Tertiær syfilis: symptomer og komplikationer

Tertiær syfilis er den sene, symptomatiske fase af Treponema pallidum-infektion, som udvikler sig år eller årtier efter den første infektion, hvis behandlingen er ubehandlet eller utilstrækkelig. På dette stadie påvirkes forskellige organer og systemer: hud og blødt væv (gummatøs form), det kardiovaskulære system (kardiovaskulær form, oftest syfilitisk aortitis og dens følgevirkninger) og nervesystemet (sen neurosyfilis). Nuværende retningslinjer understreger: Selv hvis der er mistanke om tertiær syfilis, bør diagnostisk testning og behandling påbegyndes straks. [1]

Epidemiologisk set er det tertiære stadie nu mindre almindeligt end i præ-antibiotika-æraen. Men på baggrund af en stigning i den samlede forekomst af syfilis i Europa og globalt ser klinikere igen sene komplikationer oftere. I 2023 blev der registreret 41.051 bekræftede tilfælde af syfilis i landene i Den Europæiske Union og Det Europæiske Økonomiske Samarbejdsområde (9,9 pr. 100.000 indbyggere), hvilket er 13 % højere end i 2022. Denne tendens øger puljen af patienter, der potentielt når sene stadier uden behandling. [2]

Det er vigtigt at skelne mellem "sen latent" syfilis (et serologisk aktivt, men asymptomatisk stadium) og "tertiær" syfilis (med organskade). Dette bestemmer både behandlingsregimet og behovet for cerebrospinalvæskeundersøgelse og yderligere instrumentelle metoder. Ifølge amerikanske retningslinjer anbefales det, at alle patienter med tertiær syfilis får foretaget en lumbalpunktur, før behandlingen påbegyndes, da behandlingsstrategien ændres, når neurosyfilis påvises. [3]

Livstruende komplikationer omfatter syfilitisk aortopati med ascenderende aortaaneurisme og klapregurgitation, alvorlige former for sen neurosyfilis og destruktive tandkød i indre organer. Selv på dette stadie hæmmer antibakteriel behandling patogenets aktivitet og forhindrer yderligere vævsødelæggelse, men er ikke altid i stand til at vende den allerede skete skade. Dette understreger værdien af tidlig diagnose og langsigtet opfølgning efter behandling. [4]

Hvad sker der ved tertiær syfilis: Patogenese og mål

Patogenesen af tertiær syfilis involverer langvarig persistens af Treponema pallidum med kronisk granulomatøs inflammation. Gumma er en karakteristisk fokal læsion med et nekrotisk center og en kam af granulationsvæv; den kan forekomme i hud, knogler, lever, øvre luftveje og stort set ethvert organ, hvor den gradvist ødelægger og deformerer væv. Gumma er ofte unifokale, vokser langsomt og kan efterligne en tumor ved billeddannelse. [5]

Den kardiovaskulære form påvirker overvejende den ascenderende aorta: syfilitisk mesoaortitis forårsager dilatation, aneurismedannelse samt stenose af koronararterieåbningerne og aortasting. Selvom denne komplikation er blevet sjælden, beskriver moderne klinisk praksis tilfælde med trussel om aortaruptur og en kombination med neurosyfilis - en påmindelse om, at den "klassiske" tilstand forbliver relevant, hvis infektionen har været ubehandlet i lang tid. [6]

Sen neurosyfilis er en bred betegnelse, der omfatter alt fra parenkymatøse former (progressiv lammelse, tabes dorsalis) til meningovaskulære læsioner, slagtilfælde hos relativt unge patienter og kronisk kognitiv tilbagegang. Neurosyfilis kan forekomme på ethvert stadie, men med langvarig ubehandlet progression øges sandsynligheden og sværhedsgraden af skaden. Det kliniske spektrum spænder fra hovedpine og synsforstyrrelser til ataksi og demens. [7]

Den immunopatologiske baggrund for det tertiære stadie forklarer to centrale kliniske fakta: for det første udvikler symptomerne sig ofte over år og er forklædt som andre sygdomme (vaskulitis, tumorer, degenerative sygdomme); for det andet stopper antibakteriel behandling treponemernes aktivitet, men ophæver ikke altid eksisterende strukturelle skader (for eksempel poststenotiske ændringer i aorta eller neuronalt tab). Dette kræver tværfaglig behandling: specialist i infektionssygdomme, kardiolog, karkirurg, neurolog. [8]

