Syntese, udskillelse og metabolisme af binyrebarkhormoner

Forskellene i den kemiske struktur af de vigtigste steroidforbindelser, der syntetiseres i binyrerne, skyldes den ulige mætning af kulstofatomer og tilstedeværelsen af yderligere grupper. For at betegne steroidhormoner anvendes ikke kun systematisk kemisk nomenklatur (ofte ret besværlig), men også trivielle navne.

Den oprindelige struktur for syntesen af steroidhormoner er kolesterol. Mængden af producerede steroider afhænger af aktiviteten af enzymer, der katalyserer de enkelte stadier af de tilsvarende transformationer. Disse enzymer er lokaliseret i forskellige fraktioner af cellen - mitokondrier, mikrosomer og cytosol. Kolesterol, der anvendes til syntesen af steroidhormoner, dannes i binyrerne selv fra acetat og trænger delvist ind i kirtlen med molekyler af lavdensitetslipoproteiner (LDL) eller højdensitetslipoproteiner (HDL), syntetiseret i leveren. Forskellige kolesterolkilder i disse celler mobiliseres forskelligt under forskellige forhold. Således sikres en stigning i produktionen af steroidhormoner under forhold med akut stimulering af ACTH ved omdannelse af en lille mængde frit kolesterol dannet som følge af hydrolysen af disse estere. Samtidig øges syntesen af kolesterol fra acetat også. Ved langvarig stimulering af binyrebarken falder kolesterolsyntesen derimod, og dens primære kilde bliver plasmalipoproteiner (på baggrund af en stigning i antallet af LDL-receptorer). Ved abetalipoproteinæmi (fravær af LDL) reagerer binyrerne på ACTH med en mindre end normal frigivelse af kortisol.

I mitokondrierne omdannes kolesterol til pregnenolon, som er forløberen for alle steroidhormoner hos hvirveldyr. Dets syntese er en proces i flere trin. Den begrænser biosyntesen af binyrebarksteroider og er underlagt regulering (af ACTH, angiotensin II og kalium, se nedenfor). I forskellige zoner af binyrebarken gennemgår pregnenolon forskellige transformationer. I zona glomerulosa omdannes det primært til progesteron og derefter til 11-deoxycorticosteron (DOC), og i zona fasciculata til 17a-oxypregnenolon, som fungerer som en forløber for kortisol, androgener og østrogener. I kortisolsyntesen dannes 17a-hydroxyprogesteron fra 17a-hydroxypregnenolon, som sekventielt hydroxyleres af 21- og 11-beta-hydroxylaser til 11-deoxycortisol (cortexolon eller forbindelse S) og derefter (i mitokondrierne) til kortisol (hydrocortison eller forbindelse F).

Hovedproduktet fra zona glomerulosa i binyrebarken er aldosteron, hvis syntesevej omfatter mellemliggende stadier i dannelsen af progesteron, DOC, kortikosteron (forbindelse B) og 18-hydroxycorticosteron. Sidstnævnte erhverver en aldehydgruppe under indvirkning af mitokondriel 18-hydroxysteroiddehydrogenase. Dette enzym findes kun i zona glomerulosa. På den anden side mangler det 17a-hydroxylase, som forhindrer dannelsen af kortisol i denne zone. DOC kan syntetiseres i alle tre zoner af cortex, men den største mængde produceres i zona fasciculata.

Blandt de sekretoriske produkter fra de fascikulære og retikulære zoner er der også C-19 steroider med androgen aktivitet: dehydroepiandrosteron (DHEA), dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S), androstenedion (og dets 11beta-analog) og testosteron. Alle er dannet af 17a-oxypregnenolon. Kvantitativt set er de vigtigste androgener i binyrerne DHEA og DHEA-S, som kan omdannes til hinanden i kirtlen. DHEA syntetiseres ved deltagelse af 17a-hydroxylase, som ikke findes i den glomerulære zone. Den androgene aktivitet af binyrebarksteroider skyldes hovedsageligt deres evne til at omdannes til testosteron. Binyrerne producerer selv meget lidt af dette stof, såvel som østrogener (østron og østradiol). Imidlertid kan binyrebark-androgener tjene som en kilde til østrogener dannet i subkutant fedt, hårsække og brystkirtlen. I den føtale zone af binyrebarken er 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase-aktivitet fraværende, og derfor er hovedprodukterne DHEA og DHEA-S, som omdannes i moderkagen til østrogener, hvilket giver 90% af østriolproduktionen og 50% af østradiol og østron i moderens krop.

