Adrenostimulanter og adrenerge agonister

Alle adrenostimulatorer har en strukturel lighed med naturlig adrenalin. Nogle af dem kan have en udtalt positive inotrope egenskaber (cardiotonisk), andre - eller overvejende vasokonstriktor vasokonstriktorvirkninger (phenylephrin, noradrenalin, methoxamin og ephedrin) og de kombinerede kaldet vasopressorer.

[1]

Adrenostimulatorer og adrenomimetika: et sted i terapi

I praksis med anæstesiologi og intensiv pleje er den dominerende metode til indsættelse af kardioton og vasopressor IV. Desuden kan adrenomimetika administreres bolus og anvendt infusion. I klinisk anæstesiologi anvendes adrenomimetika med overvejende positive inotrope og kronotrope virkninger hovedsageligt i følgende syndromer:

• lavt SV syndrom forårsaget af venstre eller højre ventrikulær svigt (LV eller RV) (epinephrin, dopamin, dobutamin, isoproterenol);
• hypotensivt syndrom (phenylephrin, norepinephrin, methoxamin);
• bradykardi, med ledningsforstyrrelser (isoproterenol, epinephrin, dobutamin);
• bronkospastisk syndrom (epinephrin, efedrin, isoproterenol);
• anafylaktoid reaktion ledsaget af hæmodynamiske lidelser (epinephrin);
• Betingelser ledsaget af et fald i diurese (dopamin, dopexamin, phenol dopa).

De kliniske situationer, hvor vasopressorer skal anvendes, er som følger:

• nedsat OPS forårsaget af overdosering af vasodilatorer eller endotoxæmi (endotoksisk shock);
• anvendelse af phosphodiesterasehæmmere til at opretholde det nødvendige perfusionstryk
• behandling af hjertesvigt i hjertet på baggrund af arteriel hypotension
• anafylaktisk shock;
• intracardial shunt fra højre til venstre;
• nødkorrektion af hæmodynamik mod hypovolemi
• vedligeholdelse af det nødvendige perfusionstryk ved behandling af patienter med myokardiefunktion, som er ildfast over for inotrop og volumetrisk behandling.

Der er mange protokoller, der regulerer anvendelsen af cardiotoniske eller vasopressorer i en bestemt klinisk situation.

Ovennævnte er de mest almindelige indikationer for brug af stoffer i denne klasse, men det bør understreges, at hvert lægemiddel også har sine egne individuelle indikationer. Så er epinephrin det valgte lægemiddel i tilfælde af akut hjertestop - lægemidler i dette tilfælde ud over intravenøs infusion administreres intrakardialt. Uundværlig epinephrin i anafylaktisk shock, allergisk ødem i strubehovedet, lindring af akutte angreb af bronchial astma, allergiske reaktioner, der udvikler sig ved brug af medicin. Men stadig er den vigtigste indikation for dens anvendelse akut hjertesvigt. Adrenomimetika i en eller anden grad virker på alle adrenerge receptorer. Epinephrin anvendes ofte efter kardiovaskulære operationer med IR for at korrigere myokardiefunktion forårsaget af reperfusion og post-iskæmisk syndrom. Det anbefales at anvende adrenomimetika i tilfælde af små CB-syndrom på baggrund af lav OPS. Epinephrin er det valgte lægemiddel til behandling af svær LV-mangel. Det skal understreges, at i disse tilfælde er det nødvendigt at anvende doser, nogle gange flere gange mere end 100 ng / kg / min. I en sådan klinisk situation bør det kombineres med vasodilatorer (f.eks. Med nitroglycerin 25-100 ng / kg / min) for at reducere den overdrevne vasopressor effekt af epinephrin. Ved en dosis på 10-40 ng / kg / min giver epinephrin den samme hæmodynamiske virkning som dopamin i en dosis på 2,5-5 μg / kg / min, men forårsager en mindre takykardi. At forhindre arytmi, takykardi og myocardial iskæmi - virkninger udvikles ved høje doser, kan epinephrin kombineres med betablokkere (f.eks esmolol i en dosis på 20-50 mg).