Kliniske former og ledende tegn

Tre "linjer" af tertiær syfilis er gummatøs, kardiovaskulær og sen neurosyfilis. Den gummatøse form manifesterer sig som smertefri eller moderat smertefulde knuder og infiltrater, der er tilbøjelige til at gå i opløsning og danne sår med tætte kanter; læsioner er ofte ensomme, men kan være flere og involvere forskellige organer. Involvering af den øvre gane og næseskillevæggen kan føre til perforation og deformation. [9]

Den kardiovaskulære form viser sig typisk med tegn på aortainsufficiens (åndenød, træthed, pulserende fænomener), brystsmerter på grund af aortaudvidelse eller iskæmi på grund af koronarstenose. Instrumentel undersøgelse afslører aortarodudvidelse, en ascenderende aortaaneurisme og undertiden tegn på aktiv inflammation baseret på positronemissionstomografi/computertomografi. [10]

Ved sen neurosyfilis er vedvarende hovedpine, syns- og hørenedsættelse, ataksi, paræstesi, neuropatisk smerte, sphincterdysfunktion, slagtilfælde i en ung alder og progressive kognitive og adfærdsmæssige ændringer alarmerende. I nogle tilfælde "ledsager" øjen- og øresyfilis neurosyfilisformen og kræver den samme aggressive behandlingsregime som for neurosyfilis. [11]

En separat gruppe af manifestationer er "sjældne gummier" i indre organer (lever, milt, knoglevæv), som efterligner tumorer eller specifikke infektioner. I de senere år er der beskrevet kliniske tilfælde af lever- og knoglegummier hos immunkompromitterede personer, hvilket understreger behovet for en målrettet søgning efter syfilis i differentialdiagnosen af "uklare læsioner". [12]

Tabel 1. Tertiær syfilis: former og vigtige kliniske tegn

Form	Typiske "fyrtårne"	Hvad skal man kigge efter under en eksamen
Gummatøs	Knuder/infiltrater med tendens til opløsning; deformiteter af næse/gane	Ultralyd/MR/CT af læsioner; biopsi i tvivlstilfælde
Kardiovaskulær	Åndenød, aortainsufficiens, brystsmerter	Ekkokardiografi, CT-angiografi af aorta, PET/CT
Sen neurosyfilis	Hovedpine, ataksi, kognitiv tilbagegang, slagtilfælde	Lumbalpunktur, MR-scanning af hjernen, oftalmo-/øresyn

Diagnostik: trin-for-trin algoritme med vægt på fokuspunkter

Det første skridt er at bekræfte processens syfilitiske natur serologisk: en kombination af treponemale tests og en kvantitativ ikke-treponemal test for den initiale titer. I det tertiære stadie kan ikke-treponemale titere være lave, men deres dynamik tjener som en vejledning til behandlingens effektivitet, så en kvantitativ titer er altid nødvendig. [13]

Det andet trin er at evaluere nervesystemet. Ifølge amerikanske retningslinjer bør alle patienter med tertiær syfilis få deres cerebrospinalvæske undersøgt før behandling; hvis der opdages abnormiteter i cerebrospinalvæsken, administreres behandlingen i henhold til neurosyfilisregimet. Dette er afgørende: behandlingsregimer og varigheder varierer, og resultaterne er bedre, hvis neurosyfilis genkendes, før et "upassende" regime ordineres. [14]

Det tredje trin er instrumentel verifikation af organskade. Hvis der er mistanke om en kardiovaskulær form, udføres ekkokardiografi (vurdering af regurgitation og aortarodstørrelse) og computertomografi-angiografi af aorta; hvis indikeret, udføres positronemissionstomografi/computertomografi for at detektere inflammation i væggen. Gummatøse foci vurderes ved hjælp af ultralyd eller magnetisk resonansbilleddannelse; i tvivlstilfælde udføres en biopsi. [15]

