HIV-demens

HIV-demens er et kronisk tab af kognitive evner som følge af infektion i hjernen med HIV og opportunistiske mikroorganismer.

HIV-associeret demens (AIDS-demenskompleks) kan forekomme i de sene stadier af HIV-infektion. I modsætning til andre typer demens forekommer det hovedsageligt hos unge mennesker. Demens kan skyldes HIV-infektion eller sekundær infektion med JC-virus, som forårsager progressiv multifokal leukoencefalopati. Andre opportunistiske infektioner (herunder svampe-, bakterie-, virus- og protozoinfektioner) bidrager også.

Ved isoleret HIV-associeret demens udvikles patomorfologiske forandringer i de subkortikale strukturer som følge af infiltration af den grå substans i de dybe dele af hjernen (inklusive basalganglierne, thalamus) og hvid substans af makrofager eller mikrogliaceller.

Prævalensen af HIV-demens i de sene stadier af HIV-infektion varierer fra 7 til 27%, men 30-40% af patienterne kan have moderat kognitiv svækkelse. Forekomsten af demens er omvendt proportional med antallet af CD4 ⁺ -celler i det perifere blod.

AIDS forårsaget af HIV er karakteriseret ved CNS-skade, som også kan tilskrives langsomme infektiøse processer i CNS. Patogenesen af CNS-skade ved neuroAIDS er forbundet med virussens direkte neurotoksiske effekt, såvel som med den patologiske effekt af cytotoksiske T-celler og anti-hjerne-antistoffer. Patomorfologisk påvises atrofi af hjernesubstansen med karakteristiske svampeformede forandringer (svampet hjernesubstans) og demyelinisering i forskellige strukturer. Sådanne forandringer ses især ofte i det semiovale center, den hvide substans i hemisfærerne og sjældnere i den grå substans og subkortikale formationer. Sammen med udtalt neuronal død observeres astrogliale knuder. Direkte hjerneskade ved HIV-infektion er karakteriseret ved udvikling af subakut encephalitis med områder med demyelinisering.

Klinisk bemærkes det såkaldte HIV-associerede kognitiv-motoriske kompleks, som omfatter tre sygdomme:

• HIV-associeret demens:
• HIV-associeret myelopati:
• HIV-associeret minimal kognitiv motorisk svækkelse.

ICD-10-kode

B22.0. HIV-sygdom med manifestationer af encefalopati.

Årsager til AIDS-demens

AIDS-demens menes at være forårsaget af specifikke neurovirulente HIV-stammer, toksisk gpl20-protein, quinolonsyre, stimulering af nitrogenoxid og NMDA-receptorproduktion, oxidativ stress, apoptose, immunresponser, der producerer cytokiner og arachidonsyremetabolitter, samt skader på og ændringer i permeabiliteten af blod-hjerne-barrieren. En af de mest populære modeller for neuronal skade er baseret på hypotesen om, at biprodukter af inflammatoriske reaktioner fra periferien trænger ind i blod-hjerne-barrieren og udøver en overdreven stimulerende effekt på NMDA-receptorer. Dette fører til en stigning i intracellulære calciumniveauer, hvilket forårsager frigivelse af glutamat og hyperstimulering af NMDA-receptorer i nærliggende neuroner. Ifølge denne hypotese kan NMDA-receptorantagonister og calciumkanalblokkere være effektive ved denne sygdom.

[ 1 ], [ 2 ]

Symptomer på HIV-demens

HIV-demens (herunder AIDS-kompleks demens - HIV-encefalopati eller subakut encefalitis) er karakteriseret ved langsommere psykomotoriske processer, uopmærksomhed, hukommelsestab, klager over glemsomhed, langsommelighed, koncentrationsbesvær og vanskeligheder med at løse problemer og læse. Apati, nedsat spontan aktivitet og social tilbagetrækning ses ofte. I nogle tilfælde kan sygdommen manifestere sig i atypiske affektive lidelser, psykoser eller anfald. Somatisk undersøgelse afslører tremor, nedsat hurtig gentagne bevægelser og koordination, ataksi, muskelhypertoni, generaliseret hyperrefleksi og nedsat okulomotorisk funktion. Med efterfølgende progression af demens kan fokale neurologiske symptomer, bevægelsesforstyrrelser - ekstrapyramidale, hyperkinese, statiske forstyrrelser, bevægelseskoordination og psykomotoriske færdigheder generelt - tilføjes. I perioden med det udviklede billede af demens er alvorlige affektive lidelser, driftforstyrrelser og regression af adfærd generelt også mulige. Med den dominerende lokalisering af processen i frontal cortex dannes en variant af demens med moria-lignende (tåbelig) adfærd.

