Trombotisk mikroangiopati - Årsager og patogenese

Årsagerne til trombotisk mikroangiopati er forskellige. Isolere infektiøse former for hæmolytisk uremisk syndrom og er ikke forbundet med infektion, sporadisk. De fleste tilfælde af infektiøs hæmolytisk-uræmisk syndrom (90% hos børn og 50% hos voksne) er en tarm Prodromou - typisk i forbindelse med diarré eller postdiareyny hæmolytisk uræmisk syndrom. Den mest almindelige forårsagende middel i denne form for hæmolytisk-uræmisk syndrom er E. coli, der producerer verotoxin (kendt som en stille og shiga-lignende toksin for sine strukturelle og funktionelle ligheder med et toksin Shigella dysenteriae I type forårsager også hæmolytisk uræmisk syndrom). Næsten 90% af patienter med diarré + hæmolytisk uræmisk syndrom i økonomisk udviklede lande isoleret E. Coli serotype 0157: H, dog kendte stadig mindst 10 serotyper af patogenet er forbundet med udviklingen af trombotisk mikroangiopati. I udviklingslandene, sammen med E. Coli patogen er ofte af Shigella dysenteriae I af typen.

Post-diarré hæmolytisk uremisk syndrom er den mest almindelige årsag til akut nyresvigt hos børn. Incidensen af diarré + hæmolytisk uremisk syndrom er i gennemsnit 1,5-2,1 tilfælde pr. 100 000 børnepopulationer om året med en maksimal frekvens hos børn under 5 år (6/100 000 pr. År). Hos voksne i alderen 20-49 år er forekomsten reduceret til 1 / 100.000 og nået mindst 0,5 / 100.000 personer over 50 år. Postdiarré hæmolytisk uremisk syndrom er udbredt i hele verden, til tider er dets udbrud epidemi, registrerer oftest hos børneinstitutioner og plejehjem. Morbiditet er præget af sæsonudsving, dens højde falder i sommermånederne. Det naturlige reservoir for patogener af diarré + hæmolytisk uremisk syndrom er husdyr. Bakteriel forurening af fødevarer, især kød og mælk, samt vand kan føre til hæmoragisk colitis, som kompliceres af hæmolytisk uræmisk syndrom i 10,5% af tilfældene. De hyppigste tilfælde er børn i alderen 9 måneder til 4 år, med lige sandsynlighed drenge og piger.

10% af hæmolytisk-uræmisk syndrom hos børn og mere end 50% hos voksne forekommer uden diarré prodrom (den såkaldte atypiske, ikke i forbindelse med diarré, D-HUS). Selvom det kan være infektiøse (udvikling efter undergår virusinfektioner, infektioner forårsaget af pneumococcus, der producerer neuraminidase, AIDS), sædvanligvis denne form for hæmolytisk-uræmisk syndrom er ikke forbundet med infektion i nogle tilfælde. De fleste tilfælde af D-HUS er idiopatiske, nogle er arvelige.

Trombotisk trombocytopenisk purpura er meget mindre almindelig end hæmolytisk uremisk syndrom (0,1-0,37 pr. 100 000), overvejende hos voksne kvinder. Topfaldet falder på 3-4 årtiet af livet. Trombotisk trombocytopenisk purpura kan udvikle de novo uden tidligere faktorer (idiopatisk eller klassisk trombotisk trombocytopenisk purpura), men der er også en familieform for sygdommen. I de fleste patienter med denne formular bliver sygdommen kronisk tilbagevendende, med hyppige eksacerbationer.

Sammen med hæmolytisk-uræmisk syndrom og trombotisk trombocytopenisk purpura udsender sekundære former for trombotisk mikroangiopati. Symptom, ligner i morfologi og kliniske træk med HUS / TTP, kan udvikle sig i kvinder under graviditet og efter fødslen, malign hypertension og systemiske sygdomme - systemisk lupus erythematosus og systemisk sklerose, AIDS. I slutningen af det XX århundrede også dens udseende blev forbundet med antifosfolipidsyndrom. Udvikling kan trombotisk mikroangiopati hos patienter med maligne tumorer (i 50% af tilfældene, hvor afslører metastatisk adenocarcinom i maven, i det mindste - coloncancer, brystcancer, småcellet lungecancer), i modtagere af knoglemarvstransplantationer, hjerte, lever og nyrer. For nylig, mere og mere ofte beskrive trombotisk mikroangiopati i anvendelsen af narkotika, er listen konstant voksende. Hyppigst udviklingen af HUS / TTP resultere orale kontraceptiva, anticancerlægemidler (mitomycin, bleomycin, cisplatin), calcineurinhæmmere (cyclosporin, tacrolimus), ticlopidin, clopidogrel, interferon-alfa, quinin.