Det fjerde trin er screening for samtidige infektioner og risikofaktorer. Alle patienter testes for human immundefektvirus (HIV); hvis resultatet er negativt, og risikoen er høj, diskuteres profylakse for HIV-infektion hos sårbare patienter. Hvis det er indiceret, er testning for viral hepatitis og andre seksuelt overførte infektioner inkluderet. Derefter udvikles en overvågningsplan med serologiske opfølgningspunkter. [16]

Tabel 2. Minialgoritme til diagnose af tertiær syfilis

Trin	Handling	For hvad
1	Dobbelt serologi med kvantitativ titer	Bekræft syfilis og opnå et nulpunkt
2	Lumbalpunktur	Udelukk/bekræft neurosyfilis og vælg et behandlingsprogram
3	Instrumentel verifikation af organskade	Planlæg behandling (hjertekirurgi, onkodiagnostik osv.)
4	Screening for samtidige infektioner, overvågningsplan	Omfattende sikkerheds- og resultatstyring

Differentialdiagnose: fra "pseudotumor" til vaskulitis

Gummatøse læsioner skal skelnes fra maligne neoplasmer, tuberkulose, dybe mykoser, sarkoidose og granulomatøs vaskulitis. Biopsi (granulomatøs inflammation med nekrose), serologi for syfilis og regression af læsionen efter etiotropisk behandling - et karakteristisk træk ved gummier - kan hjælpe. [17]

Den kardiovaskulære form adskiller sig fra degenerative aneurismer, vaskulitis (inklusive kæmpecellearteritis) og arvelig aortopati. Patientens alder, samtidige symptomer på syfilis og positiv serologi styrer diagnosen; PET/CT og dynamik under behandlingen hjælper med at bekræfte inflammatorisk aktivitet. [18]

Sen neurosyfilis bør skelnes fra neurodegenerative sygdomme (Alzheimers sygdom, frontotemporal degeneration), inflammatoriske og vaskulære læsioner. Nøglefaktorer omfatter ændringer i cerebrospinalvæsken, treponemale markører i cerebrospinalvæsken og responsen på penicillinbehandling. I tvivlstilfælde er behandling af neurosyfilis den foretrukne fremgangsmåde, da forsinkelse øger risikoen for irreversibel skade. [19]

Endelig tages muligheden for en kombination af former altid i betragtning: syfilitisk aortitis og neurosyfilis kan sameksistere hos én patient, hvilket dikterer en kombineret plan - etiotropisk behandling plus kardio-/neuronal monitorering og om nødvendigt aortakirurgi. [20]

Tabel 3. Differentialdiagnostik efter "grene"

Filial	Lignende forhold	Hvad er forskellen?
Gummas	Tumorer, tuberkulose, dybe mykoser, sarkoidose	Biopsi, serologi, regression på penicillin
Aorta	Degenerative aneurismer, vaskulitis, Marfan syndrom	Aorta-rodinvolvering, PET/CT, serologi
Nervesystemet	Neurodegeneration, vaskulitis, infektioner	Cerebrospinalvæske (VDRL/treponemal test), MR, respons på behandling

Behandling

Grundprincippet: Før behandling "som tertiær", skal det sikres, at der ikke er neurosyfilis – dette afgør valget af behandling. Alle patienter, der mistænkes for at have tertiær syfilis, får foretaget en lumbalpunktur; hvis der opdages abnormiteter i cerebrospinalvæsken, skiftes behandlingen til neurosyfilisbehandling. Denne tilgang reducerer risikoen for underbehandling og gentagne behandlinger. [21]

Hvis data for cerebrospinalvæske er ubemærkelsesværdige, og tilfældet er gummatøst eller kardiovaskulært uden neuronal involvering, er standardbehandlingen i USA benzathinbenzylpenicillin 2,4 millioner internationale enheder intramuskulært én gang om ugen i 3 uger (i alt 7,2 millioner internationale enheder). Dette er en behandling mod sen syfilis, der anvendes til "ikke-neurale" tertiære former. Med behandling regresserer gummas normalt inden for uger til måneder. [22]