Dopamin er det valgte lægemiddel, når en kombination af inotrop og vasokonstriktorvirkning er nødvendig. En af de signifikante negative bivirkninger af dopamin ved anvendelse af store doser af lægemidler er takykardi, takyarytmi og øget myokardisk iltbehov. Meget ofte anvendes dopamin i kombination med vasodilatorer (natrium nitroprussid eller nitroglycerin), især når der anvendes lægemidler i store doser. Dopamin er det valgte lægemiddel i kombination med LV-mangel og reduceret diurese.

Dobutamin anvendes som monoterapi eller i kombination med nitroglycerin ved pulmonal hypertension, eftersom ved en dosis på 5 mcg / kg / min dobutamin formindsker pulmonal vaskulær modstand. Denne egenskab af dobutamin anvendes til at reducere prostata efterbelastning ved behandling af højre ventrikulær svigt.

Isoproterenol er det valgte lægemiddel til behandling af myokardiel dysfunktion med bradykardi og høj vaskulær resistens. Derudover bør dette lægemiddel anvendes til behandling af lav-CB-syndrom hos patienter med obstruktiv lungesygdom, især hos patienter med bronchial astma. Den negative kvalitet af isoproterenol er dens evne til at reducere koronar blodgennemstrømning, så brug af lægemidler bør begrænses hos patienter med IHD. Isoproterenol anvendes til pulmonal hypertension, fordi det er et af de få midler, der forårsager vasodilation af små cirkulationsbeholdere. I samme sammenhæng anvendes den i vid udstrækning til behandling af RV-mangel på grund af lunghypertension. Isoproterenol øger automatik og ledning af hjertemusklen, så det anvendes i bradyarytmier, sinus, AV-blokering. At have en positiv kronotrop og bathmotropic isoproterenol kombineret med evnen til at udvide blodkarrene i lungekredsløbet har gjort det valg af lægemidler til at genoprette den rytme og skabe de mest gunstige betingelser for at fungere i bugspytkirtlen efter hjertetransplantation.

Dopexamin har i sammenligning med dopamin og dobutamin mindre udpræget inotrope egenskaber. I modsætning hertil er de diuretiske egenskaber hos dopex-min mere udtalte, så det bruges ofte til at stimulere diurese i septisk shock. Desuden er dopexamin også i denne situation brugt til at reducere endotoxæmi.

Phenylphrine er den mest almindeligt anvendte vasopressor. Anvend det i tilfælde af sammenbrud og hypotension, der er forbundet med et fald i vaskulær tone. Derudover anvendes det i kombination med cardiotonics til behandling af lav-CB-syndrom for at tilvejebringe det nødvendige perfusionstryk. Til samme formål anvendes det i tilfælde af anafylaktisk shock i kombination med epinephrin og bulkbelastning. Kendetegnet ved en hurtigt indsættende virkning (1-2 min), virkningsvarighed efter bolus - 5 min, terapi begynder normalt med en dosis på 50-100 mikrogram, og overføres derefter til infusion af lægemiddel ved en dosis på 0,1-0,5 mg / kg / min . Ved anafylaktisk og septisk shock kan phenylephrid doser til korrektion af vaskulær insufficiens nå 1,5-3 μg / kg / min.

Norepinephrin derudover situationer indebærer faktisk hypotension, administreres til patienter med myokardiedysfunktion der er refraktære over for inotrop terapi og volumen, at opretholde det ønskede perfusionstryk. Norepinephrin anvendes meget til at opretholde blodtrykket, når der anvendes fosfodiesterasehæmmere for at korrigere myokardiefunktion på grund af PZ-svigt. Derudover anvendes adrenomimetika i anafylaktoide reaktioner, når der er et kraftigt fald i systemmodstanden. Af alle vasopressorer noradrenalin begynder at handle hurtigere - virkningerne observeret efter 30 sekunder, virkningsvarigheden efter bolus - 2 min, begynder terapi typisk med PM infusion i en dosis på 0,05-0,15 mg / kg / min.

Efedrin kan anvendes i kliniske situationer, når der er et fald i systemisk modstand hos patienter med obstruktiv lungesygdom, da ephedrin forårsager bronkodilation ved at stimulere beta2-receptorer. Desuden bruges ephedrin i anæstetisk praksis til at øge blodtrykket, især med spinalanæstesi. En bred anvendelse af efedrin fundet i myasthenia gravis, narkolepsi, stofforgiftning og sovende piller. Virkningen af lægemidler observeres efter 1 minut og varer efter en bolusinjektion fra 5 til 10 minutter. Terapi starter normalt med en dosis på 2,5-5 mg.

