Trombotisk mikroangiopati - Årsager og patogenese

Årsagerne til trombotisk mikroangiopati er varierede. Der findes infektiøse former for hæmolytisk-uræmisk syndrom, og sporadiske former, der ikke er forbundet med infektion. De fleste tilfælde af infektiøst hæmolytisk-uræmisk syndrom (90% hos børn og ca. 50% hos voksne) har et typisk intestinalt prodrom, forbundet med diarré eller postdiarréhæmolytisk-uræmisk syndrom. Den mest almindelige patogen i denne form for hæmolytisk-uræmisk syndrom er E. coli, som producerer verotoksin (også kendt som shiga-lignende toksin på grund af dets strukturelle og funktionelle lighed med toksinet fra Shigella dysenteriae type I, som også forårsager hæmolytisk-uræmisk syndrom). Næsten 90% af patienter med diarré + hæmolytisk uræmisk syndrom i økonomisk udviklede lande er inficeret med E. coli serotype 0157: H, men mindst 10 andre serotyper af dette patogen, der er forbundet med udviklingen af trombotisk mikroangiopati, er kendte. I udviklingslande er patogenet sammen med E. coli ofte Shigella dysenteriae type I.

Postdiarré hæmolytisk uræmisk syndrom er den mest almindelige årsag til akut nyresvigt hos børn. Forekomsten af diarré + hæmolytisk uræmisk syndrom er i gennemsnit 1,5-2,1 tilfælde pr. 100.000 børn pr. år med den højeste forekomst hos børn under 5 år (6/100.000 pr. år). Hos voksne i alderen 20-49 år falder forekomsten til 1/100.000 og når et minimum på 0,5/100.000 hos personer over 50 år. Postdiarré hæmolytisk uræmisk syndrom er udbredt over hele verden, med udbrud, der undertiden forekommer i epidemiske proportioner, oftest på børneinstitutioner og plejehjem. Forekomsten er karakteriseret ved sæsonbestemte udsving, hvor toppen er i sommermånederne. Husdyr er et naturligt reservoir af patogener, der forårsager diarré + hæmolytisk uræmisk syndrom. Bakteriel kontaminering af fødevarer, især kød og mejeriprodukter, samt vand, kan føre til udvikling af hæmoragisk colitis, som kompliceres af hæmolytisk uræmisk syndrom i 5-10% af tilfældene. Børn i alderen 9 måneder til 4 år er oftest berørt, med lige stor sandsynlighed for drenge og piger.

10% af tilfældene af hæmolytisk uræmisk syndrom hos børn og mere end 50% hos voksne forekommer uden et diarréprodrom (det såkaldte atypiske, ikke-associerede diarré-syndrom, D-HUS). Selvom det i nogle tilfælde kan være af infektiøs karakter (udvikler sig efter en virusinfektion, infektion forårsaget af pneumokokproducerende neuraminidase, AIDS), er denne form for hæmolytisk uræmisk syndrom normalt ikke forbundet med infektion. De fleste tilfælde af D-HUS er idiopatiske, nogle er arvelige.

Trombotisk trombocytopenisk purpura er meget mindre almindelig end hæmolytisk uræmisk syndrom (0,1-0,37 tilfælde pr. 100.000), hovedsageligt hos voksne kvinder. Den højeste incidens forekommer i 3.-4. leveårti. Trombotisk trombocytopenisk purpura kan udvikle sig de novo uden forudgående faktorer (idiopatisk eller klassisk trombotisk trombocytopenisk purpura), men der findes også en familiær form af sygdommen. Hos de fleste patienter med denne form bliver sygdommen kronisk og tilbagevendende med hyppige eksacerbationer.

Sammen med hæmolytisk uræmisk syndrom og trombotisk trombocytopenisk purpura skelnes der sekundære former for trombotisk mikroangiopati. Et symptomkompleks, der morfologisk og klinisk ligner HUS/TTP, kan udvikles hos kvinder under graviditet og efter fødsel, med malign arteriel hypertension og systemiske sygdomme - systemisk lupus erythematosus og systemisk sklerodermi, AIDS. I slutningen af det 20. århundrede var dets forekomst også forbundet med antifosfolipidsyndrom. Udvikling af trombotisk mikroangiopati er mulig hos patienter med maligne neoplasmer (i 50% af tilfældene opdages metastatisk adenocarcinom i maven, sjældnere - tyktarmskræft, brystkræft, småcellet lungekræft) hos modtagere af knoglemarvs-, hjerte-, lever- og nyretransplantationer. For nylig er trombotisk mikroangiopati i stigende grad blevet beskrevet ved brug af lægemidler, hvis liste konstant udvides. De mest almindelige stoffer, der fører til udvikling af HUS/TTP, er orale præventionsmidler, antitumorlægemidler (mitomycin, bleomycin, cisplatin), calcineurinhæmmere (cyclosporin, tacrolimus), ticlopidin, clopidogrel, interferon alfa og kinin.

