udtrykket af operationen er vanskelig at forudsige.

Ansøgning MP gennemsnitlige varighed (vecuroniumbromid, rocuronium, atracuriumbesylat og cisatracurium besilat) mioplegii opnår effektiv, især når en kontinuerlig infusion under operationer af meget forskellig varighed. Anvendelsen af langtidsvirkende MP (tubocurarinchlorid, pancuroniumbromid og pipekuroniya bromid) berettiget under lange operationer, og i tilfælde af bevidst og kendt overgang i den tidlige postoperative periode ved langvarig mekanisk ventilation.

Hos patienter med nedsat lever- og nyrefunktion er det mere rationelt at anvende muskelafslappende midler med organ-uafhængig metabolisme (atracurium bezylat og cisatracurium bezylate).

Genopretning

Gendannelsesperioden er farlig som følge af udviklingen af komplikationer som følge af indførelsen af MP (restkurarisering og gentagelse). Oftest forekommer de efter brug af langtidsvirkende MP. Således var forekomsten af postoperative lungekomplikationer i de samme grupper af patienter med langtidsvirkende MP 16,9% sammenlignet med en gennemsnitlig varighed på 5,4% af MP. Derfor er brugen af sidstnævnte sædvanligvis ledsaget af en mere glat nyttiggørelsesperiode.

Den gentagelse, der er forbundet med udførelse af decurarisering med neostigmin, kræves også oftest ved anvendelse af lang MP. Derudover skal det bemærkes, at brugen af neostigmin i sig selv kan føre til udvikling af alvorlige bivirkninger.

På tidspunktet for brug af MP er det også nødvendigt at tage hensyn til omkostningerne ved medicin. Uden at gå ind i en detaljeret analyse af pharmacoeconomics MP og er godt klar over, at ikke alene og ikke så meget prisen bestemmer de sande omkostninger i behandlingen af patienter, skal det bemærkes, at prisen på ultra narkotika suxamethonium chlorid og MP forlænget virkning er betydeligt lavere end muskelrelaksantia kort og mellemlang varighed.

Afslutningsvis præsenterer vi anbefalinger fra en af de førende eksperter inden for MP forskning af Dr. J. Viby-Mogensen efter valg af MP:

• intubation af luftrøret:
  • suxamethoniumchlorid;
  • rocuroniumbromid;
• procedurer med ukendt varighed:
  •  miwakuria chlorid;
• meget korte procedurer (mindre end 30 min)
  • operationer hvor anvendelse af anticholinesterase lægemidler bør undgås:
  • miwakuria chlorid;
• operationer af mellemlang varighed (30-60 min):
  • enhver MP af mellemlang varighed
• langsigtede operationer (mere end 60 min):
  • cis-tetracyclinbesylat;
  • en af parlamentsmedlemmernes gennemsnitlige varighed
• patienter med hjerte-kar-sygdomme:
  • succinimidbromid eller cis-tetracyclinbesylat;
• patienter med lever- og / eller nyresygdom:
  • cis-tetracyclinbesylat;
  • besylate attraktion;
• i tilfælde hvor det er nødvendigt at undgå frigivelse af histamin (for eksempel med allergi eller bronchial astma):
  • cis-tetracyclinbesylat;
  • succinatbromid;
  • rocuroniumbromid.

Virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger

For at fremvise virkningsmekanismen for muskelafslappende midler er det nødvendigt at overveje mekanismen for neuromuskulær ledning (NLM), som blev beskrevet detaljeret af Bowman.

Typiske motor neuron celle krop indeholder en kerne indlysende, mange dendritter og en enkelt medulerede axon. Hver gren af axonen ender på en muskel fiber, der danner en neuromuskulær synapse. Det er en membran lukning nerve og muskelfibre (præsynaptisk membran og motoren endeplade med nikotinochuvstvitelnymi holinoretseptorami) adskilt synaptiske kløft fyldt intercellulær væskesammensætning nærmer sig blodplasma. Præsynaptisk terminal membran er en neurosekretoriske apparat, hvorefter i sarcoplasmic vakuoler diameter på ca. 50 nm er indeholdt neurotransmitter acetylcholin (ACh). Til gengæld nikotin-sensitive cholinerge postsynaptiske membran har høj affinitet for ACh.

Cholin og acetat er nødvendige til syntesen af ACh. De trænger ind i vakuolen fra den spildende ekstracellulære væske og opbevares derefter i mitokondrier i form af acetylcoenzym-A. Andre molekyler, der anvendes til syntese og opbevaring af AX, syntetiseres i cellens krop og transporteres til nerveenden. Det primære enzym, som katalyserer syntesen af AX i slutningen af nerveen, er cholin-O-acetyltransferase. Vacuoles er placeret i trekantede arrays, hvoraf den øverste indeholder en fortykket del af membranen, kendt som den aktive zone. Vakuumudladningspunkter er placeret på begge sider af disse aktive zoner, justeret nøjagtigt langs modsatte skuldre - krumninger på den postsynaptiske membran. Postsynaptiske receptorer er koncentreret kun på disse skuldre.