Binyrebarkens steroidhormoner bindes til plasmaproteiner på forskellige måder. For kortisol er 90-93% af hormonet i plasma bundet. Omkring 80% af denne binding skyldes specifikt kortikosteroidbindende globulin (transcortin), som har en høj affinitet for kortisol. En mindre mængde af hormonet er bundet til albumin og en meget lille mængde til andre plasmaproteiner.

Transcortin syntetiseres i leveren. Det er et glycosyleret protein med en relativ molekylvægt på omkring 50.000, der binder op til 25 μg% kortisol hos en rask person. Derfor vil niveauet af frit kortisol ved høje koncentrationer af hormonet ikke længere være proportionalt med dets samlede indhold i plasmaet. Ved en samlet koncentration af kortisol i plasmaet på 40 μg% vil koncentrationen af frit hormon (ca. 10 μg%) således være 10 gange højere end ved et samlet kortisolniveau på 10 μg%. Som regel binder transcortin, på grund af sin største affinitet for kortisol, kun til dette steroid, men ved slutningen af graviditeten repræsenteres så meget som 25% af det steroid, der bindes af transcortin, af progesteron. Steroidets natur i kombination med transcortin kan også ændre sig ved medfødt adrenal hyperplasi, hvor sidstnævnte producerer store mængder kortikosteron, progesteron, 11-deoxycortisol, DOC og 21-deoxycortisol. De fleste syntetiske glukokortikoider er svagt bundet til transcortin. Dets plasmaniveau reguleres af forskellige faktorer (herunder hormonelle). Østrogener øger således indholdet af dette protein. Skjoldbruskkirtelhormoner har en lignende egenskab. En stigning i transcortinniveauet ses ved diabetes mellitus og en række andre sygdomme. For eksempel ledsages ændringer i lever og nyrer (nefrose) af et fald i plasmaindholdet af transcortin. Transcortinsyntesen kan også hæmmes af glukokortikoider. Genetisk bestemte udsving i niveauet af dette protein ledsages normalt ikke af kliniske manifestationer af hyper- eller hypokorticisme.

I modsætning til kortisol og en række andre steroider interagerer aldosteron ikke specifikt med plasmaproteiner. Det er kun meget svagt bundet til albumin og transcortin, såvel som til erytrocytter. Under fysiologiske forhold er kun omkring 50% af den samlede mængde af hormonet bundet til plasmaproteiner, hvoraf 10% er associeret med transcortin. Derfor kan niveauet af frit aldosteron ændre sig ubetydeligt med en stigning i niveauet af kortisol og fuldstændig mætning af transcortin. Aldosterons binding til transcortin er stærkere end til andre plasmaproteiner.

Binyre-androgener, med undtagelse af testosteron, binder sig overvejende til albumin, og ret svagt. Testosteron derimod interagerer næsten fuldstændigt (98%) specifikt med testosteron-østradiolbindende globulin. Koncentrationen af sidstnævnte i plasma stiger under påvirkning af østrogener og skjoldbruskkirtelhormoner og falder under påvirkning af testosteron og STH.

Hydrofobe steroider filtreres af nyrerne, men reabsorberes næsten udelukkende (95% af kortisol og 86% af aldosteron) i tubuli. Deres udskillelse med urin kræver enzymatiske transformationer, der øger deres opløselighed. De reduceres hovedsageligt til overgangen af ketongrupper til carboxyl og C-21-grupper til sure former. Hydroxylgrupper er i stand til at interagere med glucuronsyre og svovlsyre, hvilket yderligere øger steroidernes vandopløselighed. Blandt de mange væv, hvor deres metabolisme finder sted, optages den vigtigste plads af leveren, og under graviditet - placenta. Nogle af de metaboliserede steroider trænger ind i tarmens indhold, hvorfra de kan reabsorberes uændret eller modificeret.