Methoksamin anvendes i situationer hvor det er nødvendigt at hurtigt fjerne hypotension, da det er en ekstremt kraftig vasokonstriktor. Det er karakteriseret ved en hurtig indsats (1 til 2 minutter), virkningsvarighed efter bolus administration er 5-8 minutter, behandling starter normalt med en dosis på 0,2-0,5 mg.

Hyperstimulering af alfa-receptorer i blodkar kan føre til alvorlig hypertension, hvormed et hæmoragisk slagtilfælde kan udvikle sig. Særligt farligt er kombinationen af takykardi og hypertension, der kan fremkalde anginaangreb hos patienter med IHD, og hos patienter med nedsat funktionsreserve af myokardiumdyspnø og lungeødem.

Spændende alfa-receptorer øger adrenomimetika intraokulært tryk, så de ikke kan bruges til glaukom.

Brugen af høje doser af lægemidler med alfa-stimulerende virkning i lang tid, såvel som små doser af disse lægemidler hos patienter med perifer vaskulær sygdom, kan forårsage vasokonstriktion og perifer cirkulationsforstyrrelser. Den første manifestation af overdreven vasokonstriktion kan være piloerektion (goosebump).

Ved anvendelse af adrenomimetika hæmmer stimulering af beta2 receptorer frigivelsen af insulin fra bugspytkirtelceller, hvilket kan føre til hyperglykæmi. Stimulering af alfa-receptorer kan ledsages af en stigning i tonen i blærens sphincter og en forsinkelse i urinen.

Den ekstravaskulære administration af adrenomimetika kan føre til nekrose og hudslugning.

[2], [3]

Virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger

Grundlaget for virkningsmekanismen for de fleste af de farmakologiske virkninger af denne gruppe af lægemidler er, som navnet antyder, en række stimulering af adrenerge receptorer. Den positive inotrope virkning af lægemidlet på grund af virkningen af beta-adrenerge receptorer i hjertet, vasokonstriktion er resultatet af stimulering af alfa 1-adrenerge vaskulære og vasodilation skyldes aktivering af både alfa2- og beta2-adrenerge receptorer. Nogle adrenostimulyatorov denne gruppe (dopamin og dopexamin) ud over at stimulere adrenerge og dopamin-receptorer, hvilket fører til mere vasodilation og en lille stigning i hjertets sammentrækningsevne. Det nye lægemiddel phenol dopam er en selektiv stimulator af DA1 receptorer. Det har en stærk selektiv effekt på nyrernes skibe, hvilket medfører en stigning i pc'en. Fenolopa har en meget svag positiv inotrop virkning i kombination med vasodilation.

Adrenomimetika har en udtalt effekt på de glatte muskler i indre organer. Stimulerende beta2-adrenerge receptorer i bronchi, de slapper af de glatte muskler i bronchi og eliminerer bronchospasmen. Tone og motilitet af mave-tarmkanalen, er livmoderen under indflydelse agonister reduceret (på grund af excitation af alfa- og beta-adrenoceptorer) tonet lukkemuskler (stimulering af alfa-adrenerge). Agonister har en gavnlig virkning på NRM, især mod muskeltræthed, som er forbundet med en stigning i udledningen fra de præsynaptiske terminaler Arts, samt den direkte virkning af agonister på muskel.

En ret betydelig effekt udøves af adrenomimetika på metabolisme. Adrenomimetika stimulerer glycogenolyse (hyperglykæmi forekommer, indholdet af mælkesyre og kaliumioner øges i blodet) og lipolyse (en stigning i blodplasmaindholdet i frie fedtsyrer). Den glycogenolytiske virkning af adrenomimetika er tilsyneladende forbundet med en stimulerende virkning på beta2-receptorerne af muskelceller, leveren og aktiveringen af membranenzymadenylatcyklasen. Sidstnævnte fører til akkumulering af cAMP, som katalyserer overgangen af glycogen til glucose-1-phosphat. Denne egenskab af adrenomimetika, især epinephrin, anvendes til behandling af hypoglykæmisk koma eller med en overdosis af insulin.