Den moderne forståelse af NRM's fysiologi bekræfter kvanteorienteringen. Som reaktion på den indkommende nerveimpuls, kalciumkanalerne reagerer på spænding åben, og calciumioner hurtigt kommer ind i nerveenden, der forbinder med calmodulin. Komplekset af calcium og calmodulin forårsager vekselvirkning af vesikler med nerveendemembranen, hvilket igen fører til frigivelsen af AX i det synaptiske klet.

Hurtig ændring af stimulering kræver, at nerven øger mængden af ACh (en proces kendt som mobilisering). Mobilisering omfatter transport af cholin, syntese af acetylcoenzym-A og bevægelse af vacuoler til udstedelsesstedet. Under normale forhold kan nerver mobilisere mediatoren (i dette tilfælde - AC) hurtigt nok til at erstatte den, der blev realiseret som følge af den foregående overførsel.

Den frigjorte AX krydser synapset og binder til postsynaptiske membrans holinorceptorer. Disse receptorer består af 5 underenheder, hvoraf 2 (a-underenheder) er i stand til at binde AX-molekyler og indeholde steder til binding. Dannelsen af AX-komplekset og receptoren fører til konformationsændringer i det associerede specifikke protein, som et resultat af hvilke kationkanaler åbnes. Gennem dem ioner af natrium og calcium bevæger sig ind i cellen, og ionerne af kalium fra cellen, er der et elektrisk potentiale, der overføres til den nærliggende muskelcelle. Hvis dette potentiale overstiger den nødvendige tærskel for den tilstødende muskel, opstår der et handlingspotentiale, der passerer gennem muskelfiberens membran og initierer kontraktionsprocessen. I dette tilfælde forekommer den synaptiske depolarisering.

Motionspladens actionpotentiale strækker sig langs muskelcellemembranen og det såkaldte T-rørsystem, som åbner natriumkanalerne og frigiver calcium fra det sarkoplasmiske retikulum. Dette frigjorte calcium forårsager interaktionen af kontraktile proteiner af actin og myosin, og muskelfibre sammentrækning forekommer.

Mængden af muskelkontraktion er ikke afhængig af excitationen af nerve og størrelsen af aktionspotentialet (der er en proces kendt som "alt eller intet"), men afhænger af antallet af muskelfibre, der er involveret i kontraktionsprocessen. Under normale forhold overskrider mængden af frigivet AX og postsynaptiske receptorer signifikant den tærskel, der kræves for muskelkontraktion.

AH inden for millisekunder termineret i forbindelse med ødelæggelsen af dets acetylcholinesterase (det kaldes specifik eller sand, cholinesterase) til cholin og eddikesyre. Acetylcholinesterase er placeret i det synaptiske kløft i folderne i den postsynaptiske membran og er konstant til stede i synaps. Efter destruktion med ACh-receptorkomplekset og sidstnævnte under påvirkning af bionedbrydning acetylcholinesterase ionkanaler er lukkede, repolarisering sker, og den postsynaptiske membran genvinder sin evne til at reagere på den næste bolus acetylcholin. I muskelfiberen med ophør af den potentielle virkning er natriumkanalerne i muskelfibre lukket, calcium går ind i det sarkoplasmiske netværk, og musklerne slapper af.

Virkningsmekanismen af ikke-depolariserende neuromuskulært blokerende midler er, at de har en affinitet til acetylcholin receptorer og konkurrere om dem med AH (hvilket er grunden til de kaldes også konkurrencedygtige), forhindrer dets adgang til receptoren. Som følge af denne handling taber motorens endeplade midlertidigt evnen til depolarisering, og muskelfibrene til sammentrækning (derfor kaldes disse muskelafslappende midler nondepolariserende). Så i nærvær af tubocurarinchlorid transmitter mobilisering af bremse, frigivelse af ACh er ikke i stand til at tilvejebringe hastigheden af indgående kommandoer (incitamenter) - som følge af muskel reaktion aftager eller stopper.

Ophør NMB forårsaget af ikke-depolariserende muskelafslappende midler kan accelereres ved anvendelse af anticholinsteraser (neostigmin methylsulfat), som er cholinesterase blokering, hvilket fører til akkumulering af ACh.

Mioparalitichesky effekt af depolariserende muskelrelaksantia er forbundet med det faktum, at de opererer på synapsen er ligesom Academy of Arts på grund af deres strukturelle lighed med dem, der forårsager depolarisering synapser. Derfor kaldes de depolariserende. Men siden depolariserende muskelafslappende midler fjernes ikke umiddelbart fra receptoren og hydrolyseres ikke ved acetylcholinesterase, de blokkerer AX's adgang til receptoren og derved reducerer følsomheden af terminalpladen til AX. Denne relativt stabile depolarisering ledsages af en afslapning af muskelfiberen. I dette tilfælde er repolarisering af endepladen ikke mulig, før det depolariserende muskelafslappende middel er forbundet med holinnorepteptorerne i synapset. Anvendelsen af anticholinesterase-midler med en sådan blok er ineffektiv, fordi Akkumulerende AH vil kun forbedre depolarisering. Depolariserende muskelafslappende midler splittes hurtigt af pseudocholinesterase af blodserum, så de ikke har andre modstande end frisk blod eller friskfrosset plasma.

