Ikke-barbiturisk intravenøs hypnotika

En gruppe af såkaldte ikke-barbituratbedøvende midler kombinerer heterogene kemiske strukturer og lægemidler, der adskiller sig i en række egenskaber (propofol, etomidat, natriumoxybat, ketamin). Fælles for alle disse lægemidler er deres evne til at forårsage hypnose og muligheden for intravenøs administration.

[1], [2], [3], [4], [5]

Placer i terapi

Ikke-barbituriske intravenøse hypnotika anvendes hovedsageligt til induktion, vedligeholdelse af anæstesi og til sedation, nogle også til præmedicinering.

I moderne anæstesiologi udgør kun barbiturater konkurrence som induktion af anæstesi i denne gruppe af lægemidler. På grund af den høje opløselighed i fedtstoffer og den lille størrelse af IV-molekylerne trænger hypnotika hurtigt ind i BBB og forårsager søvn i en underarms-hjernecyklus. Undtagelsen er natriumoxybat, hvis virkning udvikler sig langsomt. Fremskyndet induktion kan være udnævnelsen af benzodiazepin præmedicin, tilsætning af subnacotiske doser barbiturater såvel som glutaminsyre. I pædiatri er det muligt at ordinere natriumoxybata eller rektalt som præmedicin. Det kan også bruges til kejsersnit.

Alle intravenøse hypnotika kan med succes anvendes til co-induktion af anæstesi.

De seneste år er præget af forsøg på yderligere at reducere sandsynligheden for bivirkninger i / i hypnotika. En måde er at erstatte opløsningsmidlet med LS. Et vigtigt skridt i forebyggelsen af forurening med propofol var tilsætningen af antiseptisk, ethylendiamintetraacetat (EDTA) i en koncentration på 0,005%. Hyppigheden af forekomsten af farlige infektiøse komplikationer med brugen af dette konserveringsmiddel er signifikant reduceret, hvilket tjente som grundlag for oprettelsen af en ny doseringsform af propofol (endnu ikke registreret i Rusland). Den bakteriostatiske virkning af konserveringsmiddel er forbundet med dannelsen af chelater med divalente calcium- og magnesiumioner, der er ansvarlige for stabiliteten og replikationen af den mikrobielle celle. Propofols farmakokinetiske profil ændres ikke. Derudover blev det konstateret, at EDTA binder zink-, jern- og kobberioner og øger udskillelsen i urinen, hvilket begrænser muligheden for at gennemføre friradikalmekanismer og en systemisk inflammatorisk reaktion.

Anvendelsen af fede emulsioner som opløsningsmidler til diazepam, propofol og etomidat tillod at minimere sandsynligheden for irriterende virkning af disse lægemidler på venerne uden at ændre farmakokinetikken og farmakodynamikken. Dette indebærer anvendelse i emulsionen er ikke kun langkædede triglycerider, men også triglycerider med mellemlange kæder, som er den aktive bestanddel opløses bedre, reducere det "frie fraktion", ansvarlig for irritation af venerne.

Ved anvendelse af en fedtemulsion til opløsning af etomidat er excitationsreaktionerne og sandsynligheden for propylenglycolhemolyse også mindre kendt. Derudover formindsker sandsynligheden for ændring af lipidspektret af blod forårsaget af administration af triglycerider. Men når du bruger alle lipidholdige lægemidler, skal du strengt følge reglerne for asepsis. Der gøres stadig forsøg på at skabe magre opløsningsmidler til propofol (fx cyclodextriner).

En anden måde at reducere frekvensen af uønskede reaktioner på er isoleringen af den aktive isomer fra den racemiske blanding. På samme måde som barbiturater og etomidat har ketaminmolekylet et asymmetrisk chiralt center, på grund af hvilken eksistensen af to optiske isomerer eller enantiomerer - S - (+) og R - (-) er mulig. De adskiller sig væsentligt i deres farmakologiske egenskaber, hvilket bekræfter deres interaktion med specifikke receptorer. Affiniteten af 5 - (+) - enantiomeren med hensyn til NMDA og opioidreceptorer er vist.

Den racemiske blanding af to isomerer anvendes mest almindeligt i ækvivalente mængder. For nylig har en række lande blev tilgængelige rene S-enantiomer af ketamin, som er kendetegnet ved, at i ækvivalente mængder er mere udtalt analgesi er mere hurtig metabolisme og elimination og lidt mindre chance for uønskede mentale reduktionsreaktioner. Afklaringen af ren S - (+) ketamin er højere end racemisk clearance.

