Adrenostimulerende midler og adrenomimetika

Alle adrenostimulerende midler har en strukturel lighed med naturligt adrenalin. Nogle af dem kan have udtalte positive inotrope egenskaber (kardiotonika), andre - vasokonstriktor eller overvejende vasokonstriktor effekt (phenylephrin, noradrenalin, methoxamin og efedrin) og er samlet under navnet vasopressorer.

[ 1 ]

Adrenerge stimulanter og adrenomimetika: plads i terapi

Inden for anæstesiologi og intensiv pleje er den dominerende metode til administration af kardiotonika og vasopressorer intravenøs. Desuden kan adrenomimetika administreres som bolus og anvendes ved infusion. I klinisk anæstesiologi anvendes adrenomimetika med overvejende positiv inotropisk og kronotropisk virkning primært til følgende syndromer:

• lavt CO-syndrom forårsaget af venstre eller højre ventrikel (LV eller RV) svigt (adrenalin, dopamin, dobutamin, isoproterenol);
• hypotensivt syndrom (phenylephrin, noradrenalin, methoxamin);
• bradykardi med ledningsforstyrrelser (isoproterenol, adrenalin, dobutamin);
• bronkospastisk syndrom (adrenalin, efedrin, isoproterenol);
• anafylaktoid reaktion ledsaget af hæmodynamiske forstyrrelser (adrenalin);
• tilstande ledsaget af nedsat diurese (dopamin, dopexamin, fenoldopam).

Kliniske situationer, hvor vasopressorer bør anvendes, omfatter:

• nedsat TPS forårsaget af overdosis af vasodilatatorer eller endotoxæmi (endotoksisk shock);
• brug af fosfodiesterasehæmmere for at opretholde det nødvendige perfusionstryk;
• behandling af højre ventrikel svigt forbundet med arteriel hypotension;
• anafylaktisk shock;
• intrakardial højre-til-venstre shunt;
• akut korrektion af hæmodynamik på baggrund af hypovolæmi;
• opretholdelse af det nødvendige perfusionstryk i behandlingen af patienter med myokardiel dysfunktion, som er refraktær over for inotrop og volumenbehandling.

Der findes mange protokoller, der regulerer brugen af kardiotonika eller vasopressorer i en given klinisk situation.

De mest almindelige indikationer for brug af lægemidler i denne klasse er anført ovenfor, men det skal understreges, at hvert lægemiddel har sine egne individuelle indikationer. Adrenalin er derfor det foretrukne lægemiddel i tilfælde af akut hjertestop - i dette tilfælde administreres lægemidlet intrakardielt, udover intravenøs infusion. Adrenalin er uerstattelig ved anafylaktisk shock, allergisk ødem i larynx, lindring af akutte anfald af bronkial astma, allergiske reaktioner, der udvikler sig under indtagelse af lægemidler. Men den primære indikation for dets anvendelse er stadig akut hjertesvigt. Adrenerge agonister virker på alle adrenoreceptorer i varierende grad. Adrenalin anvendes ofte efter hjertekirurgi med CPB for at korrigere myokardiel dysfunktion forårsaget af reperfusion og postiskæmisk syndrom. Adrenerge agonister anbefales at anvende i tilfælde af lavt hjerteoutputsyndrom på baggrund af lav lungemodstand. Adrenalin er det foretrukne lægemiddel til behandling af alvorlig LV-svigt. Det skal understreges, at det i disse tilfælde er nødvendigt at anvende doser, der nogle gange overstiger 100 ng/kg/min flere gange. I en sådan klinisk situation bør adrenalin kombineres med vasodilatorer (f.eks. nitroglycerin 25-100 ng/kg/min) for at reducere den overdrevne vasopressoriske effekt. Ved en dosis på 10-40 ng/kg/min giver adrenalin den samme hæmodynamiske effekt som dopamin ved en dosis på 2,5-5 mcg/kg/min, men forårsager mindre takykardi. For at undgå arytmi, takykardi og myokardieiskæmi - effekter, der udvikler sig ved brug af høje doser, kan adrenalin kombineres med betablokkere (f.eks. esmolol i en dosis på 20-50 mg).