Kortisol forsvinder fra blodet med en halveringstid på 70-120 minutter (afhængigt af den administrerede dosis). Omkring 70% af det mærkede hormon kommer ind i urinen pr. dag; 90% af dette hormon udskilles med urinen i løbet af 3 dage. Omkring 3% findes i afføring. Uændret kortisol udgør mindre end 1% af de udskilte mærkede forbindelser. Det første vigtige trin i hormonnedbrydningen er den irreversible genoprettelse af dobbeltbindingen mellem det 4. og 5. kulstofatom. Denne reaktion producerer 5 gange mere 5a-dihydrokortisol end dets 5beta-form. Under indvirkning af 3-hydroxysteroid cehydrogenase omdannes disse forbindelser hurtigt til tetrahydrokortisol. Oxidation af 11beta-hydroxylgruppen i kortisol fører til dannelsen af kortison. I princippet er denne transformation reversibel, men på grund af den mindre mængde kortison, der produceres af binyrerne, forskydes den mod dannelsen af denne specifikke forbindelse. Den efterfølgende metabolisme af kortison foregår ligesom kortisol og gennemgår stadierne dihydro- og tetrahydroformer. Derfor bevares forholdet mellem disse to stoffer i urinen også for deres metabolitter. Kortisol, kortison og deres tetrahydroderivater kan undergå andre transformationer, herunder dannelsen af kortoler og kortoloner, kortolsyre og kortolsyre (oxidation i 21. position) og oxidation af sidekæden i 17. position. β-hydroxylerede metabolitter af kortisol og andre steroider kan også dannes. Hos børn, såvel som ved en række patologiske tilstande, får denne kortisolmetabolismevej primær betydning. 5-10% af kortisolmetabolitterne er C-19, 11-hydroxy og 17-ketosteroider.

Halveringstiden for aldosteron i plasma overstiger ikke 15 minutter. Det udskilles næsten fuldstændigt af leveren i én blodpassage, og mindre end 0,5% af det native hormon findes i urinen. Omkring 35% af aldosteron udskilles som tetrahydroaldosteron glucuronid og 20% som aldosteron glucuronid. Denne metabolit kaldes syrelabil eller 3-oxo-konjugat. En del af hormonet findes i urinen som 21-deoxytetrahydroaldosteron, som dannes af tetrahydroaldosteron, der udskilles med galde under påvirkning af tarmfloraen og reabsorberes i blodet.

Mere end 80% af androstenedion og kun omkring 40% af testosteron elimineres i én blodpassage gennem leveren. For det meste kommer androgenkonjugater ind i urinen. En lille del af dem udskilles gennem tarmen. DHEA-S kan udskilles uændret. DHEA og DHEA-S er i stand til yderligere metabolisering gennem hydroxylering i 7- og 16-positionerne eller omdannelse af 17-ketogruppen til en 17-hydroxygruppe. DHEA omdannes også irreversibelt til androstenedion. Sidstnævnte kan omdannes til testosteron (hovedsageligt uden for leveren) samt til androsteron og etiocholanolon. Yderligere reduktion af disse steroider fører til dannelsen af androstanediol og etiocholandiol. Testosteron i målvæv omdannes til 5a-dihydrotestosteron, som inaktiveres irreversibelt og omdannes til 3a-androstanediol eller reversibelt til 5a-androstenedion. Begge disse stoffer kan omdannes til androsteron. Hver af de anførte metabolitter er i stand til at danne glucuronider og sulfater. Hos mænd forsvinder testosteron og androstenedion fra plasma 2-3 gange hurtigere end hos kvinder, hvilket sandsynligvis kan forklares med effekten af kønshormoner på niveauet af testosteron-østradiolbindende protein i plasma.

Fysiologiske virkninger af binyrebarkhormoner og deres virkningsmekanisme

De forbindelser, der produceres af binyrerne, påvirker mange metaboliske processer og kropsfunktioner. Selve navnene - gluko- og mineralkortikoider - indikerer, at de udfører vigtige funktioner i reguleringen af forskellige aspekter af stofskiftet.