Sådan NMB baseret på depolarisering synapse, kaldet første fase depolariserende blok. Men i alle tilfælde, selv en enkelt indgivelse af depolariserende muskelafslappende midler, for ikke at nævne administration af gentagne doser på endeplade sådanne ændringer detekteres forårsaget af indledende depolariserende blokade, som derefter føre til udvikling blokade nondepolariserende type. Denne såkaldte anden fase af handling (den gamle terminologi - "dobbelt blok") depolariserende muskelafslappende. Mekanismen i anden fase af handling er fortsat et af farmakologiens mysterier. Den anden fase af handlingen kan elimineres med anticholinesterase lægemidler og forværres af ikke-depolariserende muskelafslappende midler.

At karakterisere NMB midler anvendes, når der anvendes sådanne indikatorer som indsættende virkning (tid fra administration til udgangen af den fulde blok), varighed (varigheden af en komplet blok) og restitutionsperioden (tid til 95% genvinding af den neuromuskulære overledning). En nøjagtig vurdering af disse egenskaber udføres på basis af myografiske undersøgelser med elektrisk stimulering og er i høj grad afhængig af dosis af muskelafslappende middel.

Klinisk er begyndelsen af handling den tid, gennem hvilken intubation af luftrøret kan udføres under behagelige betingelser; Varigheden af blokken er den tid, hvor den næste dosis af muskelafslappende middel er påkrævet for at forlænge den effektive myoplegi; genopretningsperioden er den tid, hvor luftrøret kan udstødes, og patienten vil være i stand til at kunne selvstændigt ventilere tilstrækkeligt.

For at dømme styrken af muskelafslappningsmidlet indføres værdien "effektiv dosis, ED95". Den dosis af MP, der kræves til 95% undertrykkelse af det kontraktile respons af tappende muskel i tommelfingeren som reaktion på irritation af ulnarnerven. For at intubere luftrøret, anvendes 2 eller endda 3 ED95 normalt.

Farmakologiske virkninger af depolariserende muskelafslappende midler

Den eneste repræsentant for gruppen af depolariserende muskelafslappende midler er suxamethoniumchlorid. Det er også den eneste JIC af ultrashort handling.

Effektive doser af muskelafslappende midler

Lægemidlet	EDg5, mg / kg (voksne)	Anbefalede doser til intubation, mg / kg
Pancuroniumbromid	0,067	0,06-0,08
Tubocurarinchlorid	0,48	0,5
Hexa bromidet	0043	0,1
Attraction besylate	0,21	0,4-0,6
Miwakuria chloride	0,05	0.07
Cis-tetracyclinbesylat	0,305	0,2
Rocuroniumbromidet	0,29	0,15
Suxamethoniumchlorid	1-2	0,6

Afslapning af skeletmuskler er den primære farmakologiske virkning af dette lægemiddel. Miorelaksiruyuscheeffekten forårsaget af suxamethoniumchlorid, karakteriseret ved følgende: og fuldstændig NMB forekommer inden for 30-40 sekunder. Varigheden af blokaden er temmelig kort, normalt 4-6 minutter;

• Den første fase af depolariseringsblokken ledsages af konvulsive trækninger og sammentrækninger af musklerne, som starter fra tidspunktet for deres introduktion og aftar efter ca. 40 sekunder. Sandsynligvis er dette fænomen forbundet med samtidig depolarisering af de fleste neuromuskulære synapser. Muskelfibrillering kan medføre en række negative konsekvenser for patienten, og derfor anvendes forebyggelse (med større eller mindre succes) forskellige metoder til forebyggelse. Ofte er dette den tidligere introduktion af små doser af nondepolariserende relaxanter (den såkaldte precurarisering). De vigtigste negative virkninger af muskelfibrillering er følgende to karakteristika ved lægemidler i denne gruppe:
  • udseende af postoperativ muskel smerte hos patienter;
  • Efter indgivelse af depolariserende muskelafslappende midler sker der en frigivelse af kalium, som med indledende hyperkalæmi kan føre til alvorlige komplikationer, op til hjertestop;
  • udviklingen af anden fase af handlingen (udviklingen af en ikke-depolariserende enhed) kan manifesteres ved en uforudsigelig forlængelse af blokken;
  • Overdreven forlængelse af blokken ses også med kvalitativ eller kvantitativ mangel på pseudocholinesterase, et enzym der ødelægger suxamethoniumchlorid i kroppen. Sådan patologi findes hos 1 ud af 3.000 patienter. Pseudocholinesterase koncentration kan falde i graviditet, leversygdomme og for virkningen af visse lægemidler (neostigmin methyl sulfat, cyclophosphamid, mechlorethamin, trimethaphan). Ud over at påvirke kontraktiliteten af skelmemusklerne af suxamethonium forårsager chlorid andre farmakologiske virkninger.

Depolariserende relaxanter kan øge intraokulært tryk. Derfor bør de bruges med forsigtighed til patienter med glaukom, og hos patienter med gennemtrængende sår bør deres øjne undgås, når det er muligt.