Når de udsættes for agonister til CNS-excitation fremherskende effekter - kan opleve angst, rysten, stimulering opkastning center, etc. Generelt agonister stimulerer stofskiftet, øge iltforbrug ..

Alvorligheden af virkningerne af adrenostimulanter bestemmes af følgende faktorer:

• koncentration af lægemidler i plasma
• følsomhed af receptoren og dens evne til at binde agonisten
• betingelser for transport af calciumioner i cellen.

Særligt vigtigt er affiniteten af et eller andet lægemiddel til en bestemt type receptor. Den sidste, i sidste ende på grund af virkningen af stoffer.

Alvorligheden og arten af virkningerne af mange adrenostimulanter afhænger i vid udstrækning af den anvendte dosis, følsomheden af adrenerge receptorer til forskellige lægemidler er ikke den samme.

For eksempel virker epinephrin i små doser (30-60 ng / kg / min) hovedsageligt på beta-receptorer, i store doser (90 ng / kg / min og derover) virker alfa stimulering. Ved en dosis på 10-40 ng / kg / min giver epinephrin den samme hæmodynamiske virkning som dopamin i en dosis på 2,5-5 μg / kg / min, samtidig med at der forårsages en mindre takykardi. Ved høje doser (60-240 ng / kg / min) agonister kan forårsage arytmi, takykardi, øget myocardial oxygenforbrug, og som en konsekvens af myocardial iskæmi.

Dopamin, såvel som epinephrin, er en cardiotonisk. Det skal bemærkes, at dopamin, hvad angår virkningen på alfa-receptorer, er omkring halvdelen så god som epinephrin, men virkningerne af inotrope virkninger er sammenlignelige. Ved lave doser (2,5 ug / kg / min) af dopamin fordelagtigt stimulerer dopaminerge receptorer, og i en dosis på 5 mcg / kg / min aktiverer beta1 og alfa-receptorer dominerer mens dens positive inotrope virkninger. Ved en dosis på 7,5 μg / kg / min og højere overvejes alfa stimulering, ledsaget af vasokonstriktion. I store doser (mere end 10-5 μg / kg / min) forårsager dopamin en temmelig udtalt takykardi, hvilket begrænser dets anvendelse, især hos patienter med IHD. Det blev konstateret, at dopamin forårsager mere udtalt takykardi sammenlignet med epinephrin i doser, der fører til samme inotrope effekt.

Dobutamin, i modsætning til epinephrin af idopamin, henviser til inodatorer. Ved en dosis på 5 mcg / kg / min har hovedsagelig inotrope og vasodilaterende virkning, stimulerer beta1 og beta2-adrenerge receptorer og næsten ingen virkning på en-adrenerge receptorer. I en dosis på mere end 5-7 mcg / kg / min begynder lægemidlet at udøve en effekt på de receptorer, og som følge heraf øges efterbelastningen. På grund af den inotrope effekt er dobutamin ikke ringere end epinephrin og overstiger dopamin. Den største fordel ved dobutamin i forhold til dopamin og epinephrin er, at dobutamin mindre øger iltforbruget i myokardiet og mere øger oxygenforsyningen til myokardiet. Dette er især vigtigt, når det anvendes til patienter med IHD.

På grund af styrken af den positive inotrope virkning skal isoproterenol sættes på første sted. For kun at opnå en inotrop virkning anvendes isoproterenol i en dosis på 25-50 ng / kg / min. I store doser har lægemidlet en stærk positiv kronotrop virkning, og takket være denne effekt øges hjerteproduktiviteten yderligere.

Dopexamin, en syntetisk catecholamin, er strukturelt lig med dopamin og dobutamin. Dens strukturelle lighed med de navngivne lægemidler afspejles i dets farmakologiske egenskaber - det er som en kombination af virkninger af dopamin og dobutamin. Sammenlignet med dopamin og dobutamin har dopexamin mindre udpræget inotrope egenskaber. Optimale doser af dopexamin, hvor dets kliniske virkninger maksimalt udtrykkes, ligger i området fra 1 til 4 μg / kg / min.

Adrenomimetika, hvis aktivitetsspektrum har en beta-stimulerende virkning, kan forkorte atrioventrikulær (AB) ledning og således bidrage til udviklingen af takyarytmier. Adrenomimetika med en dominerende effekt på alfa-adrenerge receptorer kan øge vaskulær tone og kan bruges som vasopressorer.