Dopamin er det foretrukne lægemiddel, når en kombination af inotrop og vasokonstriktor virkning er påkrævet. En af de betydelige negative bivirkninger af dopamin ved brug af høje doser af lægemidlet er takykardi, takyarytmi og øget myokardielt iltforbrug. Dopamin anvendes ofte i kombination med vasodilatorer (natriumnitroprussid eller nitroglycerin), især ved brug i høje doser. Dopamin er det foretrukne lægemiddel, når der er en kombination af LV-svigt og nedsat diurese.

Dobutamin anvendes som monoterapi eller i kombination med nitroglycerin ved pulmonal hypertension, da dobutamin ved en dosis på op til 5 mcg/kg/min reducerer den pulmonale vaskulære modstand. Denne egenskab ved dobutamin bruges til at reducere RV-efterbelastning i behandlingen af højre ventrikel-svigt.

Isoproterenol er det foretrukne lægemiddel til behandling af myokardiel dysfunktion forbundet med bradykardi og høj vaskulær modstand. Derudover bør dette lægemiddel anvendes til behandling af lavt CO-syndrom hos patienter med obstruktiv lungesygdom, især hos patienter med bronkial astma. En negativ egenskab ved isoproterenol er dets evne til at reducere koronar blodgennemstrømning, så brugen af lægemidlet bør begrænses hos patienter med koronararteriesygdom. Isoproterenol anvendes til pulmonal hypertension, da det er et af de få midler, der forårsager vasodilatation af karrene i den lille kredsløb af blod. I denne henseende anvendes det i vid udstrækning til behandling af RV-svigt forårsaget af pulmonal hypertension. Isoproterenol øger hjertemusklens automatik og ledningsevne, hvilket gør det anvendeligt til bradyarytmier, svaghed i sinusknuden og AV-blokke. Tilstedeværelsen af positive kronotrope og bathmotrope effekter af isoproterenol i kombination med evnen til at udvide lungekredsløbets kar gjorde det til det foretrukne lægemiddel til at genoprette rytmen og skabe de gunstigste betingelser for højre ventrikels funktion efter hjertetransplantation.

Sammenlignet med dopamin og dobutamin har dopexamin mindre udtalte inotrope egenskaber. Tværtimod har dopexamin mere udtalte diuretiske egenskaber, så det bruges ofte til at stimulere diurese ved septisk shock. Derudover bruges dopexamin i denne situation også til at reducere endotoxæmi.

Phenylephrin er den mest almindeligt anvendte vasopressor. Det anvendes ved kollaps og hypotension forbundet med nedsat vaskulær tonus. Derudover anvendes det i kombination med kardiotonika til behandling af lavt CO-syndrom for at sikre det nødvendige perfusionstryk. Til samme formål anvendes det i tilfælde af anafylaktisk shock i kombination med adrenalin og volumenbelastning. Det er karakteriseret ved en hurtig virkning (1-2 min), virkningsvarigheden efter bolusadministration er 5 min, terapien initieres normalt med en dosis på 50-100 mcg og skiftes derefter til infusion af lægemidlet i en dosis på 0,1-0,5 mcg/kg/min. Ved anafylaktisk og septisk shock kan phenylephrindoser til korrektion af vaskulær insufficiens nå 1,5-3 mcg/kg/min.

Ud over situationer forbundet med hypotension i sig selv ordineres noradrenalin til patienter med myokardiel dysfunktion, som er refraktær over for inotrop og volumenterapi, for at opretholde det nødvendige perfusionstryk. Noradrenalin anvendes i vid udstrækning til at opretholde blodtrykket, når fosfodiesterasehæmmere anvendes til at korrigere myokardiel dysfunktion forårsaget af RV-svigt. Derudover anvendes adrenerge agonister ved anafylaktoide reaktioner, når der er et kraftigt fald i systemisk resistens. Af alle vasopressorer begynder noradrenalin at virke hurtigst - effekten ses efter 30 sekunder, virkningsvarigheden efter bolusadministration er 2 minutter, terapien startes normalt med en infusion af lægemidlet i en dosis på 0,05-0,15 mcg/kg/min.

Efedrin kan anvendes i kliniske situationer, hvor der er et fald i systemisk resistens hos patienter med obstruktiv lungesygdom, da efedrin ved at stimulere beta2-receptorer forårsager bronkodilatation. Derudover anvendes efedrin i anæstesiologisk praksis til at øge blodtrykket, især under spinalanæstesi. Efedrin har fundet bred anvendelse ved myasteni, narkolepsi, forgiftning med lægemidler og sovepiller. Lægemidlets effekt ses efter 1 minut og varer fra 5 til 10 minutter efter bolusadministration. Terapi begynder normalt med en dosis på 2,5-5 mg.

