Antifosfolipidsyndrom - Årsager og patogenese

Årsagerne til antifosfolipidsyndrom er ukendte. Oftest udvikles antifosfolipidsyndrom ved reumatiske og autoimmune sygdomme, primært ved systemisk lupus erythematosus. Forhøjede niveauer af antistoffer mod fosfolipider observeres også ved bakterielle og virale infektioner (streptokokker og stafylokokker, Mycobacterium tuberculosis, HIV, cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus, hepatitis C og B og andre mikroorganismer, selvom trombose hos sådanne patienter sjældent udvikles), maligne neoplasmer og brugen af visse lægemidler (hydralazin, isoniazid, orale præventionsmidler, interferoner).

Anti-fosfolipidantistoffer er en heterogen population af antistoffer mod antigene determinanter af negativt ladede (anioniske) fosfolipider og/eller mod fosfolipidbindende (cofaktor) plasmaproteiner. Familien af anti-fosfolipidantistoffer omfatter antistoffer, der forårsager en falsk positiv Wasserman-reaktion; lupusantikoagulant (antistoffer, der forlænger in vitro blodstørkningstid i fosfolipidafhængige koagulationstest); antistoffer, der reagerer med cardiolipin aPL og andre fosfolipider.

Interaktionen mellem antistoffer og fosfolipider er en kompleks proces, hvor cofaktorproteiner spiller en central rolle. Af de plasma-cofaktorproteiner, der binder fosfolipider, er det mest kendte beta2 glykoprotein 1 (beta2GP I), som har antikoagulerende egenskaber. Under interaktionen mellem beta2GP I og fosfolipider i endotelcellemembraner og blodplader dannes "neoantigener", hvormed cirkulerende antistoffer mod fosfolipider reagerer, hvilket resulterer i blodpladeaktivering, skade på det vaskulære endotel med tab af dets antitrombogene egenskaber, forstyrrelse af fibrinolyseprocesser og undertrykkelse af aktiviteten af proteiner i det naturlige antikoagulerende system (proteiner C og S). Således observeres hos patienter med antifosfolipidsyndrom en vedvarende aktivering af hæmostasesystemet, der udvikles på grund af øget aktivitet af protrombotiske mekanismer og undertrykkelse af antitrombotiske mekanismer, hvilket fører til tilbagevendende trombose.

For at forklare årsagen til tromboseudvikling hos patienter med antifosfolipidsyndrom er "double strike"-hypotesen blevet fremsat. Ifølge den fremmer cirkulerende antistoffer mod fosfolipider ("first strike") hyperkoagulation, hvilket skaber forudsætninger for tromboseudvikling, og trombedannelse induceres af yderligere faktorer ("second strike"), som betragtes som lokale trombotiske mekanismer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologi af antifosfolipidsyndrom

Det morfologiske billede af nefropati forbundet med antifosfolipidsyndrom er karakteriseret ved en kombination af akutte og kroniske vasookklusive forandringer.

• Akutte forandringer er repræsenteret ved trombotisk mikroangiopati med fibrintromber i glomerulære kapillærer og præglomerulære kar, hvilket kun observeres i 30% af nyrebiopsier hos patienter med nefropati forbundet med antifosfolipidsyndrom.
• Nogle tegn på kroniske forandringer findes i næsten alle biopsier. Disse omfatter arteriosklerose og arteriolosklerose i intrarenale kar, fibrøs hyperplasi af intimaen i interlobulære arterier og deres grene på grund af proliferation af myofibroblaster, som får udseendet af en "løgskræl", der organiserer tromber med eller uden tegn på rekanalisering (se "Trombotisk mikroangiopati"). Kombinationen af akutte og kroniske forandringer i en nyrebiopsi afspejler tilbagefald af trombedannelse i nyrernes vaskulære leje og indikerer muligheden for udvikling af akut trombotisk mikroangiopati hos patienter med kronisk vaso-okklusiv patologi.

Vigtigste morfologiske ændringer i nefropati forbundet med antifosfolipidsyndrom

Lokalisering	Skarpe ændringer	Kroniske forandringer
Kugler af kugler	Udvidelse af mesangiet Mesangiolyse Kollaps af kapillærslynger Rynkning af basalmembraner Dobbeltløkkemembraner Subendoteliale aflejringer Intrakapillær trombose Hjerteanfald	Fortykkelse af basalmembranen Kapillærbundtreduktion Udvidelse af Bowmans kapselrum Kapillær loop-iskæmi Segmental eller global glomerulosklerose
Arterier, arterioler	Friske okklusive tromber Ødem og endoteldegeneration Mukøs hævelse af subendotelet Nekrose	Organisering af tromber Rekanalisering af tromber Mikroaneurismer Subendotelial fibrose Koncentrisk hyperplasi af intima og muskellaget Myofibroblastproliferation Diffus fibrose

Som følge af progressionen af trombotisk mikroangiopati udvikles fibrøs okklusion af de berørte kar, og i de mest alvorlige tilfælde opstår der foci af iskæmisk atrofi af cortex i disse kars bassin. I foci af kortikal iskæmi afsløres et helt kompleks af ændringer i alle elementer af nyreparenkym: massiv interstitiel fibrose, tubulær atrofi, vaskulær okklusion på grund af fibrøs hyperplasi af intima og/eller organiserende tromber (mindre ofte friske tromber). Glomeruli er reduceret i størrelse, sklerotiske, samlet i grupper eller tværtimod cystisk forstørrede, uden kapillærslynger eller har udtalt retraktion af kapillærbundtet. Et træk ved det morfologiske billede af nefropati forbundet med antifosfolipidsyndrom er tilstedeværelsen af sklerotiske og "pseudocystiske" glomeruli i en biopsi.

Kombinationen af arteriosklerose, fibrøs hyperplasi af den vaskulære intima og fokal atrofi af cortex, samt interstitiel fibrose med tubulær atrofi, uanset tilstedeværelsen eller fraværet af trombotisk mikroangiopati, gør det muligt med høj sandsynlighed at antage diagnosen nefropati forbundet med antifosfolipidsyndrom. Således er trombotisk mikroangiopati kun en morfologisk ækvivalent til det akutte forløb af den trombotiske proces i de intrarenale kar. Begrebet "nefropati forbundet med antifosfolipidsyndrom" omfatter trombotisk mikroangiopati, men er ikke begrænset til det.

Sammen med vaso-okklusive forandringer i nyrebiopsiprøver med antifosfolipidsyndrom observeres ofte dobbeltkonturering af den glomerulære kapillære basalmembran, nogle gange - et billede af fokal glomerulosklerose. Immunhistokemisk undersøgelse afslører fibrinaflejringer i karvæggene og glomeruli, i nogle tilfælde kombineret med aflejringer af C3-komponenten af komplement og IgM i arteriernes intima.