Virkningsmekanisme for hypofyse- og hypothalamushormoner

Hormonregulering begynder med processen med syntese og sekretion af hormoner i de endokrine kirtler. De er funktionelt forbundet og repræsenterer en samlet helhed. Hormonbiosynteseprocessen, der udføres i specialiserede celler, forekommer spontant og er genetisk fikseret. Genetisk kontrol af biosyntesen af de fleste protein-peptidhormoner, især adenohypofysotrope hormoner, udføres oftest direkte i polysomerne af precursorhormoner eller på niveauet for dannelsen af mRNA for selve hormonet, mens biosyntesen af hypothalamiske hormoner udføres ved dannelsen af mRNA af proteinenzymer, der regulerer forskellige stadier af hormondannelse, dvs. ekstraribosomal syntese forekommer. Dannelsen af den primære struktur af protein-peptidhormoner er resultatet af direkte translation af nukleotidsekvenser af det tilsvarende mRNA syntetiseret i de aktive steder i genomet af hormonproducerende celler. Strukturen af de fleste proteinhormoner eller deres precursorer dannes i polysomer i henhold til det generelle skema for proteinbiosyntese. Det skal bemærkes, at evnen til at syntetisere og translatere mRNA af dette hormon eller dets forstadier er specifik for det nukleare apparat og polysomer af en bestemt celletype. Således syntetiseres STH i små eosinofiler i adenohypofysen, prolaktin - i store eosinofile og gonadotropiner - i specielle basofile celler. Biosyntesen af TRH og LH-RH i hypothalamiske celler foregår noget anderledes. Disse peptider dannes ikke i polysomer på mRNA-matrixen, men i den opløselige del af cytoplasmaet under påvirkning af de tilsvarende syntetasesystemer.

Direkte translation af genetisk materiale i tilfælde af sekretion af de fleste polypeptidhormoner fører ofte til dannelsen af lavaktive forstadier - polypeptidpræprohormoner (præhormoner). Biosyntesen af et polypeptidhormon består af to forskellige stadier: ribosomal syntese af en inaktiv forstadie på mRNA-matrixen og posttranslationel dannelse af et aktivt hormon. Det første stadie forekommer nødvendigvis i cellerne i adenohypofysen, mens det andet også kan forekomme uden for den.

Posttranslationel aktivering af hormonelle forstadier er mulig på to måder: ved flertrins enzymatisk nedbrydning af molekyler af translaterede stormolekylære forstadier med et fald i størrelsen af det aktiverede hormonmolekyle og ved ikke-enzymatisk association af prohormonelle underenheder med en stigning i størrelsen af det aktiverede hormonmolekyle.

I det første tilfælde er posttranslationel aktivering karakteristisk for AKTU, beta-lipotropin, og i det andet - for glykoproteinhormoner, især gonadotropiner og TSH.

Den sekventielle aktivering af protein-peptidhormoner har en direkte biologisk betydning. For det første begrænser den hormonelle effekter på dannelsesstedet; for det andet giver den optimale betingelser for manifestationen af polyfunktionelle regulatoriske effekter med minimal brug af genetisk og byggemateriale, og letter også cellulær transport af hormoner.

Hormonsekretionen sker som regel spontant og ikke kontinuerligt og ensartet, men impulsivt i separate, diskrete portioner. Dette skyldes tilsyneladende den cykliske natur af processerne biosyntese, intracellulær aflejring og transport af hormoner. Under fysiologiske normbetingelser skal den sekretoriske proces tilvejebringe et vist basalt niveau af hormoner i de cirkulerende væsker. Denne proces er, ligesom biosyntese, under kontrol af specifikke faktorer. Sekretionen af hypofysehormoner bestemmes primært af de tilsvarende frigivende hormoner i hypothalamus og niveauet af cirkulerende hormoner i blodet. Dannelsen af hypothalamiske frigivende hormoner afhænger i sig selv af indflydelsen af neurotransmittere af adrenerg eller kolinerg natur, samt koncentrationen af hormoner i målkirtlerne i blodet.