Ved neurosyfilis, okulær eller øresyfilis administreres højdosis vandopløseligt benzylpenicillin intravenøst i 10-14 dage (standardregimet fra Centers for Disease Control and Prevention); derefter kan der ifølge amerikanske anbefalinger tilføjes 1-3 ugentlige injektioner af benzathinbenzylpenicillin 2,4 millioner internationale enheder for at "udjævne" den samlede behandlingsvarighed. I Storbritannien er alternativer også tilladt i tilfælde af intolerance - ceftriaxon 2 gram intramuskulært/intravenøst i 10-14 dage - efter en specialists skøn. [23]

De britiske retningslinjer fra 2024 bemærker specifikt kortikosteroiders rolle ved neurosyfilis: prednisolon 40-60 milligram én gang dagligt i 3 dage, startende 24 timer før antibiotika, for at reducere risikoen for forværring af inflammatorisk tilstand. Dette er især vigtigt ved okulær og øremæssig syfilis, hvor hævelse og inflammation kan forværre syn eller høretab. Beslutningen træffes af en specialist baseret på risiko/fordel-forholdet. [24]

I tilfælde af ægte penicillinallergi hos ikke-gravide kvinder og i fravær af neurosyfilis diskuteres alternative behandlingsregimer: doxycyklin 200 milligram to gange dagligt i 28 dage eller amoxicillin 2 gram tre gange dagligt plus probenecid 500 milligram fire gange dagligt i 28 dage (britiske retningslinjer). Evidensgrundlaget er dog svagere end for penicillin; serologisk overvågning er obligatorisk. Hos gravide kvinder er der ingen alternativer; desensibilisering og behandling med penicillin er indiceret. [25]

Kardiovaskulær tertiær syfilis behandles i fællesskab af kardiologer og karkirurger. Antibiotika behandler infektionen, men korrigerer ikke de mekaniske konsekvenser: aortaudvidelse, klapinsufficiens eller koronarstenose. Kirurgisk korrektion (klap-/aortaudskiftning) er ofte nødvendig efter infektionsophør eller samtidig ved akutte indikationer. Nogle centre foretrækker penicillin-"neuro-skema"-behandling til den kardiovaskulære form; dette afgøres individuelt. [26]

Gummatøse læsioner i hud og organer forbedres ofte betydeligt inden for de første måneder af behandlingen; store defekter kræver ofte rekonstruktiv kirurgi eller ØNH-korrektion (f.eks. i tilfælde af næseseptumperforationer eller ganedefekter). Biopsiovervågning er normalt ikke påkrævet, hvis klinisk og radiologisk regression opnås med det korrekte behandlingsregime. [27]

Jarisch-Herxheimer-reaktionen – en akut forværring inden for den første behandlingsdag (feber, kulderystelser, takykardi, øget smerte) – forekommer også i senere stadier. Den er normalt selvbegrænsende og kræver symptomatisk støtte; i de neuro-, okulære og auditive former er det logisk at diskutere en kort steroidkur på forhånd, som anbefalet af British Association. [28]

Serologisk monitorering efter behandling for tertiær syfilis udføres på standardpunkter (normalt 6, 12 og 24 måneder) med en vurdering af et firedobbelt fald i ikke-treponemal titer. Ved meget sene former kan progressionen dog være langsommere, og nogle patienter forbliver "serofaste". Klinisk og instrumentel stabilisering af læsioner og fravær af tegn på tilbagefald er vigtigere. I tvivlstilfælde overvejes revurdering af cerebrospinalvæsken og reterapi. [29]

Endelig involverer behandling mere end blot antibiotika. Test for human immundefektvirus og andre seksuelt overførte infektioner er altid inkluderet, partnere informeres, og der udvikles en sekundær forebyggelses- og overvågningsplan, især for kardiovaskulære læsioner (gentagen ekkokardiografi/computertomografi-angiografi af aorta i henhold til tidsplan). Denne tværfaglige tilgang forbedrer den langsigtede prognose. [30]