Indledning suxamethonium chloride kan provokere indtræden af malign hypertermi - akut hypermetabolisk syndrom først beskrevet i 1960 man mente, at den udvikler sig på grund af overdreven frigivelse af calciumioner fra reticulum, som er ledsaget af muskelstivhed og forøget varmeproduktion. Grundlaget for udviklingen af malign hyperthermi er genetiske defekter af calciumfrigivende kanaler, som er autosomale dominerende. Som en direkte stimulus fremprovokere patologiske proces kan virke depolyaruzuyuschie Relaxants typen suxamethonium chlorid og nogle inhalationsanæstetika.

Suxamethoniumchlorid stimulerer ikke kun de N-cholinerge receptorer fra den neuromuskulære synapse, men også de cholinerge receptorer i andre organer og væv. Dette er især tydeligt i virkningen på CAS i form af en forøgelse eller nedsættelse af blodtryk og puls. Metabolit suxamethoniumchlorid, succinylmonocholin stimulerer M-holinoretseptory sinoatrial node, hvilket forårsager bradykardi. Sommetider forårsager suxamethoniumchlorid nodulær bradykardi og ventrikulære ektopiske rytmer.

Suxamethoniumchlorid oftere end andre muskelafslappende midler nævnes i litteraturen i forbindelse med forekomsten af tilfælde af anafylaksi. Det antages, at det kan virke som et ægte allergen og forårsage dannelsen af antigener i menneskekroppen. Især er tilstedeværelsen af IgE-antistoffer (IgE-immunoglobuliner fra klasse E) til kvaternære ammoniumgrupper af suxamethoniumchloridmolekylet allerede blevet bevist.

Farmakologiske virkninger af nondepolariserende muskelafslappende midler

Ikke depolariserende indbefatter korte, mellemstore og langtidsvirkende muskelafslappende midler. I øjeblikket anvendes oftest i klinisk praksis lægemidler af steroid- og benzylisoquinolin-serien. Den muskelafslappende virkning af nondepolariserende muskelafslappende midler er karakteriseret ved følgende:

• den langsommere i sammenligning med suxamethoniumchlorid, begyndelsen af HMB: inden for 1-5 minutter afhængigt af typen af lægemiddel og dets dosis;
• en betydelig varighed af NMB, som overstiger varigheden af depolariserende lægemidler. Virkningsvarigheden er fra 12 til 60 minutter og afhænger stort set af typen af stoffer;
• I modsætning til depolariserende blokkere leds administrationen af LS i den ikke-depolariserende serie ikke af muskelfibrillering og som følge heraf postoperative muskelsmerter og frigivelse af kalium;
• Slutningen af HMB med fuldstændig genopretning kan accelereres ved administration af anticholinesterase-lægemidler (neostigmin-methylsulfat). Denne proces kaldes decurarisering - restaurering af neuromuskulær funktion ved administration af cholinesterasehæmmere;
• En af ulemperne ved de fleste nondepolariserende muskelafslappende midler er den større eller mindre kumulation af alle lægemidler i denne gruppe, hvilket resulterer i en ringe forudsagt stigning i blokvarighed;
• En anden væsentlig ulempe ved disse lægemidler er afhængigheden af egenskaberne af den inducerede HMB på lever- og / eller nyrefunktion i forbindelse med mekanismerne for deres eliminering. Hos patienter med nedsat funktion af disse organer kan blokvarens varighed og især genoprettelsen af NRM øge signifikant;
• Anvendelsen af ikke-depolariserende muskelafslappende midler kan ledsages af fænomenerne restkurarisering, dvs. Forlængelse af SSC efter genoprettelsen af NRM. Dette fænomen, som væsentligt komplicerer anæstesiens forløb, er forbundet med den følgende mekanisme.

Når udvinding NMP antal postsynaptisk cholinerg receptor er meget større end det antal der kræves for at genoprette muskelaktivitet. Så, selv ved normale satser på respiratorisk styrke, lungekapacitet, testhovedet holdt i 5 sekunder, og andre klassiske test, der angiver et fuldstændigt ophør af NMB, op til 70-80% af receptorer kan stadig være optaget af ikke-depolariserende muskelafslappende midler, hvilket bevarer evnen til at re-udvikling af NMB . Således er den kliniske og molekylære genvinding af NRM ikke den samme. Klinisk kan det være 100%, men 70% af receptorerne i den postsynaptiske membran således besat af molekyler MP, og selvom fuld genoprettelse klinisk, er det stadig ikke på det molekylære niveau. Samtidig frigiver muskelafslappende midler med mellemlang varighed receptoren på molekylært niveau meget hurtigere i sammenligning med langtidsvirkende lægemidler. Udviklingen af tolerance for MP er kun nævnt, når de anvendes i intensiv pleje med deres langsigtede (i flere dage) konstant administration.

Nondepolariserende muskelafslappende midler har også andre farmakologiske virkninger i kroppen.