Biosyntese og sekretion er tæt forbundet. Hormonets kemiske natur og dets sekretionsmekanismer bestemmer graden af konjugering af disse processer. Denne indikator er således maksimal i tilfælde af sekretion af steroidhormoner, som diffunderer relativt frit gennem cellemembraner. Omfanget af konjugering af biosyntese og sekretion af protein-peptidhormoner og katekolaminer er minimal. Disse hormoner frigives fra cellulære sekretoriske granuler. En mellemliggende position i denne indikator indtages af skjoldbruskkirtelhormoner, som udskilles ved at frigive dem fra en proteinbundet form.

Det skal således understreges, at syntesen og udskillelsen af hormoner fra hypofysen og hypothalamus i et vist omfang udføres separat.

Det vigtigste strukturelle og funktionelle element i protein-peptidhormonernes sekretoriske proces er sekretoriske granuler eller vesikler. Disse er specielle morfologiske formationer med oval form i forskellige størrelser (100-600 nm), omgivet af en tynd lipoproteinmembran. Sekretoriske granuler i hormonproducerende celler stammer fra Golgi-komplekset. Dets elementer omgiver prohormonet eller hormonet og danner gradvist granuler, der udfører en række indbyrdes forbundne funktioner i systemet af processer, der forårsager hormonsekretion. De kan være stedet for aktivering af peptidprohormoner. Den anden funktion, der udføres af granuler, er opbevaring af hormoner i cellen indtil det øjeblik, hvor en specifik sekretorisk stimulus virker. Granulernes membran begrænser frigivelsen af hormoner i cytoplasmaet og beskytter hormoner mod virkningen af cytoplasmatiske enzymer, der kan inaktivere dem. Særlige stoffer og ioner indeholdt i granulerne har en vis betydning i aflejringsmekanismerne. Disse omfatter proteiner, nukleotider, ioner, hvis hovedformål er at danne ikke-kovalente komplekser med hormoner og forhindre deres penetration gennem membranen. Sekretoriske granuler har en anden meget vigtig egenskab - evnen til at bevæge sig til cellens periferi og transportere de hormoner, der er aflejret i dem, til plasmamembranerne. Granulernes bevægelse udføres inde i cellerne med deltagelse af celleorganeller - mikrofilamenter (deres diameter er 5 nm), bygget af aktinprotein, og hule mikrorør (diameter 25 nm), bestående af et kompleks af kontraktile proteiner tubulin og dynein. Hvis det er nødvendigt at blokere sekretoriske processer, anvendes der normalt lægemidler, der ødelægger mikrofilamenter eller dissocierer mikrorør (cytochalasin B, colchicin, vinblastin). Intracellulær transport af granuler kræver energiomkostninger og tilstedeværelsen af calciumioner. Granulernes membraner og plasmamembraner, med deltagelse af calcium, kommer i kontakt med hinanden, og hemmeligheden frigives til det ekstracellulære rum gennem de "porer", der dannes i cellemembranen. Denne proces kaldes exocytose. De tømte granuler er i nogle tilfælde i stand til at rekonstruere og vende tilbage til cytoplasmaet.

Udløserpunktet i processen med udskillelse af protein-peptidhormoner er den øgede dannelse af AMP (cAMP) og stigningen i den intracellulære koncentration af calciumioner, som trænger ind i plasmamembranen og stimulerer overgangen af hormonelle granuler til cellemembranen. De ovenfor beskrevne processer reguleres både intracellulært og ekstracellulært. Hvis den intracellulære regulering og selvregulering af den hormonproducerende funktion i hypofysen og hypothalamuscellerne er betydeligt begrænset, sikrer de systemiske kontrolmekanismer hypofysens og hypothalamus' funktionelle aktivitet i overensstemmelse med kroppens fysiologiske tilstand. Overtrædelse af reguleringsprocesser kan føre til alvorlig patologi i kirtlernes funktioner og dermed hele kroppens.