Tabel 4. Terapiretningslinjer efter formular

Klinisk situation	Grundlæggende ordning	Derudover
Gummatøs/kardiovaskulær (uden neurosyfilis)	Benzathin-benzylpenicillin 2,4 millioner enheder intramuskulært ugentligt × 3 (i alt 7,2 millioner enheder)	Serologi 6-12-24 måneder; i tilfælde af kardioform - observation af en hjertekirurg
Neurosyfilis/okulær/øre	Vandopløseligt benzylpenicillin intravenøst i 10-14 dage; derefter 1-3 ugentlige intramuskulære injektioner på 2,4 millioner enheder.	Overvej kortvarig steroidkur; MR/oftalmo/øremonitorering
Penicillinintolerance (ikke-gravid)	Ceftriaxon 2 g intramuskulært/intravenøst i 10-14 dage (neuroform) eller doxycyklin/amoxicillin+probenecid i 28 dage (ikke-neuro)	Streng kontrol af effektivitet; kun penicillin til gravide kvinder

Komplikationer og prognose: hvad ændrer sig efter behandling

Uden behandling fører tertiær syfilis til alvorlige konsekvenser: bristet aortaaneurisme, progressiv hjertesvigt med aortainsufficiens, slagtilfælde og irreversibel kognitiv svækkelse samt ødelæggelse af knogler og blødt væv. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) udtaler klart: Den tertiære fase kan påvirke hjernen, nerverne, øjnene, leveren, hjertet, blodkarrene, knoglerne og leddene og kan endda føre til døden. [31]

Efter tilstrækkelig penicillinbehandling afhænger prognosen af omfanget af den allerede tilstedeværende strukturelle skade. Gummer går normalt tilbage, dannes i ardannelse og ophører med at udvikle sig; neurologiske defekter kan stabilisere sig eller delvist forbedres, men er ikke altid fuldstændigt reversible; aortopati kræver en separat hjertekirurgisk løsning og livslang overvågning. [32]

Den serologiske "kurve" i sene former falder langsommere end i tidlige former; fraværet af et firedobbelt fald inden for en stram tidsramme er ikke ensbetydende med fiasko, hvis der er en klinisk og instrumentel effekt, og reinfektion er udelukket. I tvivlsomme tilfælde udføres en gentagen undersøgelse af cerebrospinalvæsken, og reterapi diskuteres. [33]

På befolkningsniveau opnås en reduktion i forekomsten af tertiære former gennem tidlig diagnose og tilgængeligheden af penicillin. Stigningen i den samlede incidens i Europa er et signal om at styrke screening og henvisninger for at forhindre, at patienter går tabt til opfølgning og udvikler sene komplikationer år senere. [34]

Forebyggelse og overvågning: hvordan man forebygger sene former

Forebyggelse af tertiær syfilis involverer tidlig opdagelse og behandling af de tidlige stadier. I praksis betyder dette en lav tærskel for testning for eventuelle ulcerøse/udslætssyndromer, regelmæssig screening af risikogrupper, opsøgende arbejde med partnere og hurtig adgang til penicillin. Disse principper er indarbejdet i internationale retningslinjer og forbliver den bedste "vaccine" mod sene komplikationer. [35]

For patienter med sene former udvikles en overvågningsplan: serologi efter 6, 12 og 24 måneder, klinisk og instrumentel overvågning af foci (ekkokardiografi/computertomografi-angiografi for kardioformen; MR og neurologisk testning for neuroformen; for tandkød, en klinisk og radiologisk vurdering af regression). I mangel af dynamik eller i tilfælde af tilbagefald af symptomer udføres en uplanlagt vurdering. [36]

Medicinske teams diskuterer muligheden for en Jarisch-Herxheimer-reaktion på forhånd, ordinerer symptomatisk støtte og, i tilfælde af neuro-/okulære/otomorfe syndromer, en profylaktisk kort steroidkur i henhold til britiske retningslinjer. Patienten informeres om tegn på forværring (forværrede neurologiske defekter, nye brystsmerter, trykken for brystet, nedsat syn/hørelse), som kræver øjeblikkelig lægehjælp. [37]

Endelig testes alle patienter for human immundefektvirus (HIV). Hvis resultatet er negativt, og der er en betydelig risiko, diskuteres HIV-profylakse, da kombinationsprofylakse reducerer byrden af coinfektioner og forbedrer langsigtede resultater. Dette er en del af den omfattende pleje af personer med seksuelt overførte infektioner. [38]