Patogenese af trombotisk mikroangiopati

Trombotisk mikroangiopati er en tilstand, der er fælles for adskillige sygdomme med forskellige patogenetiske mekanismer. Uanset om trombotisk mikroangiopati udvikles primært eller sekundært, er det centrale led i patogenesen skader på det vaskulære endotel i målorganerne, primært i nyrerne. Samtidig er udløsermekanismerne for aktivering af endotelceller forskellige: bakterielle exo- og endotoksiner i typiske former for hæmolytisk uræmisk syndrom, virkningen af antistoffer eller immunkomplekser i systemiske sygdomme, lægemidler.

Patogenesen af postdiarré hæmolytisk-uræmisk syndrom er blevet undersøgt meget grundigt. I denne form af sygdommen, hvis forårsagende agens er Escherichia coli serotype 0157:H7, inducerer skade på endotelet i mikrokarrene i nyrerne i de fleste tilfælde verotoksin. Verotoksin består af underenhed A, som har en cytotoksisk virkning, og 5 underenheder B, som binder til specifikke glycolipidreceptorer i cellemembranen, hvilket tillader underenhed A at trænge ind i cellen. Efter internalisering hæmmer underenhed A proteinsyntesen, hvilket fører til celledød. Receptorer for verotoksin bestemmes på membranerne i endotelet i mikrokarrene, herunder glomerulære kapillærer, primært i barndommen. Med alderen falder deres antal, hvilket forklarer den dominerende forekomst af hæmolytisk-uræmisk syndrom hos børn. Når verotoksinproducerende stammer af E. coli kommer ind i kroppen med forurenet mad eller vand, binder de sig til specifikke receptorer på tyktarmens slimhinde, producerer exo- og endotoksiner, formerer sig og forårsager skade og celledød, hvilket fører til udvikling af colitis, ofte hæmoragisk. Når verotoksin kommer ind i den systemiske blodbane, forårsager det skade på målorganerne, hvilket i langt de fleste tilfælde manifesterer sig i kliniske symptomer på hæmolytisk uræmisk syndrom, sjældnere - trombotisk trombocytopenisk purpura.

Bakterielt lipopolysaccharid (endotoksin) kan virke synergistisk med verotoksin og forværre endotelcelleskade ved at inducere lokal syntese af proinflammatoriske cytokiner - tumornekrosefaktor α (TNF-α), interleukin 1β (IL-1p). Til gengæld bidrager en stigning i TNF-α-produktion til øget endotelskade ved at stimulere aktiveringen af neutrofiler i det beskadigede område af karret med efterfølgende frigivelse af mediatorer, der er toksiske for karvæggen. Den synergistiske effekt af verotoksin og bakterielt endotoksin på lokal renal forstærkning af TNF-α-syntese, som blev demonstreret i eksperimentet, forklarer delvist sværhedsgraden af nyreskade ved typisk hæmolytisk uræmisk syndrom.

Det centrale led i patogenesen af trombotisk trombocytopenisk purpura anses i øjeblikket for at være tilstedeværelsen af superstore multimerer af von Willebrand-faktor (v. W.) i blodet, hvis massive frigivelse fra endotelceller under trombotisk mikroangiopati betragtes som en vigtig mekanisme for øget blodpladeaggregering, da disse superstore multimerer binder receptorer på blodplademembranen mere effektivt end normale multimerer, hvilket fører til hurtig trombedannelse i mikrocirkulationslejet. Superstore v. W.-multimerer detekteres i blodbanen hos patienter med trombotisk trombocytopenisk purpura og forsvinder efter bedring, sandsynligvis som følge af, at deres overskydende mængde i den akutte periode af sygdommen overstiger proteolyseens evne. Persistensen af superstore v. W.-multimerer i trombotisk trombocytopenisk purpura er forbundet med en mangel på den protease, der nedbryder dem. I familiære tilfælde af sygdommen er denne defekt arvelig og permanent; I erhvervede former for trombotisk trombocytopenisk purpura er den forbigående og forårsaget af tilstedeværelsen af hæmmende antistoffer.