Overskydende glukokortikoider øger glykogendannelsen og glukoseproduktionen i leveren og mindsker glukoseoptagelsen og -udnyttelsen i perifert væv. Dette resulterer i hyperglykæmi og nedsat glukosetolerance. I modsætning hertil mindsker glukokortikoidmangel leverens glukoseproduktion og øger insulinfølsomheden, hvilket kan føre til hypoglykæmi. Virkningerne af glukokortikoider er modsatte af insulin, hvis sekretion øges under tilstande med steroidhyperglykæmi. Dette fører til normalisering af fasteblodsukkerniveauer, selvom nedsat kulhydrattolerance kan fortsætte. Ved diabetes mellitus forværrer overskydende glukokortikoider den nedsatte glukosetolerance og øger kroppens behov for insulin. Ved Addisons sygdom frigives mindre insulin som reaktion på glukoseindtag (på grund af den lille stigning i blodsukkerniveauet), så tendensen til hypoglykæmi mindskes, og fasteblodsukkerniveauet forbliver normalt normalt.

Stimulering af leverens glukoseproduktion under påvirkning af glukokortikoider forklares ved deres virkning på glukoneogeneseprocesserne i leveren, frigivelsen af glukoneogenesesubstrater fra perifert væv og den glukoneogenetiske effekt af andre hormoner. Således bevares basal glukoneogenese hos velnærede dyr, der har fået adrenalektomi, men dens evne til at stige under påvirkning af glukagon eller katekolaminer går tabt. Hos sultne dyr eller dyr med diabetes mellitus fører adrenalektomi til et fald i intensiteten af glukoneogenese, som genoprettes ved tilførsel af kortisol.

Under påvirkning af glukokortikoider aktiveres stort set alle stadier af glukoneogenesen. Disse steroider øger den samlede proteinsyntese i leveren med en øget dannelse af et antal transaminaser. De vigtigste stadier af glukoneogenesen for glukokortikoiders virkning forekommer dog tilsyneladende efter transamineringsreaktioner, på niveau med funktionen af phosphoenolpyruvatcarboxykinase og glukose-6-fosfatdehydrogenase, hvis aktivitet øges i nærvær af kortisol.

I muskler, fedtvæv og lymfoidvæv hæmmer steroider ikke kun proteinsyntesen, men accelererer også dens nedbrydning, hvilket fører til frigivelse af aminosyrer i blodet. Hos mennesker manifesterer den akutte effekt af glukokortikoider sig ved en selektiv og udtalt stigning i indholdet af forgrenede aminosyrer i plasma. Ved langvarig virkning af steroider stiger kun niveauet af alanin. På baggrund af sult stiger niveauet af aminosyrer kun kortvarigt. Den hurtige effekt af glukokortikoider forklares sandsynligvis af deres anti-insulinvirkning, og den selektive frigivelse af alanin (hovedsubstratet for glukoneogenese) skyldes direkte stimulering af transamineringsprocesser i væv. Under påvirkning af glukokortikoider øges også frigivelsen af glycerol fra fedtvæv (på grund af stimulering af lipolyse) og laktat fra muskler. Acceleration af lipolyse fører til en øget strøm af frie fedtsyrer i blodet, som, selvom de ikke tjener som direkte substrater for glukoneogenese, sparer andre substrater, der kan omdannes til glukose, ved at forsyne denne proces med energi.

En vigtig effekt af glukokortikoider inden for kulhydratmetabolismen er også hæmningen af glukoseabsorption og -udnyttelse i perifere væv (primært fedtvæv og lymfoidvæv). Denne effekt kan manifestere sig endnu tidligere end stimuleringen af glukoneogenese, hvorved glykæmien stiger efter introduktion af kortisol, selv uden en stigning i leverens glukoseproduktion. Der er også data om stimulering af glukagonsekretion og hæmning af insulinsekretion med glukokortikoider.

Den omfordeling af kropsfedt, der observeres ved Itsenko-Cushing syndrom (aflejringer på hals, ansigt og torso og forsvinden på lemmerne), kan være forbundet med den ulige følsomhed af forskellige fedtdepoter over for steroider og insulin. Glukokortikoider fremmer den lipolytiske virkning af andre hormoner (somatotropisk hormon, katekolaminer). Effekten af glukokortikoider på lipolyse medieres ved hæmning af glukoseabsorption og metabolisme i fedtvæv. Som følge heraf falder mængden af glycerol, der kræves til reesterificering af fedtsyrer, og flere frie fedtsyrer kommer ind i blodet. Sidstnævnte forårsager en tendens til ketose. Derudover kan glukokortikoider direkte stimulere ketogenese i leveren, hvilket er særligt udtalt under insulinmangel.