Regulerende påvirkninger kan opdeles i stimulerende og hæmmende. Alle reguleringsprocesser er baseret på feedbackprincippet. Den førende plads i reguleringen af hypofysens hormonelle funktioner tilhører centralnervesystemets strukturer, og primært hypothalamus. Således kan de fysiologiske mekanismer til kontrol af hypofysen opdeles i neurale og hormonelle.

Når man overvejer processerne for regulering af syntesen og sekretionen af hypofysehormoner, er det nødvendigt først at fremhæve hypothalamus med dens evne til at syntetisere og sekretere neurohormoner - frigivende hormoner. Som angivet udføres reguleringen af adenohypofysehormonerne ved hjælp af frigivende hormoner, der syntetiseres i visse kerner i hypothalamus. Småcellede elementer i disse hypothalamiske strukturer har ledende baner, der er i kontakt med karrene i det primære kapillærnetværk, hvorigennem de frigivende hormoner trænger ind og når adenohypofysecellerne.

Idet man betragter hypothalamus som et neuroendokrin center, dvs. som et sted for omdannelse af en nerveimpuls til et specifikt hormonelt signal, hvis bærer er frigivende hormoner, studerer forskere muligheden for, at forskellige mediatorsystemer direkte påvirker processerne for syntese og sekretion af adenohypofysale hormoner. Ved hjælp af forbedrede metodologiske teknikker har forskere for eksempel identificeret dopamins rolle i reguleringen af sekretionen af en række tropiske hormoner fra adenohypofysen. I dette tilfælde fungerer dopamin ikke kun som en neurotransmitter, der regulerer hypothalamus' funktion, men også som et frigivende hormon, der deltager i reguleringen af adenohypofysens funktion. Lignende data er blevet opnået med hensyn til noradrenalin, der deltager i kontrollen af ACTH-sekretion. Den dobbelte kontrol af syntesen og sekretionen af adenohypofysiotrope hormoner er nu fastslået. Hovedanvendelsespunktet for forskellige neurotransmittere i systemet til regulering af hypothalamiske frigivende hormoner er hypothalamusstrukturerne, hvori de syntetiseres. I øjeblikket er spektret af fysiologisk aktive stoffer involveret i reguleringen af hypothalamiske neurohormoner ret bredt. Disse er klassiske neurotransmittere af adrenerg og kolinerg natur, en række aminosyrer, stoffer med en morfinlignende virkning - endorfiner og enkephaliner. Disse stoffer er det vigtigste led mellem centralnervesystemet og det endokrine system, hvilket i sidste ende sikrer deres enhed i kroppen. Den funktionelle aktivitet af hypothalamiske neuroendokrine celler kan styres direkte af forskellige dele af hjernen ved hjælp af nerveimpulser, der kommer gennem forskellige afferente veje.

For nylig er der opstået et andet problem inden for neuroendokrinologi - studiet af den funktionelle rolle af frigivende hormoner lokaliseret i andre strukturer i centralnervesystemet, uden for hypothalamus og ikke direkte relateret til den hormonelle regulering af adenohypofysefunktioner. Det er blevet eksperimentelt bekræftet, at de kan betragtes både som neurotransmittere og som neuromodulatorer af en række systemiske processer.

I hypothalamus er frigivende hormoner lokaliseret i bestemte områder eller kerner. For eksempel er LH-RH lokaliseret i den forreste og mediobasale hypothalamus, TRH i den midterste hypothalamus og CRH primært i dens posteriore sektioner. Dette udelukker ikke den diffuse fordeling af neurohormoner i kirtlen.

