Whipples sygdom - årsager

I 1992 blev sygdommens bakterielle natur fastslået (Relman, Schmidt, MacDermott, 1992). Gram-positive actinomyceter Tropheryna whippelii blev identificeret som det infektiøse agens. Disse små gram-positive baciller findes i store mængder i slimhinden i tyndtarmen og andre organer i sygdommens aktive fase og forsvinder efter intensiv antibakteriel behandling. En prædisponerende faktor for sygdommens udvikling er en dysfunktion i immunsystemet af forskellig oprindelse.

Whipples sygdom forekommer sporadisk og er så sjælden, at der ikke er fastslået epidemiske træk. Der er ingen registrerede tilfælde af direkte smitte fra person til person, og smitteindgangen er ukendt.

Mikroorganismer er sandsynligvis den primære, men kun delvise, ætiologiske faktor. Yderligere prædisponerende faktorer er nødvendige for udviklingen af sygdommen, muligvis defekter i immunsystemet, men resultaterne af relevante undersøgelser er modstridende. Humorale immunitetsforstyrrelser ved Whipples sygdom er blevet udelukket, mens cellulære immunitetsforstyrrelser, især interaktionen mellem lymfocytter og makrofager, endnu ikke er tilstrækkeligt undersøgt.

Som reaktion på invasion af mikroorganismer udvikles reaktive forandringer i de berørte organer. Infiltration af væv af store makrofager bidrager til forekomsten af kliniske manifestationer. For eksempel kan infiltration af det egentlige lag af tyndtarmslimhinden kun påvirke absorptionen. Absorption sker gennem let ændrede enterocytter. Imidlertid hæmmes yderligere transport af næringsstoffer gennem det berørte egentlige lag ind i slimhindens kar og lymferummet, og det forringes endnu mere ved infiltration og forstørrelse af lymfeknuderne, da dette påvirker lymfedrænagen fra tyndtarmen, hvilket forhindrer den normale frigivelse af absorberede stoffer. Den nøjagtige mekanisme for udviklingen af de lidelser, der opdages i organerne, er dog endnu ikke fastslået. Som regel findes de største forandringer i tyndtarmen og mesenteriale lymfeknuder. Ved Whipples sygdom er tyndtarmen komprimeret, slimhindens folder er ru og ødematøse. Små gullige knuder er undertiden synlige på den serøse membran. Lymfeknuderne i mesenteriet er kraftigt forstørrede, en stigning i periportale, retroperitoneale og andre grupper af lymfeknuder er mulig, såvel som peritonitis.

Histologisk undersøgelse afslører tydeligt skader på tarmslimhindens struktur. Tyndtarmens villi er forkortede, fortykkede og deformerede steder. Krypterne er flade. Det egentlige lag af slimhinden er diffust infiltreret med store polygonale makrofager. Deres cytoplasma er fyldt med et stort antal glykoprotein PAS-positive granuler, hvilket giver cellerne et skummende udseende. Disse makrofager i tarmslimhinden er patognomoniske for Whipples sygdom. Det egentlige lag kan indeholde klynger af polymorfonukleære leukocytter. De sædvanlige cellulære elementer i det egentlige lag af slimhinden - plasmaceller, lymfocytter, eosinofiler - har et normalt udseende. Deres indhold er dog mærkbart reduceret, fordi de erstattes af et stort antal makrofager. I alle lag af tarmvæggen findes individuelle dilaterede lymfekar med fedtvakuoler. I det ekstracellulære rum i det egentlige lag er der fedtophobninger i forskellige størrelser. Nogle af dem ligner hulrum foret med endotel. Kapillærerne er dilaterede. Selvom villiernes arkitektur er mærkbart forstyrret, er det overfladiske epitel bevaret. Der er kun fokale, ikke-specifikke ændringer. Enterocytternes højde er reduceret. Børstekanten er sparsom. Der er en moderat ophobning af lipider i cytoplasmaet.

Elektronmikroskopisk undersøgelse af stratum propria i tarmslimhinden hos ubehandlede patienter afslører et stort antal bacillerlignende legemer, der er 1-2,5 μm lange og 0,25 μm brede. Bacillerne er lokaliseret i forskellige områder, men findes i størst antal i den subepiteliale zone og omkring karrene i den øvre halvdel af slimhinden. De findes også i PAS-positive makrofager, hvorved de fagocyteres, og hvor de undergår degeneration og disintegration. "Whipples baciller" og deres produkter er ansvarlige for de PAS-positive granuler i makrofager. I nogle tilfælde kan baciller ses i og mellem epitelceller, såvel som i polymorfonukleære leukocytter, plasmaceller og endotelceller i stratum propria.

Under behandlingens påvirkning normaliseres slimhindens struktur gradvist. Baciller forsvinder fra det intercellulære rum, og efter 4-6 uger kan kun degenerative organismer identificeres i makrofagernes cytoplasma. Antallet af specifikke makrofager i det rette lag falder gradvist, og antallet af normalt tilstedeværende celler genoprettes. Strukturen af villi og enterocytter normaliseres. I nogle tilfælde, på trods af fraværet af kliniske manifestationer, kan strukturen af tarmslimhinden dog ikke være fuldstændig genoprettet. Vedvarende foci af PAS-positive makrofager omkring tarmkrypter og udvidede lymfekar, samt fedtophobninger, kan forblive.

Ved Whipples sygdom er tyktarmen ofte involveret i den patologiske proces. I de berørte områder er dens slimhinde infiltreret med karakteristiske makrofager og baciller. Påvisning af kun PAS-positive makrofager i tyktarmen uden baciller er utilstrækkelig til diagnose. Lignende makrofager kan findes i slimhinden i endetarmen og tyktarmen hos raske individer og påvises konstant ved histiocytose og melanose i tyktarmen.

Ved Whipples sygdom er der påvist systemisk involvering. PAS-positive makrofager og baciller kan findes i mange af patientens organer: i de perifere lymfeknuder, hjertet, binyrerne, centralnervesystemet osv.

I mange kropssystemer udvikles der uspecifikke patologiske forandringer ved Whipples sygdom, sekundært til nedsat næringsstofoptagelse: muskelatrofi, hyperplasi af biskjoldbruskkirtlerne, atrofi af binyrebarken, follikulær hyperkeratose i huden, knoglemarvshyperplasi osv.