Effekten af glukokortikoider på syntesen af specifikt RNA og proteiner er blevet undersøgt i detaljer for individuelle væv. De har dog også en mere generel effekt i kroppen, som går ud på at stimulere syntesen af RNA og protein i leveren, hæmme den og stimulere dens nedbrydning i perifere væv såsom muskler, hud, fedt- og lymfoidvæv, fibroblaster, men ikke hjernen eller hjertet.

Glukokortikoider, ligesom andre steroidforbindelser, udøver deres direkte virkning på kroppens celler ved initialt at interagere med cytoplasmatiske receptorer. De har en molekylvægt på omkring 90.000 dalton og er asymmetriske og muligvis fosforylerede proteiner. Hver målcelle indeholder fra 5.000 til 100.000 cytoplasmatiske glukokortikoidreceptorer. Disse proteiners bindingsaffinitet til hormonet er næsten identisk med koncentrationen af frit kortisol i plasmaet. Det betyder, at receptormætningen normalt ligger fra 10 til 70%. Der er en direkte sammenhæng mellem steroiders binding til cytoplasmatiske receptorer og hormoners glukokortikoidaktivitet.

Interaktion med hormonet forårsager en konformationsændring (aktivering) af receptorerne, hvorved 50-70% af hormon-receptor-komplekserne binder sig til bestemte regioner af nuklear kromatin (acceptorer), der indeholder DNA og muligvis nogle nukleare proteiner. Acceptorregioner er til stede i cellen i så store mængder, at de aldrig er fuldstændigt mættede med hormon-receptor-komplekser. Nogle af de acceptorer, der interagerer med disse komplekser, genererer et signal, der fører til acceleration af transkriptionen af specifikke gener med en efterfølgende stigning i niveauet af mRNA i cytoplasmaet og øget syntese af de proteiner, de koder for. Sådanne proteiner kan være enzymer (f.eks. dem, der er involveret i glukoneogenese), som bestemmer specifikke reaktioner på hormonet. I nogle tilfælde reducerer glukokortikoider niveauet af specifikt mRNA (f.eks. dem, der koder for syntesen af ACTH og beta-endorfin). Tilstedeværelsen af glukokortikoidreceptorer i de fleste væv adskiller disse hormoner fra steroider af andre klasser, hvis vævsrepræsentation af receptorer er meget mere begrænset. Koncentrationen af glukokortikoidreceptorer i en celle begrænser størrelsen af responsen på disse steroider, hvilket adskiller dem fra hormoner fra andre klasser (polypeptider, katekolaminer), for hvilke der er et "overskud" af overfladereceptorer på cellemembranen. Da glukokortikoidreceptorer i forskellige celler tilsyneladende er de samme, og responserne på kortisol afhænger af celletypen, bestemmes ekspressionen af et bestemt gen under påvirkning af hormonet af andre faktorer.

For nylig er der blevet indsamlet data om glukokortikoiders mulige virkning, ikke kun gennem gentranskriptionsmekanismer, men også for eksempel ved at modificere membranprocesser. Den biologiske betydning af sådanne effekter er dog stadig uklar. Der er også rapporter om heterogenitet af glukokortikoidbindende cellulære proteiner, men det er ukendt, om de alle er sande receptorer. Selvom steroider, der tilhører andre klasser, også kan interagere med glukokortikoidreceptorer, er deres affinitet for disse receptorer normalt lavere end for specifikke cellulære proteiner, der medierer andre effekter, især mineralokortikoidreceptorer.

Mineralokortikoider (aldosteron, kortisol og undertiden DOC) regulerer ionhomeostase ved at påvirke nyrer, tarme, spytkirtler og svedkirtler. Deres direkte effekt på det vaskulære endotel, hjertet og hjernen kan ikke udelukkes. Under alle omstændigheder er antallet af væv i kroppen, der er følsomme over for mineralokortikoider, dog meget mindre end antallet af væv, der reagerer på glukokortikoider.