AIDS-demens er karakteriseret ved kognitive, motoriske og adfærdsmæssige forstyrrelser. Kognitiv svækkelse er repræsenteret ved subkortikal demens med forringelse af korttids- og langtidshukommelse, langsommere tankeprocesser og svækket koncentration. Motoriske symptomer omfatter ændringer i gang, nedsat postural stabilitet, svaghed i lemmerne, apraksi og ændringer i håndskrift. De mest almindelige adfærdsforstyrrelser er følelsesmæssig labilitet, en tendens til isolation og apati. Hos børn kan AIDS forårsage underudvikling af hjernen, delvise udviklingsforsinkelser, neurologiske symptomer og kognitiv svækkelse. Dette afsnit omhandler hovedsageligt AIDS-demens hos voksne.

På grund af manglen på biologiske markører for sygdommen stilles diagnosen AIDS-demens ved udelukkelse. Tegn på immunsystemaktivering, pleocytose, forhøjede proteinniveauer og HIV-1-virus detekteres i cerebrospinalvæsken. Neuroimaging-data er af yderligere betydning i diagnosen AIDS-demens. Ifølge europæiske epidemiologiske undersøgelser omfatter risikofaktorer for AIDS-demens fremskreden alder, intravenøst stofmisbrug, homoseksualitet eller biseksualitet hos mænd og nedsatte CD4-lymfocytniveauer. AIDS-demens udvikler sig på et eller andet stadie hos 15-20% af AIDS-patienter, med nye tilfælde registreret årligt hos 7% af de personer, der diagnosticeres med AIDS. Ifølge nogle data er overlevelsesraten for patienter med AIDS-demens lavere end for AIDS-patienter uden demens. Progressionshastigheden og de kliniske manifestationer af AIDS-demens er varierende. Patienter med AIDS-demens udvikler ofte komorbide psykiatriske lidelser og er mere følsomme over for bivirkninger af medicin, der almindeligvis ordineres til disse tilstande.

Diagnose af HIV-demens

Diagnosen HIV-demens svarer typisk til diagnosen af andre typer demens, med undtagelse af at finde ud af (søge efter) årsagen til sygdommen.

HIV-smittede patienter med ubehandlet demens har en dårlig prognose (gennemsnitlig overlevelse er 6 måneder) sammenlignet med dem uden demens. Med behandling stabiliseres kognitiv svækkelse, og der kan endda ses en vis forbedring af helbredet.

Hvis patienten diagnosticeres med HIV-infektion, eller der er en akut ændring i kognitive funktioner, kræves en lumbalpunktur, CT-scanning eller MR-scanning for at påvise CNS-infektion. MR er mere informativ end CT-scanning, da den gør det muligt at udelukke andre årsager forbundet med CNS-skade (herunder toxoplasmose, progressiv multifokal leukoencefalopati, lymfom i hjernen). I de sene stadier af sygdommen kan der påvises ændringer, der er repræsenteret ved diffus hyperintensitet af den hvide substans, hjerneatrofi og udvidelse af det ventrikulære system.

[ 3 ], [ 4 ]

Neurobilleddannelse

Strukturelle og funktionelle neuroimaging-teknikker kan være nyttige til at diagnosticere, prognostisere og vejlede behandling af AIDS-relateret demens. Der er fundet overensstemmelse mellem AIDS-sværhedsgraden og basalgangliernatrofi, læsioner i den hvide substans og diffus atrofi på CT og MR. Der er dog ingen sammenhæng mellem neuroimaging og patologiske ændringer. PET, SPECT og magnetisk resonansspektroskopi (MPQ) er mere følsomme over for ændringer i basalganglierne og afslører nedsat cerebral blodgennemstrømning og metaboliske ændringer hos inficerede patienter, der ikke har kliniske manifestationer af infektion. MRS kan spille en vigtig rolle i at forudsige respons på visse lægemidler i fremtiden.

Som med andre former for demens er det vigtigt at udelukke tilstande, der kan forværre tilstanden, når der er mistanke om AIDS-demens, at udelukke tilstande, der kan forværre tilstanden, såsom skjoldbruskkirteldysfunktion, elektrolytubalancer, blodforandringer og andre infektioner. Patientens medicin bør gennemgås, da nogle lægemidler, der er ordineret til behandling af AIDS, har en negativ effekt på den kognitive funktion. Ved AIDS er det ofte ikke muligt at fjerne "ikke-essentielle" lægemidler, da patienten skal tage konstante doser af antivirale lægemidler og proteasehæmmere for at forlænge livet. Lave niveauer af vitamin B12 findes ofte hos AIDS-patienter. Det er vigtigt at anerkende denne komplikation, da administration af vitaminet kan reducere sværhedsgraden af det kognitive underskud.

Behandling af AIDS-demens

Behandling af HIV-associeret demens involverer administration af højaktive antivirale lægemidler, der øger antallet af CD4 ⁺ -celler og forbedrer patienternes kognitive funktion. Vedligeholdelsesbehandling af HIV-associeret demens ligner den, der anvendes til andre typer demens.