På trods af den administrerede to gange lavere dosis (ækvivalentisk kraft) har isomeren S - (+) lignende bivirkninger på cirkulationen. Dens brede anvendelse er i høj grad hæmmet af høje omkostninger.

Til sedation er propofol, som er tilgængelig som en 2% opløsning, velegnet. Dens anvendelse ledsages af en mindre metabolisk (på grund af en mindre mængde lipider) og en vandbelastning end den traditionelle 1% opløsning.

Virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger

Den nøjagtige mekanisme for virkningen af IV-hypnotika er ikke helt klar. Men de fleste data tyder på, at de påvirker forskellige dele af centralnervesystemet. Grundlæggende hypotese forbundet med aktivering eller hæmmende (GABAA-receptorer) eller blokade af aktivering (kation-selektiv N-methyl-b-aspartat (NMDA) subtypen af glutamatreceptor) CNS faktorer.

Alle anæstetika (inhalation og ikke indånding) evalueres også af evnen til at beskytte hjernen mod hypoxi. På baggrund af et akut iskæmisk slag viser propofol en cerebrobeskyttelsesvirkning, der kan sammenlignes med den af halothan eller thiopental natrium. Måske er beskyttelsen af neuroner på grund af stabilisering af koncentrationerne af ATP og elektrolytter. Imidlertid bekræftes de gode neuroprotektive egenskaber for propofol og etomidat ikke af alle undersøgere. Der er tegn på deres svage anti-iskæmiske beskyttelse af hjernestammen strukturer. Det er ubestrideligt, at propofol og etomidat, som barbiturater, reducerer MC og PMO2. Men de neuroprotektive egenskaber hos antagonisten af disse ketaminreceptorer i klinikken er ikke blevet bevist. Derudover kan han (såvel som andre NMDA-receptorantagonister) udvise neurotoksiske virkninger.

Farmakokinetik

Det vigtigste træk ved farmakokinetikken ved intravenøs hypnotik er at der ikke er et forhold mellem mængden af injiceret lægemiddel, dets koncentration i blodet og den terapeutiske effekts sværhedsgrad. I praksis manifesterer sig dette i en betydelig variabilitet (op til 2-5 gange) af det individuelle behov for lægemidler og i den svage forudsigelighed af effekten, hvilket skaber vanskeligheder ved valget af doser.

Farmakokinetikken ved intravenøs hypnose påvirkes af en række faktorer.