De vigtigste af de i øjeblikket kendte målorganer for mineralokortikoider er nyrerne. De fleste af virkningerne af disse steroider er lokaliseret i samlekanalerne i cortex, hvor de fremmer øget natriumreabsorption samt udskillelse af kalium og hydrogen (ammonium). Disse virkninger af mineralokortikoider forekommer 0,5-2 timer efter deres administration, ledsages af aktivering af RNA- og proteinsyntese og varer i 4-8 timer. Ved mineralokortikoidmangel udvikles natriumtab, kaliumretention og metabolisk acidose i kroppen. Overskydende hormoner forårsager modsatte forskydninger. Under påvirkning af aldosteron reabsorberes kun en del af det natrium, der filtreres af nyrerne, så under saltbelastning er denne effekt af hormonet svagere. Desuden forekommer der, selv ved normalt natriumindtag, under overskydende aldosteron fænomenet med at undslippe dets virkning: natriumreabsorptionen i de proximale nyretubuli falder, og til sidst kommer dets udskillelse i overensstemmelse med indtaget. Tilstedeværelsen af dette fænomen kan forklare fraværet af ødem ved kronisk aldosteronoverskud. Ved ødem af hjerte-, lever- eller nyreoprindelse mistes imidlertid kroppens evne til at "undslippe" virkningen af mineralokortikoider, og sekundær hyperaldosteronisme, der udvikler sig under sådanne forhold, forværrer væskeretention.

Med hensyn til kaliumudskillelse fra nyretubuli er der ingen "escape"-fænomen. Denne effekt af aldosteron afhænger i høj grad af natriumindtaget og bliver kun tydelig under betingelser med tilstrækkeligt natriumindtag i de distale nyretubuli, hvor mineralokortikoiders effekt på dets reabsorption manifesterer sig. Hos patienter med reduceret glomerulær filtrationshastighed og øget natriumreabsorption i de proximale nyretubuli (hjertesvigt, nefrose, levercirrose) er aldosterons kaliumuretiske effekt således praktisk talt fraværende.

Mineralokortikoider øger også udskillelsen af magnesium og calcium i urinen. Disse effekter er igen relateret til hormoners virkning på den renale natriumdynamik.

De vigtige hæmodynamiske virkninger af mineralokortikoider (især ændringer i blodtrykket) medieres i høj grad af deres nyrevirkning.

Mekanismen bag aldosterons cellulære virkninger er generelt den samme som for andre steroidhormoner. Cytosoliske mineralokortikoidreceptorer er til stede i målceller. Deres affinitet for aldosteron og DOC er meget større end deres affinitet for kortisol. Efter interaktion med det steroid, der er trængt ind i cellen, binder hormon-receptorkomplekser sig til nukleær kromatin, hvilket øger transkriptionen af visse gener med dannelsen af specifikt mRNA. Efterfølgende reaktioner, forårsaget af syntesen af specifikke proteiner, består sandsynligvis af en stigning i antallet af natriumkanaler på cellens apikale overflade. Derudover øges forholdet mellem NAD-H/NAD og aktiviteten af en række mitokondrieenzymer (citratsyntetase, glutamatdehydrogenase, malatdehydrogenase og glutamatoxalacetattransaminase), der deltager i genereringen af den biologiske energi, der er nødvendig for natriumpumpernes funktion (på den serøse overflade af de distale nyretubuli) i nyrerne, under påvirkning af aldosteron. Aldosterons effekt på fosfolipase- og acyltransferaseaktivitet kan ikke udelukkes, hvilket resulterer i ændringer i cellemembranens fosfolipidsammensætning og iontransport. Mineralokortikoiders virkningsmekanisme på udskillelsen af kalium- og hydrogenioner i nyrerne er mindre undersøgt.

Virkningerne og virkningsmekanismen af binyrebarkandrogener og østrogener diskuteres i kapitlerne om kønshormoner.

Regulering af hormonsekretion fra binyrebarken

Produktionen af binyreglukokortikoider og androgener styres af hypothalamus-hypofysesystemet, hvorimod produktionen af aldosteron primært styres af renin-angiotensinsystemet og kaliumioner.

Hypothalamus producerer corticoliberin, som kommer ind i den forreste hypofyse gennem portalkarrene, hvor det stimulerer produktionen af ACTH. Vasopressin har lignende aktivitet. ACTH-sekretion reguleres af tre mekanismer: den endogene rytme af corticoliberinfrigivelse, dens stressinducerede frigivelse og mekanismen for negativ feedback, primært realiseret af kortisol.