Ligesom suxamethoniumchlorid kan de stimulere frigivelsen af histamin. Denne effekt kan forbindes med to grundlæggende mekanismer. Den første, ret sjældne, skyldes udviklingen af en immunologisk reaktion (anafylaktisk). I dette tilfælde binder antigen-MP til specifikke immunoglobuliner (Ig), sædvanligvis IgE, som er fastgjort på overfladen af mastceller og stimulerer frigivelsen af endogene vasoaktive stoffer. Den komplementære kaskade er ikke involveret på samme tid. Ud over histaminet indbefatter endogene vasoaktive stoffer proteaser, oxidative enzymer, adenosin, tryptase og heparin. Som en ekstrem manifestation udvikler anafylaktisk shock som reaktion herpå. På samme tid forårsaget af disse midler er myokardie depression, perifer vasodilatation, en kraftig stigning i permillabiliteten af kapillarerne og krampen i koronararterien årsagen til dyb hypotension og endog hjertestop. Immunologisk reaktion observeres sædvanligvis, hvis tidligere dette muskelafslappende middel blev administreret til en patient, og derfor er produktionen af antistoffer allerede stimuleret.

Histaminfrigivelse under administration af ikke depolariserende MP er hovedsageligt forbundet med en anden mekanisme - lægemidlets direkte kemiske virkning på mastceller uden involvering i interaktionen mellem overflade Ig (anafylaktoid reaktion). For dette er der ikke behov for forudgående sensibilisering.

Blandt årsagerne til allergiske reaktioner i generel anæstesi MP henstå ved 1st position: 70% af alle allergiske reaktioner hos anæstesiologi forbundet med MP. Store multicenter analyse af alvorlige allergiske reaktioner i anæstesiologi i Frankrig har vist, at livstruende reaktioner forekomme med en frekvens på fra omkring 1: 3500 til 1: 10 000 anæstesi (sædvanligvis 1: 3500), og halvdelen af dem var forårsaget af immunologiske reaktioner og kemisk halvdel.

Således 72% af immunologiske reaktioner observeret hos kvinder og 28% mænd og 70% af disse reaktioner er blevet forbundet med administrationen af MP. I de fleste tilfælde (43% af tilfælde) forårsager immunologiske reaktioner var suxamethonium chlorid, blev 37% i forbindelse med administration af vecuroniumbromid, 6,8% - indførelse af atracuriumbesylat og 0,13% - pancuroniumbromid.

Næsten alle muskelafslappende midler kan have mere eller mindre indflydelse på kredsløbssystemet. Hæmodynamiske lidelser i brugen af forskellige MP kan have følgende grunde:

• ganglionisk blok - depression af pulsudbredelse i sympatiske ganglier og vasodilation af arterioler med arteriel hypertension og hjertefrekvensreduktion (tubocurarinchlorid);
• muscarinreceptorblok - vagolytisk virkning med nedsat hjertefrekvens (pancuroniumbromid, rocuroniumbromid);
• vagomimetichesky effekt - øget hjertefrekvens og arytmi (suksametoniyachlorid);
• blokade af norepinephrinresyntese i sympatiske synaps og myokardium med forøget hjertefrekvens (pancuroniumbromid, vecuroniumbromid);
• histaminfrigivelse (suxamethoniumchlorid, tubocurarinchlorid, myvacurichlorid, atracuriumbesylat).

Farmakokinetik

Alle kvaternære ammoniumderivater, der indbefatter nondepolariserende muskelafslappende stoffer, absorberes dårligt i fordøjelseskanalen, men godt nok fra muskelvæv. En hurtig effekt opnås med / i administrationsvejen, som er den vigtigste i anæstesi praksis. Meget sjældent er administrationen af suxamethoniumchlorid i / m eller under tungen. I dette tilfælde forlænges begyndelsen af sin handling med 3-4 gange i sammenligning med IV. Fra det systemiske kredsløb skal muskelafslappende midler passere gennem ekstracellulære rum til deres plads. Dette er forbundet med en vis forsinkelse i udviklingshastigheden af deres myoparalytiske virkning, hvilket er en bestemt begrænsning af kvaternære ammoniumderivater i tilfælde af nødintubering.

Miorelaxanter fordeles hurtigt på organer og væv i kroppen. Da muskelafslappende midler primært har virkning på neuromuskulære synapser, beregnes dosis først og fremmest på muskelmasse og ikke den samlede kropsvægt. Derfor er overdosering hos overvægtige patienter oftere farlig, og hos magre patienter - en utilstrækkelig dosis.

Suxamethoniumchlorid er karakteriseret ved den hurtigste virkningsfase (1 til 1,5 minutter), som forklares ved dens lave fedtopløselighed. Blandt ikke-depolariserende parlamentsmedlemmer har rocuroniumbromid (1-2 min) den højeste udviklingshastighed af effekten. Dette skyldes den hurtige opnåelse af en ligevægt mellem koncentrationen af lægemidler i plasma og postsynaptiske receptorer, hvilket sikrer hurtig udvikling af HMB.