Methoxamin anvendes i situationer, hvor det er nødvendigt hurtigt at eliminere hypotension, da det er en ekstremt kraftig vasokonstriktor. Det er karakteriseret ved en hurtig virkning (1-2 min), virkningsvarigheden efter bolusadministration er 5-8 min, og behandlingen startes normalt med en dosis på 0,2-0,5 mg.

Hyperstimulering af vaskulære alfa-receptorer kan føre til skarp hypertension, hvilket kan føre til hæmoragisk slagtilfælde. Kombinationen af takykardi og hypertension er særligt farlig, da de kan fremkalde anginaanfald hos patienter med koronar hjertesygdom og dyspnø og lungeødem hos patienter med reducerede funktionelle reserver i myokardiet.

Ved at stimulere alfa-receptorer øger adrenerge agonister det intraokulære tryk, så de kan ikke anvendes til glaukom.

Brug af høje doser af alfa1-stimulerende lægemidler over en længere periode, såvel som lave doser af disse lægemidler hos patienter med perifere vaskulære sygdomme, kan forårsage vasokonstriktion og perifere kredsløbsforstyrrelser. Den første manifestation af overdreven vasokonstriktion kan være piloerektion ("gåsehud").

Ved brug af adrenerge midler hæmmer stimulering af beta2-receptorer insulinfrigivelsen fra bugspytkirtelceller, hvilket kan føre til hyperglykæmi. Stimulering af alfa-receptorer kan ledsages af en øget tonus i urinblærens lukkemuskel og urinretention.

Ekstravaskulær administration af adrenerge midler kan resultere i hudnekrose og afskalning.

[ 2 ], [ 3 ]

Virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger

Virkningsmekanismen for de fleste farmakologiske virkninger af lægemidler i denne gruppe er, som navnet antyder, baseret på stimulering af forskellige adrenerge receptorer. Den positive inotrope effekt af disse lægemidler skyldes effekten på hjertets beta-adrenerge receptorer, vasokonstriktion er et resultat af stimulering af alfa1-adrenerge receptorer i karrene, og vasodilatation skyldes aktivering af både alfa2- og beta2-adrenerge receptorer. Nogle adrenerge stimulanter i denne gruppe (dopamin og dopexamin) stimulerer dopaminreceptorer ud over adrenerge receptorer, hvilket fører til yderligere vasodilatation og en lille stigning i hjertets kontraktilitet. Det nye lægemiddel fenoldopam er et selektivt DA1-receptorstimulerende middel. Det har en kraftig selektiv effekt på nyrekarrene, hvilket forårsager en stigning i PC. Fenoldopam har en meget svag positiv inotrop effekt i kombination med vasodilatation.

Adrenomimetika har en udtalt effekt på de glatte muskler i de indre organer. Ved at stimulere beta2-adrenoreceptorer i bronkierne afslapper de de glatte muskler i bronkierne og eliminerer bronkospasmer. Tonus og motilitet i mave-tarmkanalen og livmoderen falder under påvirkning af adrenomimetika (på grund af excitation af alfa- og beta-adrenoreceptorer), og lukkemusklerne tones (stimulering af alfa-adrenoreceptorer). Adrenomimetika har en gavnlig effekt på lateral uterus (LUT), især på baggrund af muskeltræthed, som er forbundet med en øget frigivelse af Ach fra præsynaptiske ender, samt med den direkte effekt af adrenomimetika på musklen.

Adrenomimetika har en betydelig effekt på stofskiftet. Adrenomimetika stimulerer glykogenolyse (hyperglykæmi opstår, indholdet af mælkesyre og kaliumioner i blodet stiger) og lipolyse (en stigning i indholdet af frie fedtsyrer i blodplasmaet). Den glykogenolytiske effekt af adrenomimetika er tilsyneladende forbundet med en stimulerende effekt på beta2-receptorer i muskelceller, lever og aktivering af membranenzymet adenylatcyklase. Sidstnævnte fører til akkumulering af cAMP, som katalyserer omdannelsen af glykogen til glukose-1-fosfat. Denne egenskab ved adrenomimetika, især adrenalin, anvendes til behandling af hypoglykæmisk koma eller insulinoverdosis.