Patogenese af trombotisk mikroangiopati

Trombotisk mikroangiopati er en tilstand, der er fælles for mange sygdomme med forskellige patogenetiske mekanismer. Uanset om trombotisk mikroangiopati udvikler sig primært eller sekundært, er den centrale forbindelse i patogenese imidlertid skaden på det vaskulære endothel i målorganerne, hovedsageligt i nyrerne. Udløsningsmekanismer for aktivering af endotelceller er forskellige: bakterielle exo- og endotoksiner i typiske former for hæmolytisk uremisk syndrom, virkningen af antistoffer eller immunkomplekser i systemiske sygdomme, stoffer.

Den mest velundersøgte patogenese af post-diarré hæmolytisk uremisk syndrom. I denne form af sygdommen, det kausative middel for som i de fleste tilfælde er den E. Coli serotype 0157: H7, mikrokar endotel skade i nyrerne inducerer verotoxin. Verotoxin består af underenhed A, som har en cytotoksisk virkning og 5-underenheder B, som binder til specifikke glycolipidreceptorer i cellemembranen, hvilket tillader indtrængen i cellen A. Efter underenhed A subunit internalisering inhiberer proteinsyntese, hvilket fører til celledød. Receptorer for verotoxin bestemmes microvaskulæreendothelial membraner, herunder glomerulære kapillærer, hovedsagelig i barndommen. Med alderen falder antallet af dem, hvilket forklarer den primære forekomst af hæmolytisk uremisk syndrom hos børn. Når det indtages med forurenede fødevarer eller vand verotoksinprodutsiruyuschie stammer af E. Coli binder til specifikke receptorer på slimhinden i tyktarmen, producere exo- og endotoksiner, formere sig og forårsage skade og celledød, hvilket fører til udviklingen af colitis, ofte blødende. Komme ind i det systemiske kredsløb, verotoxin forårsage organskader, manifesteret i de fleste tilfælde de kliniske symptomer på hæmolytisk-uræmisk syndrom, mindst - trombotisk trombocytopenisk purpura.

Bakterielt lipopolysaccharid (endotoxin) kan virke synergistisk med verotoxin og forværre de skader endotelceller ved induktion af lokal syntese af proinflammatoriske cytokiner - tumornekrosefaktor a (TNF-a) interleykina1r (IL-ip). Til gengæld stigningen i TNF-alfa-produktion forøger endotelskade, stimulere aktivering af neutrofiler i den beskadigede del af karret, efterfulgt af frigivelse af toksiske mediatorer til den vaskulære væg. Synergistiske virkning af verotoxin og bakterielt endotoxin mod renal lokal forstærkning TNF-syntese, som demonstreret i et eksperiment, forklarer til dels sværhedsgraden af nyresygdom hos en typisk hæmolytisk-uræmisk syndrom.

Et centralt element i patogenesen af trombotisk trombocytopenisk purpura nu betragte tilstedeværelsen i blodet af super multimerer af von Willebrand-faktor (f. V.), der er en massiv frigivelse fra endotelceller i trombotisk mikroangiopati betragtes som en vigtig mekanisme for den forøgede blodpladeaggregering, da disse ekstra store multimerer mere effektivt end konventionel binder receptorer på blodplademembranen, hvilket fører til en hurtig thrombedannelse i mikrovaskulaturen. Superstore multimere. B. Bestemt i kredsløbet af patienter med trombotisk trombocytopenisk purpura og forsvinder efter genvinding skyldes sandsynligvis det faktum, at deres overdreven mængde under den akutte sygdom overstiger kapaciteten af proteolyse. Persistensen af superstore multimere. B. Ved trombotisk trombocytopenisk purpura er forbundet med mangel på proteaser spalter dem. De familiære tilfælde denne sygdom er en arvelig defekt og permanent, med erhvervet trombotisk trombocytopenisk purpura former - forbigående på grund af tilstedeværelsen af inhiberende antistoffer.

