Virkninger af ramipril hos patienter med type 2-diabetes mellitus og arteriel hypertension

Diabetes mellitus (DM) er en af de mest almindelige sygdomme i den moderne verden, hvor type 2-diabetes er den dominerende struktur, med omkring 250 millioner patienter. Arteriel hypertension (AH) forekommer hos omkring 80% af patienter med type 2-diabetes. Komorbiditeten af disse to indbyrdes relaterede sygdomme øger betydeligt forekomsten af for tidlig invaliditet og dødelighed som følge af kardiovaskulære komplikationer. Derfor er korrektion af blodtrykket (BT) en prioritet i behandlingen af patienter med diabetes. Blandt moderne antihypertensive midler er den måske mest undersøgte klasse af lægemidler angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACEI'er).

Faktisk tilskrives den ledende rolle i patogenesen af arteriel hypertension hos patienter med type 2-diabetes mellitus i øjeblikket aktiveringen af det sympatiske-binyre- og renin-angiotensin-system (RAS). Det vigtigste effektorhormon i RAS er angiotensin, som har en kraftig vasokonstriktoreffekt, øger reabsorptionen af natrium og vand, sympatisk og binyreaktivitet og regulerer ikke kun funktionelle, men også strukturelle ændringer i myokardie- og vaskulært væv.

ACE's farmakologiske virkning er evnen til at undertrykke aktiviteten af angiotensin I-konverterende enzym (eller kininase II) og dermed påvirke den funktionelle aktivitet af RAS- og kallikrein-kinin-systemerne. Ved at hæmme aktiviteten af angiotensin I-konverterende enzym reducerer ACE-hæmmere dannelsen af angiotensin II og svækker som følge heraf de vigtigste kardiovaskulære virkninger af RAS, herunder arteriel vasokonstriktion og aldosteronsekretion.

En af ACE-hæmmerne er ramipril (Polapril, Polpharma Pharmaceutical Works SA; Actavis hf; Actavis Ltd., Polen/Island/Malta), som i modsætning til andre lægemidler i denne gruppe signifikant reducerer forekomsten af myokardieinfarkt, slagtilfælde og kardiovaskulær død hos patienter med øget kardiovaskulær risiko på grund af karsygdomme (iskæmisk hjertesygdom, tidligere slagtilfælde eller perifer karsygdom) eller diabetes mellitus, som har mindst én yderligere risikofaktor (mikroalbuminuri, arteriel hypertension, forhøjet total kolesterol, lavt high-density lipoprotein, rygning); reducerer den samlede dødelighed og behovet for revaskulariseringsprocedurer, bremser opståen og progressionen af kronisk hjertesvigt. Både hos patienter med og uden diabetes mellitus reducerer ramipril signifikant eksisterende mikroalbuminuri og risikoen for at udvikle nefropati.

Formålet med studiet var at undersøge de kliniske, hæmodynamiske og biokemiske effekter af 12 ugers brug af ramipril hos patienter med type 2-diabetes mellitus og arteriel hypertension.

Studiet omfattede 40 patienter (25 kvinder og 15 mænd) - hovedgruppen - over 50 år med arteriel hypertension og type 2-diabetes mellitus. Eksklusionskriterier var svær ukontrolleret arteriel hypertension (BT > 200/110 mm Hg), svær leversygdom, akut cerebrovaskulær hændelse eller akut myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ustabil angina, kongestiv hjertesvigt, tilstedeværelse af terminale stadier af mikrovaskulære komplikationer ved diabetes mellitus.

Alle patienter med arteriel hypertension og type 2-diabetes mellitus fik ramipril som behandling. Behandlingen varede i 12 uger. Den initiale dosis af ramipril var 2,5 mg. Dosis af lægemidlerne blev titreret hver 2. uge i henhold til standardskemaet. Kontrolgruppen bestod af 25 praktisk talt raske personer. Diagnosen hypertension og diabetes mellitus blev verificeret i overensstemmelse med de gældende kriterier.

Indikatorundersøgelsen blev udført før og efter behandling.