Konsekvensen af endotelskade, uanset årsagen, er tabet af dens naturlige tromboresistens, som opretholdes af en række biologisk aktive stoffer produceret af intakte endotelceller (trombomodulin, vævsplasminogenaktivator, prostacyclin, nitrogenoxid). Deres virkning forhindrer blodpladeaggregering og dannelsen af fibrinklumper. Aktiveret endotel producerer derimod mediatorer, der har en udtalt prokoagulerende og proaggregerende effekt: von Willebrand-faktor, plasminogenaktivatorhæmmer, vævsfaktor. Som reaktion på skade på det vaskulære endotel ved trombotisk mikroangiopati er der, udover overdreven frigivelse af f. V., et fald i produktionen af prostacyclin og nitrogenoxid, som er kraftige antiaggregeringsmidler, hvilket også bidrager til trombedannelse. Ud over forbedringen af blodpladefunktionen påvirkes patogenesen af trombotisk mikroangiopati i høj grad af forstyrrelsen af plasmaforbindelsen mellem koagulation og fibrinolyse. Dette skyldes øget ekspression af vævsfaktor på overfladen af endotelceller, efterfulgt af lokal aktivering af koagulation i områder med endotelskade med øget dannelse og aflejring af fibrin. Fibrindannelsesprocesser fremmes også af reduceret produktion af vævsfaktorinhibitor, et endogent antikoagulerende protein, der tilhører serinproteasefamilien. Derudover er trombotisk mikroangiopati karakteriseret ved lokal undertrykkelse af fibrinolyse i områder med mikrovaskulær skade på grund af øget produktion af plasminogenaktivatorinhibitor. Således fører skade på det vaskulære endotel ved trombotisk mikroangiopati til en udtalt ubalance mellem anti- og prokoagulerende mekanismer med en overvægt af sidstnævnte, hvilket resulterer i øget trombedannelse i mikrocirkulationssystemet i forskellige organer, men primært nyrerne og centralnervesystemet.

Patogenesen af D-HUS er mindre velforstået. De fleste tilfælde er forbundet med virkningerne af lægemidler eller andre faktorer, der beskadiger endotelet eller forstærker mikrovaskulær trombose. I familiære former af sygdommen findes lave niveauer af komplementkomponenten C3 i blodplasmaet, hvilket er en konsekvens af en mangel på faktor H, et protein, der regulerer den alternative vej til komplementaktivering. Denne defekt er forårsaget af flere mutationer i faktor H-genet. Som følge af tabet af faktor H's regulatoriske indflydelse er der konstant aktivering af komplement, hvilket fører til endotelskade og mikrotrombose.

De vigtigste symptomer på HUS/TTP: trombocytopeni, hæmolytisk anæmi, nyresvigt - er direkte relateret til intravaskulær trombedannelse. Trombocytopeni er en konsekvens af aktivering med efterfølgende forbrug af blodplader i områder med beskadiget vaskulært endotel. Hæmolytisk anæmi er skade på erytrocytter ved kontakt med tromber, der fylder mikrocirkulationslejet. Nedsat nyrefunktion er forbundet med deres iskæmiske skade forårsaget af et fald i perfusion på grund af trombotisk okklusion af intrarenale kar.

Patomorfologi af trombotisk mikroangiopati

Uanset årsagen og de vigtigste patogenetiske mekanismer er det morfologiske billede det samme for alle former for trombotisk mikroangiopati. Vaskulær nyrepatologi, karakteristisk for trombotisk mikroangiopati, er karakteriseret ved skade på endotelet og trombose i småskalige kar, overvejende skade på arterioler og glomerulær iskæmi. De vigtigste morfologiske tegn på trombotisk mikroangiopati er ødem i endotelcellerne med deres løsning fra basalmembranen, udvidelse af subendotelrummet med ophobning af nydannet membranlignende materiale deri. Trombotisk mikroangiopati er en særlig type vaskulær skade, hvor trombose og nekrose af nyrearterierne og arteriolerne ikke ledsages af cellulær infiltration af karvæggen.