Når adrenomimetika påvirker centralnervesystemet, dominerer excitatoriske effekter - angst, tremor, stimulering af opkastningscentret osv. kan forekomme. Generelt stimulerer adrenomimetika stofskiftet og øger iltforbruget.

Sværhedsgraden af virkningerne af adrenerge stimulanser bestemmes af følgende faktorer:

• koncentration af lægemidler i plasma;
• receptorfølsomhed og dens evne til at binde agonist;
• betingelser for transport af calciumioner ind i cellen.

Et bestemt lægemiddel affinitet til en bestemt type receptor er særligt vigtig. Sidstnævnte bestemmer i sidste ende lægemidlets virkning.

Sværhedsgraden og arten af virkningerne af mange adrenerge stimulanser afhænger i høj grad af den anvendte dosis, da følsomheden af adrenerge receptorer over for forskellige lægemidler ikke er den samme.

For eksempel virker adrenalin primært på beta-receptorer i små doser (30-60 ng/kg/min), mens alfa-stimulering dominerer i store doser (90 ng/kg/min og højere). I en dosis på 10-40 ng/kg/min giver adrenalin den samme hæmodynamiske effekt som dopamin i en dosis på 2,5-5 mcg/kg/min, samtidig med at det forårsager mindre takykardi. I store doser (60-240 ng/kg/min) kan adrenomimetika forårsage arytmi, takykardi, øget myokardielt iltforbrug og som følge heraf myokardiel iskæmi.

Dopamin er, ligesom adrenalin, et kardiotonisk middel. Det skal bemærkes, at dopamin er cirka 2 gange mindre potent end adrenalin i sin effekt på alfa-receptorer, men deres virkninger er sammenlignelige i deres inotrope virkninger. I små doser (2,5 μg/kg/min) stimulerer dopamin primært dopaminerge receptorer, og i en dosis på 5 μg/kg/min aktiverer det beta1- og alfa-receptorer, hvor dets positive inotrope virkninger er dominerende. I en dosis på 7,5 μg/kg/min og højere dominerer alfa-stimulering, ledsaget af vasokonstriktion. I store doser (mere end 10-5 μg/kg/min) forårsager dopamin ret udtalt takykardi, hvilket begrænser dets anvendelse, især hos patienter med koronar hjertesygdom. Det er blevet fastslået, at dopamin forårsager mere udtalt takykardi sammenlignet med adrenalin i doser, der fører til den samme inotrope virkning.

Dobutamin er, i modsætning til adrenalin og idopamin, en inodilator. Ved en dosis på op til 5 mcg/kg/min har det primært en inotropisk og vasodilaterende effekt, idet det stimulerer beta1- og beta2-adrenoreceptorer og stort set ingen effekt på α-adrenoreceptorer. Ved en dosis på mere end 5-7 mcg/kg/min begynder lægemidlet at virke på α-receptorer og øger derved afterload. Med hensyn til inotropisk effekt er dobutamin ikke ringere end adrenalin og overgår dopamin. Den største fordel ved dobutamin i forhold til dopamin og adrenalin er, at dobutamin øger myokardiets iltforbrug i mindre grad og øger ilttilførslen til myokardiet i større grad. Dette er især vigtigt, når det anvendes til patienter med koronar hjertesygdom.

Isoproterenol bør rangeres først med hensyn til sin positive inotrope effekt. For kun at opnå den inotrope effekt anvendes isoproterenol i en dosis på 25-50 ng/kg/min. I høje doser har lægemidlet en kraftig positiv kronotrop effekt og øger på grund af denne effekt hjertets ydeevne yderligere.

Dopexamin er en syntetisk katekolamin, der strukturelt set ligner dopamin og dobutamin. Dens strukturelle lighed med de ovennævnte lægemidler afspejles i dens farmakologiske egenskaber - det er en kombination af virkningerne af dopamin og dobutamin. Sammenlignet med dopamin og dobutamin har dopexamin mindre udtalte inotrope egenskaber. Optimale doser af dopexamin, hvor dens kliniske virkninger udtrykkes maksimalt, varierer fra 1 til 4 mcg/kg/min.

Adrenomimetika, som har en beta-stimulerende effekt i deres virkningsspektrum, kan forkorte atrioventrikulær (AV) ledning og dermed bidrage til udviklingen af takyarytmi. Adrenomimetika med en overvejende effekt på alfa-adrenoreceptorer er i stand til at øge vaskulær tonus og kan anvendes som vasopressorer.