Konsekvensen af en endothelial læsion, uanset årsagen, er det tab af naturlige thromboresistance, som understøtter en række biologisk aktive stoffer produceret intakte endothelceller (thrombomodulin, vævsplasminogenaktivator, prostacyclin, nitrogenoxid). Deres handling forhindrer aggregering af blodplader og dannelsen af fibrinpropper. Aktiveret endotel, derimod producerer neurotransmittere, der har præget prokoagulerende virkning og proagregantnym: von Willebrand-faktor, plasminogenaktivatorinhibitor, vævsfaktor. Som svar på skader på det vaskulære endotel med trombotisk mikroangiopati, ud over den overdrevne frigivelse af f. B. Opstår reduktionsprodukt af nitrogenoxid og prostacyclin, er en potent trombocythæmmende, hvilket også bidrager til trombedannelse. Yderligere amplifikation af blodpladefunktion i patogenesen af trombotisk mikroangiopati vigtig forbindelse har brud plasma koagulation og fibrinolyse. Til dette resulterer i stigning i ekspressionen på overfladen af endotelcelle vævsfaktor, efterfulgt af lokal aktivering af koagulation forekommer ved steder med endotel skade med forøget dannelse og fibrinaflejring. Fibrindannelse letter også ved reduceret produktion af en vævsfaktorinhibitor, det endogene antikoagulerende protein, som tilhører familien af serinproteaser. Desuden er trombotisk mikroangiopati karakteriseret ved lokal inhibering af fibrinolyse i områder mikrovaskulær beskadigelse på grund af amplifikationsprodukterne fra plasminogenaktivatorinhibitor. Således, vaskulær endothelial læsion med trombotisk mikroangiopati fører til en udtalt ubalance mellem anti- og pro-koagulerende mekanismer med forekomsten af sidstnævnte, at den forstærkede ender thrombus i mikrovaskulaturen i forskellige organer, men hovedsagelig nyrer og CNS.

Patogenesen af D-HUS er mindre velkendt. De fleste tilfælde er forbundet med udsættelse for stoffer eller andre faktorer, der fører til endotelskader eller øget mikrovaskulær trombose. I familiens former for sygdommen detekteres et lavt niveau af den komplementære C3-komponent i blodplasmaet, hvilket er en konsekvens af manglen på H-proteinfaktoren, der regulerer den alternative måde for komplementaktivering. Årsagen til denne mangel er talrige mutationer i genet for faktor H. Som et resultat af tab af regulatorisk virkning af faktor H forekommer konstant komplementaktivering, hvilket fører til skade på endotelet og mikrotrombogenese.

De vigtigste symptomer på HUS / TTP: trombocytopeni, hæmolytisk anæmi, nyresvigt - er direkte relateret til intrasopharyngeal trombose. Trombocytopeni er en konsekvens af aktivering med efterfølgende blodpladekonsumption i vaskulær endotel af de beskadigede dele, hæmolytisk anæmi - erythrocyt skade ved kontakt med tromber påfyldning mikrovaskulaturen. Nedsat nyrefunktion er forbundet med deres iskæmiske læsion på grund af et fald i perfusion på grund af trombotisk okklusion af intrarenale kar.

Patomorfologi af trombotisk mikroangiopati

Uanset årsag og underliggende patogenetiske mekanismer er det morfologiske mønster for alle former for thrombotisk mikroangiopati den samme. Vaskulær renal patologi karakteristisk for trombotisk mikroangiopati, kendetegnet ved beskadigelse af endotelet og vaskulær trombose små kaliber arterioler primær læsion og glomerulær iskæmi. De vigtigste morfologiske træk ved trombotisk mikroangiopati er ødem af endotelceller med deres løsrivelse fra den basale membran, ekspansion af subendotelialrummet med akkumulering af et nyligt dannet membranlignende materiale i den. Trombotisk mikroangiopati er en særlig type af vaskulære læsioner, hvor trombose og nekrose af de renale arterier og arterioler ikke ledsages af cellulær infiltration af karvæggen.