Undersøgelsen af myokardiets strukturelle og funktionelle tilstand ved hjælp af ekkokardiografi og Doppler-ekkokardiografi blev udført ved hjælp af Ultima pro 30-apparatet (Holland) i M-modale og todimensionelle tilstande i standard ekkokardiografiske positioner. Vægtykkelsen og dimensionerne af venstre ventrikel (LV) hulrum blev bestemt ud fra LV-aksens parasternale position i M-tilstand med en ultralydsstråle parallelt med LV's korte akse. Følgende parametre blev bestemt: udstødningsfraktion (EF, %), slutdiastoliske og slutsystoliske størrelser (EDS og EDS) af LV i cm, slutdiastoliske og slutsystoliske volumener (EDV og ESV) af LV. Massen af LV-myokardiet blev beregnet ved hjælp af formlen:

LVMM = 1,04 [(LVS + LVSD + EDR)3 -- (EDR)3] - 13,6,

Hvor 1,04 er myokardietætheden (i g/cm2) og 13,6 er korrektionsfaktoren i gram.

Alle patienter gennemgik 24-timers blodtryksmåling (ABPM) (Meditech, CardioTens). Afhængigt af værdien af 24-timers indekset blev følgende patientgrupper skelnet: "dipper" - 10-22%, "non-dipper" - < 10%, "over-dipper" -> 22%, "night-peaker" - negativ værdi af 24-timers indekset. De øvre grænser for normen for variation i systolisk blodtryk om dagen og om natten blev betragtet som henholdsvis 15,7 og 15,0 mm Hg, diastolisk - 13,1 og 12,7 mm Hg.

Bestemmelse af indholdet af glycosyleret hæmoglobin (HbAlc) i fuldblod blev udført ved en fotometrisk metode under anvendelse af en reaktion med thiobarbitursyre ved hjælp af et kommercielt testsystem fra Reagent-firmaet (Ukraine) i overensstemmelse med den vedlagte vejledning.

Glukoseniveauet blev bestemt ved hjælp af den glukoseoxidative metode i kapillærblod taget på tom mave. Det normale glukoseniveau blev anset for at være 3,3-5,5 mmol/l.

Insulinniveauet i blodserum blev bestemt ved enzymimmunoassay ved hjælp af ELISA-kittet (USA). Det forventede interval for insulinværdier er normalt 2,0-25,0 μU/ml.

Bestemmelse af niveauet af total kolesterol (TC), triglycerider (TG), lipoprotein-kolesterol med høj densitet (HDL-C), lipoprotein-kolesterol med lav densitet (LDL-C), lipoprotein-kolesterol med meget lav densitet (VLDL-C) og det aterogene indeks (AI) blev udført i blodserum ved hjælp af den enzymatiske fotokolorimetriske metode med brug af kits fra firmaet "Human" (Tyskland).

Indholdet af resistin og adiponectin i patienters blodserum blev bestemt ved hjælp af enzymimmunoassay-metoden på enzymimmunoassay-analysatoren "Labline-90" (Østrig). Niveauet af resistin blev bestemt ved hjælp af et kommercielt testsystem fremstillet af "BioVendor" (Tyskland); niveauet af adiponectin blev bestemt ved hjælp af et kommercielt testsystem fremstillet af "ELISA" (USA).

Til statistisk bearbejdning af de opnåede data blev computerprogrammet "Statistics 8.0" (Stat Soft, USA) og variationsstatistikmetoden (Student's kriterium) anvendt; forholdet mellem funktionerne blev vurderet ved hjælp af korrelationsanalyse.

I den foreløbige analyse viste outputtet af antropometriske (kropsvægt, BMI, talje- og hofteomkreds), hæmodynamiske (SBP og DBP, HR, puls) og biokemiske indeks for kulhydratmetabolisme i gruppen før og efter behandling ingen signifikant forskel (p> 0,05). Baseret på dette kan det konstateres, at effekten af den undersøgte metode til lægemiddelbehandling blev realiseret på en identisk baggrund.

Niveauet af HDL-C steg signifikant med 4,1% (p < 0,05), hvilket sandsynligvis skyldes et fald i katabolismen af disse lipoproteiner. Der blev observeret et fald i indholdet af TG på 15,7% (p < 0,05) og LDL på 17% (p < 0,05), hvilket kan skyldes en øget vævsfølsomhed over for insulin og et fald i hyperinsulinæmi, som i høj grad bestemmer dannelses- og metabolismehastigheden af disse lipider i kroppen. Andre indikatorer for lipidmetabolisme ændrede sig ikke signifikant.

Ved undersøgelse af dynamikken i adipocytokonmetabolismen på baggrund af ramiprilbehandling blev der fundet et pålideligt fald i resistinniveauet på 10% og en stigning i adiponectinniveauet på 15% (p < 0,05). Dette kan forklares ved, at resistin betragtes som en mediator af insulinresistens, og dets fald er muligvis forbundet med en øget vævsfølsomhed over for insulin.