I kroppen suxamethonium chloride pseudocholinesterase hydrolyseres hurtigt i serum cholin og ravsyre, med hvilken er forbundet en meget kort virkningsvarighed af dette lægemiddel (6-8 min). Metabolisme forstyrres af hypotermi og pseudocholinesterase mangel. Årsagen til denne mangel kan være arvelige faktorer: 2% af patienterne, en af de to alleler af genet kan være patologiske pseudocholinesterase der strækker varigheden af virkningen op til 20-30 minutter, og en til 3000 fandt en overtrædelse af begge alleller, hvilket resulterer i NMB kan vare op til 6 -8 timer Derudover kan et fald i aktiviteten af pseudocholinesterase observeres i leversygdomme, graviditet, hypothyroidisme, nyresygdomme og kunstig cirkulation. I disse tilfælde øger lægemidlets varighed også.

Metabolismen af myvacurichlorid, såvel som suxamethoniumchlorid, afhænger hovedsageligt af plasmakolinesteraseaktiviteten. Dette giver os mulighed for at antage, at muskelafslappende midler ikke er kumulerede i kroppen. Som følge af metabolisme, kvaternær monoester, kvaternær alkohol og dicarboxylsyre dannes. Kun en lille mængde aktive lægemidler udskilles uændret i urin og galde. Mivakuriyachlorid består af tre stereoisomerer: trans-trans og cis-trans, der tegner sig for ca. 94% af dens styrke og cis-cis-isomer. Farmakokinetik to vigtigste isomerer (trans-trans og cis-trans) mivacurium chlorid består i, at de har meget høj clearance (53 og 92 ml / min / kg) og lavere fordelingsvolumen (0,1 og 0,3 l / kg), således at T1 / 2 af disse to isomerer er ca. 2 minutter. Cis-cis-isomeren med mindre end 0,1 gange styrken af to andre isomerer, har en lav volumen fordeling (0,3 L / kg) og lav clearance (kun 4,2 ml / min / kg), i forbindelse med hvilke det T1 / 2 er 55 minutter, men bryder som regel ikke enhedens egenskaber.

Vecuroniumbromid metaboliseres stort set i leveren med dannelsen af en aktiv metabolit - 5-hydroxy-rouxvicuronium. Men selv med gentagen administration blev akkumulering af lægemidler ikke observeret. Vecuroniumbromid refererer til MP med mellemlang varighed.

Farmakokinetik atracuriumbesylat er unik på grund af karakteren af dets metabolisme: under fysiologiske betingelser (normal kropstemperatur og pH) i kroppen atracuriumbesylat molekyle undergår spontan selvdestruktion mekanisme bionedbrydning uden enzym deltagelse, således at T1 / 2 er omkring 20 min. Denne mekanisme for spontan bionedbrydning af lægemidler er kendt som eliminering af Hofmann. Den kemiske struktur af atracuriumbesylat omfatter en estergruppe, så omkring 6% PM undergår esterhydrolyse. Siden afskaffelsen af atracuriumbesylat er generelt organonezavisimym proces Dets farmakokinetiske parametre ikke afviger i raske forsøgspersoner og hos patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion. Således, T1 / 2 i raske patienter og patienter i de terminale stadier af lever- eller nyreinsufficiens er henholdsvis 19,9, 22,3 og 20,1 min.

Det skal bemærkes, at atracurium bezylat skal opbevares ved en temperatur på 2 til 8 ° C. Ved stuetemperatur reducerer opbevaring hver måned oplagringen af lægemidler i forbindelse med eliminering af Hofmann med 5-10%.

Ingen af de dannede metabolitter har en blokerende neuromuskulær virkning. Samtidig har en af dem, laudanosin, ved indgivelse i meget høje doser til rotter og hunde, konvulsiv aktivitet. Imidlertid var koncentrationen af laudanosin hos mennesker, selv med mange måneders infusioner, 3 gange lavere end tærsklen for udvikling af konvulsioner. Konvulsive virkninger af laudanosin kan være af klinisk betydning, når der anvendes for højt høje doser eller hos patienter med nedsat leverfunktion, det metaboliseres i leveren.

Cisatracurium bezylat er en af de 10 isomerer af atracurium (11-cis-11'-cis-isomer). Derfor er bezisat i organismen af cisatracurium også underkastet Hoffmanns organonuafhængige eliminering. Farmakokinetiske parametre svarer stort set til de af atracurium bezylat. Fordi dette er en kraftigere muskelafslappende end atracurium bezylat, administreres den i mindre doser, og derfor fremstilles laudanosin i mindre mængder.

Ca. 10% af pancuroniumbromid og pi-procouroniumbromid metaboliseres i leveren. Et af metabolitterne af pancuroniumbromid og pipecuroniumbromid (3-hydroxypancuronium og 3-hydroxypipecuronium) har ca. Halvdelen af aktiviteten af det oprindelige lægemiddel. Dette kan være en af årsagerne til den kumulative virkning af disse lægemidler og deres forlængede myoparalytiske virkning.

Processerne for eliminering (metabolisme og udskillelse) hos mange MP er forbundet med den funktionelle tilstand af lever og nyrer. Alvorlige leverskader kan forsinke elimineringen af sådanne lægemidler som vecuroniumbromid og rocuroniumbromid, hvilket øger deres T1 / 2. Nyrer er den vigtigste måde at udskille pancuroniumbromid og pipecuroniumbromid på. De eksisterende sygdomme i lever og nyrer bør også tages i betragtning ved anvendelse af suxamethoniumchlorid. De valgte midler til disse sygdomme er atracurium bezylat og cisatracurium bezylat på grund af karakteristisk organ-uafhængig eliminering.