Det histologiske billede af det hæmolytiske uremiske syndrom afhænger af patientens form og alder. Der er 2 hovedtyper af patologi, der kan krydses. D + HUS hos børn under 2 år er præget af glomerulære læsioner. I den tidlige fase af sygdommen dominerer trombi i de glomerulære kapillærer uden eller med minimal skade på arteriolerne. Efter nogle få måneder, i de fleste glomeruli forsvinder forandringerne praktisk taget, men nogle af glomeruli er sclerosed. I de mest klinisk alvorlige tilfælde noteres fokal cortical nekrose. Diffus cortical nekrose, beskrevet i 1955 af S. Gasser, er nu yderst sjælden.

Hos ældre børn, voksne og atypisk hæmolytisk-uræmisk syndrom udvikler primært skrive arteriolære læsioner med det mest almindelige sted for mikroangiopatisk proces i afferente arterioler. Ved akutte læsioner af arterioler bemærkes ødem og proliferation af myointimale celler, der fører til indsnævring eller udslettning af karrets lumen. Segmental nekrose af vaskulærvæggen eller trombose af arterioler med deponering i steder med fibrinskader er mulig. Kronisk proces karakteriseret ved akkumulering i karvæggen af kollagenfibre, og strækker miointimalnyh cellehyperplasi erhverve oprindelige koncentriske arrangement ligner "løg-skræl", som forårsager fibrotisk okklusion af karhulrummet. Disse ændringer fører til sekundær glomerulær iskæmi med sammenbrud af glomeruli, manifesteret ved tilbagetrækning af kapillærsløjferne, fortykning og rynkning af kapillærvæggen. Ved fuldstændig udslettelse af det arteriolære lumen udvikler glomerulær nekrose. Alvorlig iskæmisk skade på glomeruli kan føre til fokal kortikale nekrose. Morfologiske tegn på glomerulær iskæmi er som regel kombineret hos patienter med atypisk hæmolytisk uremisk syndrom med trombose af glomerulære kapillærer. I den arteriolære type læsion udvikler sig også ændringer i arterielle og interlober arterier.

Trombotisk trombocytopenisk purpura er kendetegnet ved nederlaget i den mikrocirkulatoriske seng af ikke kun nyrerne, men også hjernen, hjertet, bugspytkirtlen, binyrerne. Morfologiske ændringer i nyrerne med trombotisk trombocytopenisk purpura ligner dem i den arteriolære type læsioner inden for det hæmolytiske uremiske syndrom.

I alle former for trombotisk mikroangiopati, glomerulær læsion er fokal karakter, således, påvirker generelt kun visse segmenter af glomeruli. Vigtige funktioner i trombotisk mikroangiopati er Turbofan fortykkelse og glomerulære basismembraner der kan simulere male mesangiocapillary glomerulonephritis. Mezangiolizis og aneurysmal dilatation af kapillærer og arterioler af glomeruli bemærket i nyrebiopsier fra det lille antal patienter med trombotisk mikroangiopati. Immunhistokemisk undersøgelse for alle former for trombotisk mikroangiopati identificerer fibrinaflejringer i kapillærer og arterioler af glomeruli, med trombotisk trombocytopenisk purpura IgG aflejringer kan detekteres, når hæmolytisk-uræmisk syndrom - IgM og C3 langs kapillarvæggen. Efter at have undergået akutte former for trombotisk mikroangiopati kan udvikle fokal segmental glomerulosklerose, som normalt detekteres i patienter med lang vedvarende hypertension.

Klassificering af trombotiske mikroangiopatier

I. Primære former:

• Hemolytisk uremisk syndrom
  • typisk
  • Atipichnыy
  • arvelig
• Trombotisk trombocytopenisk purpura
  • akut
  • Kronisk tilbagevendende
  • arvelig

II. Sekundære former forbundet med: graviditet og fødsel (præ-eclampsia-eclampsia, HELLP-syndrom)

• malign hypertension
• systemiske sygdomme (systemisk lupus erythematosus, systemisk sklerodermi)
• antiphospholipid syndrom
• maligne tumorer
• organ- og vævstransplantation
• HIV infektion
• lægemiddelbehandling
• andre sygdomme og tilstande (pancreatitis, glomerulonefritis,
• aortokoronær bypass, kunstige hjerteventiler)

[1], [2], [3], [4], [5], [6]