• pH. De fleste intravenøse hypnotika er enten svage baser eller svage syrer. I blodplasmaet og kroppens væv eksisterer de i ioniserede og ikke-ioniserede former i et forhold, der afhænger af deres pKa og pH i mediet. I ikke-ioniseret form er lægemidler lettere bundet til plasmaproteiner og trænger gennem vævsbarrierer, især i hjernen, hvilket reducerer deres tilgængelighed for efterfølgende metabolisme. Ændringen i plasmaets pH har en tvetydig virkning på lægemidlets kinetik. Acidose øger således graden af ionisering af LS baser og reducerer deres indtrængning i hjernevæv. Ionisering af mere sure stoffer i forhold til forsuring af miljøet, tværtimod, falder, hvilket bidrager til deres større indtrængning i centralnervesystemet.
• Binding til proteiner. Lægemidler, der er svage baser binder til albumin, alfa-syre glycoprotein og lipoproteiner, som begrænser adgangen til receptorstederne. Eksempler på høj binding til plasmaproteiner viser propofol og pregnanolon (op til 98%). Kun halvdelen eller mindre af disse lægemidler binder til plasmalbuminer, og resten er overvejende med alfa-syre glycoproteinet. Når tilstande såsom inflammatoriske sygdomme, myokardieinfarkt, nyresvigt, fælles cancer, nylig operation, rheumatoid arthritis, øget indhold af alfa-syre glycoprotein-bindende lægemidler og stigning kan forekomme. Forøgelsen i den bundne fraktion af lægemidlet fører til et fald i volumenet af deres fordeling og samtidig til et fald i clearance, således at T1 / 2P kan forblive uændret. Graviditet og tage orale præventionsmidler, tværtimod, kan reducere indholdet af a1-syre glycoprotein. Fortynding af plasmaproteiner øger den fri fraktion af lægemidlet.
• Dosis. Intravenøs hypnose ved klinisk acceptable doser elimineres sædvanligvis ved første ordens kinetik (afhængigt af lægemiddelkoncentrationen). Gentagne doser eller langvarig infusion kan imidlertid ændre farmakokinetikken væsentligt. T1 / 2p påvirkes mindst af den kontinuerlige infusion af etomidat og propofol. Hvis en enkelt indgivelse af lægemiddelkoncentrationen i blodet og hjernen hurtigt reduceret på grund af omfordeling i væv og virkningsvarighed er bestemt af hastigheden af omfordeling hypnotiske, at når det administreres i høje eller gentagne doser, plasmakoncentrationer af lægemidlet er ved klinisk signifikante niveauer selv efter omfordeling. I dette tilfælde bestemmes varigheden af tiltag ved hastigheden af fjernelse af lægemidlet fra kroppen, hvilket kræver længere tid.
• Age. Med alderen bliver lægemidlets farmakokinetik modtagelige for forskellige faktorer, såsom en forøget mængde fedtvæv, nedsat binding til proteiner, nedsat leverblod og leverenzymaktivitet. Hos nyfødte sænkes clearance af lægemidlet, og T1 / 2beta er langstrakt på grund af nedsat hepatisk blodgennemstrømning og underudvikling af hepatiske enzymer. Forstærkede virkninger kan skyldes dårlig udvikling af BBB og bedre passage af lægemidlet ind i hjernen. Lavt indhold af a2-syre glycoprotein hos nyfødte og spædbørn fører også til en stigning i virkningerne af anæstetika, en forøgelse af fordelingsvolumen og en langsommere eliminering.
• Hepatisk blodgennemstrømning. Den hepatiske blodgennemstrømning er normalt ca. 20 ml / kg / min. Et lægemiddel med lav clearance (under 10 ml / kg / min), såsom thiopentalnatrium, diazepam, lorazepam, har tendens til at være mindre afhængig af ændringer i leverblodstrømmen. Hypnotika med en clearance, der nærmer sig den hepatiske blodgennemstrømning, såsom propofol og etomidat, er følsomme for et fald i blodgennemstrømningen i leveren. Store abdominaloperationer kan føre til et fald i blodgennemstrømningen i leveren og reducere clearance af lægemidlet, hvilket forlænger deres T1 / 2beta. De fleste hypnotika kan forårsage dosisafhængig hypotension, som også kan bidrage til at reducere blodgennemstrømningen i leveren.
• Leversygdomme kan ændre farmakokinetikken ved hjælp af flere mekanismer. Med leversygdomme kan plasmaproteinniveauer sænkes, og det samlede legemsvand stiger. Viral hepatitis og cirrose påvirker de pericentrale zoner i de hepatiske lobuler og reducerer de oxidative processer af lægemiddelmetabolisme. Kronisk aktiv hepatitis og primær galde cirrhose påvirker periportalzonen og har en relativt lille hæmmende virkning på stoffets metabolisme. Kinetikken af nogle lægemidler, for eksempel propofol, for hvilken ekstrahepatisk metabolisme er karakteristisk, er mindre afhængig af leversygdomme. Hyperbilirubinæmi og hypoalbuminæmi kan øge følsomheden for mange intravenøse anæstetika, især hypnotika med høj proteinbinding. Bilirubin konkurrerer om bindingssteder på albumin og fører til en stigning i den frie fraktion af lægemidlet. Kroniske alkoholikere kan kræve højere doser anæstetika, som synes at skyldes den stimulerende virkning af alkohol på de mikrosomale oxidative enzymer i cytokrom P450-systemet, der er involveret i metabolisme.
• Nyresygdomme. Da I / O-anæstetika normalt er fedtopløselige, afhænger deres udskillelse ikke direkte af nyrernes funktion. Deres aktive metabolitter, der sædvanligvis er vandopløselige, kan imidlertid være meget følsomme for nedsat nyrefunktion. Nyresvigt er ikke et væsentligt problem for de fleste lægemidler, der anvendes til IV-induktion af anæstesi, da deres metabolitter normalt er inaktive og ikke-toksiske.
• Fedme. Da I / anæstetika typisk stærkt lipofilt, de kan akkumulere i store mængder i fedtvævet og derfor har en større fordelingsvolumen, nedsat clearance og en længere T1 / 2 i elimineringsfasen. Derfor er doseringen af medicinen mere korrekt at frembringe ved beregningen af magert (korrigeret) legemsvægt.
• Placentale barriere. Overgangsintensiteten lægemidler gennem placenta bestemmes af mange faktorer: den samlede overflade af den placentale membran og dens tykkelse, uteroplacentale blodgennemstrømning, drægtighed, tonen i livmoderen, størrelserne narkotika molekyler, deres opløselighed i lipider, proteinbinding, graden af ionisering, koncentrationsgradient, etc. I. Alt andet lige let trænge ind / anæstetika passere placentabarrieren og kan have farmakologiske virkninger på fosteret og nyfødte.