Kontraindikationer og forsigtighedsregler

Absolutte kontraindikationer til brugen af MP, når de anvendes under anæstesi manuel ventilation, ud over kendt overfølsomhed over for lægemidler, nr. Relative kontraindikationer for brugen af suxamethoniumchlorid er blevet noteret. Du kan ikke:

• patienter med øjenskader
• med sygdomme, der forårsager en stigning i intrakranielt tryk
• med en mangel på plasmakolinesterase;
• med alvorlige forbrændinger
• med traumatiske paraplegier eller rygmarvsskader
• under forhold forbundet med risikoen for ondartet hypertermi (medfødt og dystrofisk myotoni, Duchenne muskeldystrofi);
• patienter med højt plasmakaliumniveau og risiko for hjertearytmi og hjertestop;
• børn.

Mange faktorer kan påvirke BMS's egenskaber. Hertil kommer, at med mange sygdomme, især nervesystemet og musklerne, kan responsen på MP-administration også variere betydeligt.

MP-indgift til børn har visse forskelle, der er relateret både til den udviklingsmæssige neuromuskulære synaps hos børn i de første måneder af livet og til de særlige egenskaber ved MP-farmakokinetikken (øget distributionsvolumen og nedsættelse af lægemiddeleliminering).

Under graviditet bør suksametoniyachlorid anvendes med forsigtighed, fordi gentagne injektioner af lægemidler såvel som den mulige tilstedeværelse af atypisk pseudocholinesterase i føtal plasma kan forårsage alvorlig hæmning af NRM.

Anvendelsen af suxamethoniumchlorid hos ældre patienter har ingen signifikante forskelle fra andre aldersgrupper af voksne.

[6], [7], [8]

Tolerance og bivirkninger

Generelt afhænger tolerancen af MP af sådanne egenskaber af lægemidler som tilstedeværelsen af kardiovaskulære virkninger, evnen til at frigive histamin eller forårsage anafylaksi, evnen til at kumulere muligheden for at afbryde blokken.

Histaminoliberation og anafylaksi. Det antages, at en anæstesiolog i gennemsnit kan møde en alvorlig histaminrespons en gang om året, men mindre alvorligt kemisk forårsaget af frigivelsen af histaminreaktioner forekommer meget ofte.

Som regel er reaktionen på frigivelsen af histamin efter administration af MP begrænset til en hudreaktion, selv om disse manifestationer kan være meget mere alvorlige. Normalt viser disse reaktioner rødmen af ansigtets og brystets hud, mindre ofte et urticariaudslæt. Sådanne formidable komplikationer som udseendet af svær arteriel hypotension, udviklingen af laryngo- og bronchospasmer er sjældne. Oftest beskrives de med anvendelse af suxamethoniumchlorid og tubocurarinchlorid.

Ifølge hyppigheden af histaminvirkning kan neuromuskulære blokkere arrangeres ifølge følgende rangordning: suxamethoniumchlorid> tubocurarinchlorid> miwakuriachlorid> atrakury bezilat. Efterfulgt har omtrent lig kapacitet til gistaminoliberatsii vecuroniumbromid, pancuroniumbromid, pipekuroniya bromid, cisatracurium besilat og rocuronium. Til dette må vi tilføje, at det hovedsageligt vedrører anafylaktoide reaktioner. Hvad angår ægte anafylaktiske reaktioner, er de ret ret sjældent, og de farligste er suxamethoniumchlorid og vecuroniumbromid.

Måske er det vigtigste for en anæstesiolog at spørgsmålet om hvordan man undgår eller svækker histamin effekten, når man bruger MP. Hos patienter med en historie af allergi bør anvendes muskelafslappende midler, som ikke forårsager signifikant histaminfrigivelse (vecuroniumbromid, rocuronium, cisatracurium besilat, pancuroniumbromid og pipekuroniya bromid). Til forebyggelse af histamin-effekt anbefales følgende foranstaltninger:

• inklusion i præmedicinering af H1- og H2-antagonister og om nødvendigt kortikosteroider;
• indførelsen af MP som muligt i den centrale ven;
• den hurtige indførelse af stoffer;
• opdræt af stoffer;
• vaske systemet med en isotonisk opløsning efter hver MP injektion;
• Forebyggelse af blanding af MP i en sprøjte med andre farmakologiske lægemidler.

Anvendelsen af disse enkle teknikker til nogen anæstesi kan dramatisk reducere antallet af tilfælde af histaminreaktioner i klinikken, selv hos patienter med allergisk anamnese.

Meget sjælden, mindre forudsigelig og livstruende komplikation af suxamethoniumchlorid er malign hypertermi. Det er næsten 7 gange mere almindeligt hos børn end hos voksne. Syndromet er karakteriseret ved en hurtig stigning i kropstemperaturen, en signifikant stigning i iltforbruget og produktionen af kuldioxid. Med udviklingen af ondartet hypertermi anbefales det at afkøle kroppen hurtigt, indånde 100% oxygen og kontrollere acidose. Dantrolen har en afgørende rolle i behandlingen af malign hypertermi syndrom. Lægemidlet blokerer frigivelsen af calciumioner fra det sarkoplasmiske retikulum, reducerer muskeltonen og varmeproduktionen. I udlandet er der i de sidste to årtier sket en betydelig reduktion i forekomsten af dødsfald i udviklingen af malign hyperthermi, som er forbundet med brugen af dantrolen.