Ramiprilbehandling bidrog til et signifikant fald i LV's vægtykkelse, masse og størrelse (p < 0,05) og en stigning i myokardiets kontraktilitet på 2,3% (p < 0,05).

Ifølge ABPM-data svarede det initiale gennemsnitlige blodtryksniveau til hypertension i stadium 2. Der blev observeret en stigning i pulsblodtrykket og variationen i systolisk blodtryk i løbet af dagen, som er uafhængige risikofaktorer for kardiovaskulære komplikationer. Blandt de undersøgte patienter var der 16 med dykkere, 14 med ikke-dykkere, 6 med overdykkere og 4 med peakere om natten. Det skal bemærkes, at utilstrækkelig blodtryksreduktion om natten er en bekræftet risikofaktor for udvikling af kardiovaskulære og cerebrovaskulære komplikationer.

Under ABPM blev normalisering af det gennemsnitlige daglige systoliske og diastoliske blodtryk påvist. Målblodtryksniveauer blev opnået hos 24 (60%) patienter. Derudover faldt graden af trykbelastning som følge af behandlingen, og variabiliteten af systolisk blodtryk i dagtimerne blev normaliseret. Værdien af pulsblodtrykket i dagtimerne, som afspejler stivheden af hovedarterierne og er en uafhængig kardiovaskulær risikofaktor, normaliseredes efter 12 uger.

Ramiprilbehandling havde også en gunstig effekt på blodtrykkets døgnrytme. Antallet af patienter med et normalt døgnrytmeindeks (dippers) steg til 23, og antallet af patienter med overvejende natlige blodtryksstigninger (night-peakers) faldt til 2. Der blev ikke registreret tilfælde af overdrevne blodtryksfald om natten (over-dipper).

De opnåede resultater bekræfter effekten af ramipril i en dosis på 10 mg/dag i behandlingen af mild og moderat arteriel hypertension hos patienter med type 2-diabetes. Terapien var effektiv, og de ønskede blodtryksværdier blev opnået hos 24 (60%). Derudover havde ramipril en gunstig effekt på 24-timers blodtryksparametrene, som betragtes som kardiovaskulære risikofaktorer. Det forårsagede især et fald i trykbelastningsindekset og normalisering af den systoliske blodtryksvariabilitet i løbet af dagen. Sidstnævnte parameter øger risikoen for organskade og korrelerer positivt med myokardiemasse og unormal LV-geometri samt resistinniveauer. Parametrene for den døgnrytme, hvis forstyrrelse hos patienter med type 2-diabetes er forbundet med en mere end 20-dobbelt stigning i risikoen for kardiovaskulær død, forbedredes signifikant. Normalisering af pulstrykket i dagtimerne på baggrund af behandlingen indikerer en forbedring af de elastiske egenskaber af væggene i store kar og afspejler lægemidlets positive effekt på vaskulære remodelleringsprocesser.

Efter 12 uger blev der påvist en betydelig forbedring af kulhydrat- og lipidmetabolismen, hvilket naturligvis bidrager yderligere til at reducere den kardiovaskulære risiko.

Ramipril opfylder således alle kravene til antihypertensive lægemidler og giver ikke blot tilstrækkelig daglig blodtrykskontrol, men har også en positiv metabolisk effekt, hvilket fører til en betydelig reduktion i risikoen for udvikling og progression af kardiovaskulære komplikationer.

Derfor kan følgende konklusioner drages.

På baggrund af behandlingen med inklusion af ramipril blev der observeret pålidelige forbedringer i parametrene for kulhydrat-, lipid- og adipocytokinmetabolisme.
Ramiprilbehandling hos patienter med arteriel hypertension og type 2-diabetes mellitus førte til et pålideligt fald i blodtrykket i løbet af dagen, normalisering af trykbelastningsindekset i løbet af dagen og natten samt en forstyrret tofaset blodtryksprofil og et pålideligt fald i variabiliteten af systolisk blodtryk i løbet af dagen. Brugen af ramipril ledsages af en lav forekomst af bivirkninger, hvilket øger compliance med behandlingen og dens effektivitet.

Prof. PG Kravchun, OI Kadykova. Virkninger af ramipril hos patienter med type 2-diabetes mellitus og arteriel hypertension // International Medical Journal - Nr. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]