Farmakokinetik

Biotilgængeligheden af adrenomimetika afhænger i høj grad af administrationsvejen. Efter indtagelse er stoffer ikke effektive, fordi de ikke er effektive. De er hurtigt udsat for konjugation og oxidation i mavetarmslimhinden. Med n / k og / m absorptionen af lægemidler absorberes mere fuldstændigt, men deres absorptionshastighed bestemmes af tilstedeværelsen eller fraværet af vasokonstriktiv effekt, hvilket forsinker denne proces. At komme ind i den systemiske blodstrøm binder adrenomimetika svagt (10-25%) til a1-syre glycoproteinerne i blodplasmaet. I terapeutiske doser trænger adrenomimetik praktisk taget ikke ind i BBB og har ikke centrale virkninger.

I den systemiske cirkulation, er de fleste agonister metaboliseres af specifikke MAO enzymer og kateholortometiltransferazy (COMT), som er i varierende mængder i leveren, nyrer, lunger og blodplasma. En undtagelse er isoproterenol, som ikke er et substrat til MAO. Nogle stoffer er konjugeret med svovlsyre og glucuronsyrer (dopamin, dopexamin, dobutamin). Den høje aktivitet af COMT og MAO med hensyn til adrenomimetika bestemmer den kortvarige virkningstid af lægemidler af denne gruppe på enhver administrationsvej. Metabolitter af adrenomimetika har ikke farmakologisk virkning undtagen epinephrinmetabolitter. Dets metabolitter har beta-adrenolytisk aktivitet, som måske forklarer den hurtige udvikling af tachyphylaxis til epinephrin. Den anden mekanisme for tachyphylaxis, der er etableret relativt for nylig, er blokering af virkningen af lægemidler med protein beta-arestin. Denne proces udløses af bindingen af adrenomimetika til de tilsvarende receptorer. Adrenomimetika forekommer kun i små mængder i urinen i uændret form.

Tolerance og bivirkninger

Spektrumet af bivirkninger af adrenomimetik skyldes deres overdrevne stimulation af de tilsvarende adrenerge receptorer.

Adrenomimetika bør ikke ordineres med svær arteriel hypertension (fx med feokromocytom), alvorlig aterosklerose, takyarytmi, thyrotoksicose. Adrenomimetika med overvejende vasokonstriktiv virkning bør ikke anvendes, når:

• LV-mangel mod en baggrund af høj systemisk vaskulær resistens;
• Forekomsten af prostata på baggrund af øget lungemodstand
• nyre hyperperfusion.

Ved behandling med MAO-hæmmere bør dosen af adrenomimetika reduceres adskillige gange eller slet ikke anvendes. Det anbefales ikke at kombinere disse lægemidler med nogle almindelige anæstetika (halothan, cyclopropan). Du kan ikke bruge adrenomimetika som en indledende behandling for hypovolemisk shock. Hvis du skal bruge, så kun i små doser mod baggrunden for intensiv volemisk terapi. En af kontraindikationer er tilstedeværelsen af hindringer for ventrikulær fyldning eller tømning: Hjertetamponade, snærende pericarditis, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati, aortastenose.

Interaktion

Halogenerede inhalationsanæstetika øger myokardiums følsomhed over for catecholaminer, hvilket kan føre til livstruende hjertearytmi.

Tricykliske antidepressiva hæver den hypertensive effekt af dobutamin, epinephrin, norepinephrin, reducerer den hypertensive virkning af dopamin og efedrin; virkningen af phenylephrin kan både intensivere og dæmpe.

MAO-hæmmere multiplicerer virkningen af dopamin, epinephrin, norepinephrin og efedrin, så deres samtidige anvendelse bør undgås.

Anvendelsen af adrenomimetika i obstetrik mod baggrunden for anvendelsen af oxytacin kan forårsage alvorlig hypertension.

Brethil og guanethidin forstærker virkningen af dobutamin, epinephrin, norepinephrin og kan provokere udviklingen af hjertearytmi eller hypertension.

Det er farligt at kombinere adrenomimetika (især epinephrin) med SG på grund af den øgede risiko for forgiftning.

Det er uhensigtsmæssigt at anvende adrenomimetika med hypoglykæmiske midler, da virkningen af sidstnævnte er svækket.