Farmakokinetik

Biotilgængeligheden af adrenomimetika afhænger i høj grad af administrationsvejen. Efter oral administration er lægemidler ikke effektive, fordi de hurtigt konjugeres og oxideres i mave-tarmkanalens slimhinde. Ved subkutan og intramuskulær administration absorberes lægemidler mere fuldstændigt, men absorptionshastigheden bestemmes af tilstedeværelsen eller fraværet af en vasokonstriktoreffekt, hvilket forsinker denne proces. Når adrenomimetika kommer ind i den systemiske blodbane, binder de svagt (10-25%) til alfa-1-syreglykoproteiner i blodplasma. I terapeutiske doser trænger adrenomimetika praktisk talt ikke ind i BBB og har ingen centrale effekter.

I den systemiske cirkulation metaboliseres de fleste adrenomimetika af specifikke enzymer MAO og catechol orthomethyltransferase (COMT), som er til stede i varierende mængder i lever, nyrer, lunger og blodplasma. En undtagelse er isoproterenol, som ikke er et substrat for MAO. Nogle lægemidler er konjugeret med svovlsyre og glucuronsyre (dopamin, dopexamin, dobutamin). Høj aktivitet af COMT og MAO i forhold til adrenomimetika bestemmer den korte virkningsvarighed af lægemidler i denne gruppe uanset administrationsvej. Metabolitter af adrenomimetika har ingen farmakologisk aktivitet med undtagelse af metabolitter af adrenalin. Dets metabolitter har beta-adrenolytisk aktivitet, hvilket kan forklare den hurtige udvikling af takyfylaksi til adrenalin. Den anden mekanisme for takyfylaksi, der er etableret relativt nylig, er blokering af lægemidlers virkning af beta-arrestin-proteinet. Denne proces initieres ved binding af adrenomimetika til de tilsvarende receptorer. Adrenomimetika forekommer kun uændret i urinen i små mængder.

Tolerabilitet og bivirkninger

Bivirkningsspektret af adrenerge lægemidler skyldes deres overdrevne stimulering af de tilsvarende adrenerge receptorer.

Adrenomimetika bør ikke ordineres i tilfælde af svær arteriel hypertension (f.eks. fæokromocytom), svær aterosklerose, takyarytmi, tyreotoksikose. Adrenomimetika med overvejende vasokonstriktor virkning bør ikke anvendes i tilfælde af:

• LV-svigt på baggrund af høj systemisk vaskulær modstand;
• RV-svigt på baggrund af øget pulmonal modstand;
• renal hypoperfusion.

Ved behandling med MAO-hæmmere bør dosis af adrenomimetika reduceres flere gange eller slet ikke anvendes. Det anbefales ikke at kombinere disse lægemidler med visse generelle anæstetika (halothan, cyclopropan). Adrenomimetika bør ikke anvendes som initial behandling af hypovolæmisk shock. Hvis de anvendes, kun i små doser på baggrund af intensiv volumenbehandling. En af kontraindikationerne er tilstedeværelsen af enhver hindring for fyldning eller tømning af ventriklerne: hjertetamponade, konstriktiv perikarditis, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati, aortastenose.

Vekselvirkning

Halogenerede inhalationsanæstetika øger myokardiets følsomhed over for katekolaminer, hvilket kan føre til livstruende hjertearytmier.

Tricykliske antidepressiva forstærker den hypertensive effekt af dobutamin, adrenalin, noradrenalin og reducerer den hypertensive effekt af dopamin og efedrin; effekten af phenylephrin kan enten forstærkes eller svækkes.

MAO-hæmmere forstærker virkningen af dopamin, adrenalin, noradrenalin og efedrin betydeligt, så samtidig brug bør undgås.

Brug af adrenerge midler i obstetrik på baggrund af brugen af oxytocin kan forårsage alvorlig hypertension.

Bretylium og guanethidin forstærker virkningen af dobutamin, adrenalin og noradrenalin og kan fremkalde udviklingen af hjertearytmier eller hypertension.

Det er farligt at kombinere adrenomimetika (især adrenalin) med CG på grund af den øgede risiko for at udvikle forgiftning.

Det er ikke tilrådeligt at bruge adrenomimetika sammen med hypoglykæmiske midler, da sidstnævntes virkning er svækket.