Det histologiske billede af hæmolytisk uræmisk syndrom afhænger af dets form og patienternes alder. Der er 2 hovedtyper af patologi, der kan overlappe hinanden. D + HUS hos børn under 2 år er hovedsageligt karakteriseret ved glomerulær skade. I sygdommens tidlige fase dominerer tromber i de glomerulære kapillærer uden eller med minimal skade på arterioler. Efter flere måneder forsvinder ændringerne praktisk talt i de fleste glomeruli, men nogle glomeruli bliver sklerotiske. I de mest klinisk alvorlige tilfælde observeres fokal kortikal nekrose. Diffus kortikal nekrose, beskrevet i 1955 af S. Gasser, er i øjeblikket ekstremt sjælden.

Hos ældre børn, voksne og ved atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom udvikles der overvejende arteriolær skade, hvor den mikroangiopatiske proces oftest lokaliseres i de afferente arterioler. Ved akut arterioleskade observeres ødem og proliferation af myointimale celler, hvilket fører til indsnævring eller udslettelse af karrets lumen. Segmentnekrose af karvæggen eller trombose af arterioler med aflejring af fibrin på skadestederne er mulig. Kronisk forløb af processen er karakteriseret ved ophobning af kollagenfibre i karvæggen, strækning og hyperplasi af myointimale celler, der får en ejendommelig koncentrisk anordning, der ligner en "løgskræl", hvilket forårsager fibrøs okklusion af karrets lumen. Disse ændringer fører til sekundær glomerulær iskæmi med glomerulært kollaps, manifesteret ved tilbagetrækning af kapillærslynger, fortykkelse og rynkning af kapillærvæggen. Ved fuldstændig udslettelse af arteriolernes lumen udvikles glomerulær nekrose. Alvorlig iskæmisk skade på glomeruli kan føre til fokal kortikal nekrose. Morfologiske tegn på glomerulær iskæmi kombineres normalt hos patienter med atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom med trombose af glomerulære kapillærer. Ved arteriolær skade udvikles der også ændringer i de buede og interlobære arterier.

Trombotisk trombocytopenisk purpura er karakteriseret ved skade på mikrocirkulationssystemet i ikke kun nyrerne, men også hjernen, hjertet, bugspytkirtlen og binyrerne. Morfologiske ændringer i nyrerne ved trombotisk trombocytopenisk purpura ligner dem ved arteriolær skade inden for hæmolytisk uræmisk syndrom.

Ved alle former for trombotisk mikroangiopati er glomerulære læsioner fokale, og som regel påvirkes kun individuelle glomerulære segmenter. Vigtige tegn på trombotisk mikroangiopati er fortykkelse og dobbeltkontur af de glomerulære basalmembraner, hvilket kan imitere billedet af mesangiokapillær glomerulonefritis. Mesangiolyse og aneurysmatisk dilatation af glomerulære kapillærer og arterioler observeres i nyrebiopsier hos et lille antal patienter med trombotisk mikroangiopati. Immunhistokemisk undersøgelse ved alle typer trombotisk mikroangiopati afslører fibrinaflejringer i glomerulære kapillærer og arterioler; ved trombotisk trombocytopenisk purpura kan IgG-aflejringer detekteres, og ved hæmolytisk uræmisk syndrom IgM og C3 langs kapillærvæggen. Efter akut trombotisk mikroangiopati kan fokal segmental glomerulosklerose udvikles, hvilket normalt detekteres hos patienter med langvarig arteriel hypertension.

Klassificering af trombotiske mikroangiopatier

I. Primære former:

• Hæmolytisk uræmisk syndrom
  • Typisk
  • Atypisk
  • Arvelig
• Trombotisk trombocytopenisk purpura
  • Spids
  • Kronisk tilbagefald
  • Arvelig

II. Sekundære former forbundet med: graviditet og fødsel (præeklampsi-eklampsi, HELLP-syndrom)

• ondartet arteriel hypertension
• systemiske sygdomme (systemisk lupus erythematosus, systemisk sklerodermi)
• antifosfolipidsyndrom
• ondartede tumorer
• transplantation af organer og væv
• HIV-infektion
• lægemiddelbehandling
• andre sygdomme og tilstande (pankreatitis, glomerulonefritis,
• koronar bypass-transplantation, kunstige hjerteklapper)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]