Ud over allergiske og hypertermiske reaktioner har suxamethoniumchlorid en række andre bivirkninger, som begrænser brugen heraf. Disse er muskelsmerter, hyperkalæmi, øget intraokulært tryk, øget ICP, hjerte-kar-effekt. I denne henseende er der kontraindikationer for dets anvendelse.

I høj grad kan sikkerheden ved anvendelse af MP under anæstesi tilvejebringes ved overvågning af NRM.

Interaktion

MP anvendes altid i form af forskellige kombinationer med andre farmakologiske midler og anvendes aldrig i sin rene form. De giver den eneste del af generel anæstesi - myoplegi.

Gunstige kombinationer

Alle inhalationsanæstetika til en vis grad forstærker graden af HMB forårsaget af både depolariserende og ikke-depolariserende midler. Denne effekt er mindre udtalt i oxid dinitrogen. Halothan forårsager, at blokken forlænges med 20%, og enfluran og isofluran - med 30%. I denne henseende skal anvendelsen af inhalerede anæstetika som komponent bedøvelsesmiddel følgelig reducere dosis som i MP intubation (hvis inhalationsanæstetikum anvendes til induktion) og støtte, når de indgives bolus eller kontinuerlig infusion MP beregning hastighed. Når indåndingsanæstetika anvendes, reduceres MP doser generelt med 20-40%.

Det menes at anvendelsen af ketamin til anæstesi også forårsager forstærkning af virkningerne af nondepolariserende MP.

Sådanne kombinationer kan således reducere doserne af de anvendte MP'er og derfor reducere risikoen for mulige bivirkninger og bekostning af disse midler.

[9], [10], [11], [12], [13]

Kombinationer, der kræver særlig opmærksomhed

Cholinesterasehæmmere (neostigminmethylsulfat) anvendes til dekarisering ved anvendelse af ikke-depolariserende MP'er, men de udvider signifikant den første fase af depolariseringsblokken. Derfor er deres anvendelse kun berettiget i anden fase af depolariseringsblokken. Det skal bemærkes, at dette anbefales i ekstraordinære tilfælde på grund af risikoen for tilbagevenden. Rekurarizatsiya - gentagen lammelse af skelets muskler, uddybning af den resterende effekt af MP under påvirkning af negative faktorer efter genoprettelse af tilstrækkelig uafhængig vejrtrækning og tone i skelets muskler. Den mest almindelige årsag til gentagelsen er brugen af anticholinesterase-lægemidler.

Det skal bemærkes, at ved brug af methylisosulfat neostigmin til decurisering ud over risikoen for udvikling af en gentagelse kan der også forekomme en række alvorlige bivirkninger, såsom:

• bradykardi;
• øget sekretion
• stimulering af glatte muskler:
  • intestinal peristaltik;
  • bronkospasme;
• kvalme og opkastning
• centrale effekter.

Mange antibiotika kan forstyrre NMP's mekanisme og potentere HMB, når de bruger MP. Den stærkeste virkning har polymyxin, som blokerer ionkanalerne af acetylcholinreceptorer. Aminoglycosider reducerer følsomheden af den postsynaptiske membran til AX. Tobramycin kan have en direkte effekt på musklerne. Lignende handlinger besidder også sådanne antibiotika som lincomycin og clindamycin. I så henseende bør recepten af de ovennævnte antibiotika, så vidt muligt, undgås umiddelbart før eller under operationen, ved hjælp af andre lægemidler i denne gruppe i stedet.

Det skal tages i betragtning, at HMB forstærker følgende stoffer:

• antiarytmika (calciumantagonister, quinidin, procainamid, propranolol, lidocain);
• kardiovaskulære lægemidler (nitroglycerin - påvirker kun virkningerne af pancuroniumbromid);
• diuretika (furosemid og muligvis thiaziddiuretika og mannitol);
• lokale anæstetika
• magnesiumsulfat og lithiumcarbonat.

I modsætning hertil svækkes effekten af nondepolariserende parlamenter i tilfælde af langvarig forudgående anvendelse af antikonvulsive lægemidler, phenyton eller carbamazepin.

[14], [15], [16], [17]

Uønskede kombinationer

Da muskelafslappende midler er svage syrer, kan der forekomme kemiske interaktioner mellem dem, når de blandes med alkaliske opløsninger. Sådan interaktion opstår, når en muskelsprøjte og hypnotika injiceres i en sprøjte af thiopentalnatrium, hvilket ofte forårsager alvorlig blodcirkulationsdepression.

I denne forbindelse må du ikke blande muskelafslappende midler med andre lægemidler, undtagen de anbefalede opløsningsmidler. Desuden er det før og efter administrationen af muskelafslappende middel nødvendigt at vaske nålen eller kanylen med neutrale opløsninger.