Adenohypofysehormonernes hovedfunktion er at aktivere en række perifere endokrine kirtler (binyrebark, skjoldbruskkirtel, gonader). Hypofysetropiske hormoner - ACTH, TSH, LH og FSH, STH - forårsager specifikke reaktioner. Således forårsager den første proliferation (hypertrofi og hyperplasi) af binyrebarkens fascikulære zone og øget syntese af glukokortikoider i dens celler; den anden er den vigtigste regulator af morfogenese af skjoldbruskkirtelens follikulære apparat, forskellige stadier af syntese og sekretion af skjoldbruskkirtelhormoner; LH er den vigtigste stimulator for ægløsning og dannelse af corpus luteum i æggestokkene, vækst af interstitielle celler i testiklerne, syntese af østrogener, progestiner og gonadale androgener; FSH accelererer væksten af ovariefollikler, sensibiliserer dem for LH's virkning og aktiverer også spermatogenesen; STH, der virker som en stimulator for leverens sekretion af somatomediner, bestemmer kroppens lineære vækst og anabolske processer; LTH fremmer manifestationen af gonadotropiners virkning.

Det skal også bemærkes, at de hypofysetropiske hormoner, der fungerer som regulatorer af de perifere endokrine kirtlers funktioner, ofte er i stand til at udøve en direkte effekt. For eksempel producerer ACTH som den primære regulator af glukokortikoidsyntese en række ekstraadrenale effekter, især lipolytiske og melanocytstimulerende.

Hormoner af hypothalamisk-hypofysisk oprindelse, dvs. protein-peptid, forsvinder meget hurtigt fra blodet. Deres halveringstid overstiger ikke 20 minutter og varer i de fleste tilfælde 1-3 minutter. Protein-peptidhormoner akkumuleres hurtigt i leveren, hvor de undergår intensiv nedbrydning og inaktivering under påvirkning af specifikke peptidaser. Denne proces kan også observeres i andre væv såvel som i blodet. Metabolitter af protein-peptidhormoner udskilles tilsyneladende hovedsageligt i form af frie aminosyrer, deres salte og små peptider. De udskilles primært med urin og galde.

Hormoner har oftest en ret udtalt tropisme af fysiologisk virkning. For eksempel virker ACTH på cellerne i binyrebarken, fedtvævet, nervevævet; gonadotropiner - på cellerne i gonader, hypothalamus og en række andre strukturer, dvs. på organer, væv, målceller. Hormoner i hypofysen og hypothalamus har en bred vifte af fysiologisk virkning på celler af forskellige typer og på forskellige metaboliske reaktioner i de samme celler. Kroppens strukturer er, afhængigt af graden af afhængighed af deres funktioner på virkningen af bestemte hormoner, opdelt i hormonafhængige og hormonfølsomme. Hvis førstnævnte er fuldstændig betinget af tilstedeværelsen af hormoner i processen med fuld differentiering og funktion, udviser hormonfølsomme celler tydeligt deres fænotypiske egenskaber, selv uden det tilsvarende hormon, hvis manifestationsgrad moduleres af det i et andet område og bestemmes af tilstedeværelsen af specielle receptorer i cellen.

Hormonernes interaktion med de tilsvarende receptorproteiner reduceres til ikke-kovalent, reversibel binding af hormon- og receptormolekyler, hvilket resulterer i dannelsen af specifikke protein-ligandkomplekser, der er i stand til at inkludere flere hormonelle effekter i cellen. Hvis receptorproteinet er fraværende i det, er det resistent over for virkningen af fysiologiske koncentrationer af hormonet. Receptorer er nødvendige perifere repræsentanter for den tilsvarende endokrine funktion, der bestemmer den reagerende celles indledende fysiologiske følsomhed over for hormonet, dvs. muligheden og intensiteten af modtagelse, ledning og implementering af hormonsyntese i cellen.

Effektiviteten af hormonel regulering af cellulær metabolisme bestemmes af både mængden af aktivt hormon, der kommer ind i målcellen, og niveauet af receptorer i den.