Ifølge litteraturen er det antivirale lægemiddel zidovudin effektivt mod AIDS-demens. Et multicenter, dobbeltblindet, placebokontrolleret, 16-ugers studie med patienter med AIDS-demens viste fordelen ved zidovudin i en dosis på 2000 mg/dag i forhold til placebo, og lægemidlets effekt blev opretholdt ved yderligere brug af lægemidlet i 16 uger. Zidovudin betragtes i øjeblikket som det foretrukne lægemiddel hos AIDS-patienter (med eller uden demens), da det i høje doser kan forsinke udviklingen af AIDS-demens med 6-12 måneder. Imidlertid er brugen af høje doser zidovudin hos nogle patienter umulig på grund af forekomsten af dårligt tolererede bivirkninger.

Ved AIDS-demens er effektiviteten af en kombination af zidovudin og didanosin blevet bevist, både med sekventiel og samtidig administration. Et randomiseret, men åbent studie bemærkede en forbedring af hukommelse og opmærksomhed med begge lægemiddelregimer i 12 uger. Forbedringen var mere udtalt hos patienter med kognitiv svækkelse ved baseline. Ud over zidovudin og didanosin findes der i øjeblikket andre reverse transkriptasehæmmere: lamivudin, stavudin, zalcitabin. I de senere år er det blevet påvist, at en kombination af zidovudin og proteasehæmmere (primært nevirapin) kan reducere risikoen for at udvikle AIDS-demens og forbedre kognitive funktioner.

Eksperimentelle behandlinger for AIDS-demens

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ateverdin

En ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmer, testet i et åbent studie med 10 patienter, der var resistente over for eller dårligt tolererede didanosin og zidovudin. Lægemidlet blev administreret i en dosis på 1800 mg/dag fordelt på 2 doser i 12 uger. Ud af de fem patienter, der gennemførte studiet, viste fire forbedring i neuropsykologisk testning eller SPECT. Lægemidlet blev godt tolereret. Yderligere forsøg med lægemidlet er i gang.

[ 9 ]

Pentoxifyllin

Reducerer tumornekrosefaktor alfa (TNF-a) aktivitet og kan være nyttig ved AIDS eller AIDS-demens, men der er ikke udført kontrollerede forsøg.

NMDA-receptorantagonister

Memantin er et lægemiddel, der i struktur ligner amantadin, og ligesom det er det en NMDA-receptorantagonist. Memantin har vist sig at have en cytoprotektiv effekt på en kultur af kortikale neuroner inficeret med HIV-1 gp 120-kappeproteinet. Det er nødvendigt at teste lægemidlet på forsøgsdyr og mennesker. Nitroglycerin er også i stand til at beskytte neuroner mod NMDA-receptor-hyperstimulering, men der er ikke udført kontrollerede forsøg med lægemidlet for at undersøge denne effekt.

Peptid T

Peptid T er et oktapeptid, der testes ved AIDS-relateret demens. Én patient behandlet med peptid T i 12 uger viste positive ændringer på fluorodeoxyglucose PET, hvilket også peger på den vigtige rolle, som funktionel neuroimaging kan spille i vurderingen af lægemidlers virkninger ved AIDS-relateret demens. Kliniske forsøg med peptid T er i gang.

Nimodipin

En calciumkanalblokker, der trænger ind i blod-hjerne-barrieren. Nimodipin menes at reducere neuronal skade ved at reducere responsen på glutamatstimulering af NMDA-receptorer, men kliniske forsøg med lægemidlet mod AIDS-demens er ikke blevet udført.

Selegilin

En MAO-B-hæmmer, som ifølge nogle undersøgelser kan have en neurobeskyttende effekt ved AIDS-relateret demens på grund af dens antioxidantaktivitet.

ORS14117

En lipofil antioxidant, der binder superoxid-anionradikaler. Et dobbeltblindet, randomiseret, kontrolleret studie viste, at lægemidlet ved en dosis på 240 mg/dag blev tolereret af patienter med AIDS-demens såvel som placebo (The Daba Consortium of HIV Dementia and Related Cognitive Disorders, 1997).

Behandling af adfærdsforstyrrelser

AIDS-demens ledsages ofte af affektive lidelser (depression, mani eller en kombination af begge), samt angst, apati, anergi, demoralisering, psykose, søvnløshed og andre søvn- og vågenhedsforstyrrelser, samt vandring. Tilgangen til behandling af disse lidelser involverer brug af lægemiddel- og ikke-lægemiddelforanstaltninger efter en grundig undersøgelse og udelukkelse af samtidige tilstande, der kan forårsage dem. Principperne for behandling af ikke-kognitive manifestationer af AIDS-demens er de samme som for Alzheimers sygdom.