ACTH forårsager hurtige og skarpe forskydninger i binyrebarken. Blodgennemstrømningen i kirtlen og kortisolsyntesen øges inden for 2-3 minutter efter ACTH-administration. Inden for få timer kan binyrernes masse fordobles. Lipider forsvinder fra cellerne i den fascikulære og retikulære zone. Gradvist udjævnes grænsen mellem disse zoner. Cellerne i den fascikulære zone ligner cellerne i den retikulære zone, hvilket skaber indtryk af en kraftig udvidelse af sidstnævnte. Langvarig stimulering af ACTH forårsager både hypertrofi og hyperplasi af binyrebarken.

Øget syntese af glukokortikoider (kortisol) skyldes accelerationen af omdannelsen af kolesterol til pregnenolon i de fascikulære og retikulære zoner. Andre stadier af kortisolbiosyntesen aktiveres sandsynligvis også, såvel som dets udskillelse i blodet. Samtidig kommer små mængder af mellemprodukter fra kortisolbiosyntesen ind i blodet. Ved længere stimulering af cortex øges dannelsen af totalprotein og RNA, hvilket fører til hypertrofi af kirtlen. Allerede efter 2 dage kan der registreres en stigning i mængden af DNA i den, som fortsætter med at vokse. I tilfælde af binyreatrofi (som ved et fald i ACTH-niveauet) reagerer sidstnævnte meget langsommere på endogen ACTH: stimulering af steroidogenese sker næsten en dag senere og når et maksimum først på den 3. dag efter starten af substitutionsterapi, og den absolutte værdi af reaktionen reduceres.

På membranerne i binyrecellerne er der fundet steder, der binder ACTH med varierende affinitet. Antallet af disse steder (receptorer) falder ved høje og stiger ved lave ACTH-koncentrationer ("nedregulering"). Ikke desto mindre falder binyrernes samlede følsomhed over for ACTH under forhold med dets høje indhold ikke blot ikke, men tværtimod stiger. Det er muligt, at ACTH under sådanne forhold stimulerer forekomsten af andre faktorer, hvis effekt på binyrerne "overvinder" effekten af nedregulering. Ligesom andre peptidhormoner aktiverer ACTH adenylatcyklase i målcellerne, hvilket ledsages af fosforylering af en række proteiner. Den sterogene effekt af ACTH kan dog medieres af andre mekanismer, for eksempel ved kaliumafhængig aktivering af binyrefosfolipase A2 _. Uanset hvad, under påvirkning af ACTH øges aktiviteten af esterase, der frigiver kolesterol fra dens estere, og kolesterolestersyntetase hæmmes. Binyrecellernes indfangning af lipoproteiner øges også. Derefter kommer frit kolesterol på bærerproteinet ind i mitokondrierne, hvor det omdannes til pregnenolon. ACTH's effekt på kolesterolmetabolismens enzymer kræver ikke aktivering af proteinsyntesen. Under påvirkning af ACTH accelereres tilsyneladende omdannelsen af kolesterol til pregnenolon. Denne effekt manifesterer sig ikke længere under betingelser med hæmning af proteinsyntesen. Mekanismen bag ACTH's trofiske effekt er uklar. Selvom hypertrofi af en af binyrerne efter fjernelse af den anden bestemt er forbundet med hypofysens aktivitet, forhindrer specifikt antiserum mod ACTH ikke en sådan hypertrofi. Desuden reducerer introduktionen af ACTH i sig selv i denne periode endda DNA-indholdet i den hypertrofiske kirtel. In vitro hæmmer ACTH også væksten af binyreceller.

Der er en døgnrytme for steroidsekretion. Plasmakortisolniveauet begynder at stige flere timer efter nattesøvnens begyndelse, når sit maksimum kort efter opvågning og falder om morgenen. Om eftermiddagen og indtil aftenen forbliver kortisolindholdet meget lavt. Disse udsving overlejres af episodiske "udbrud" af kortisolniveauet, der forekommer med varierende periodicitet - fra 40 minutter til 8 timer eller mere. Sådanne emissioner tegner sig for omkring 80% af alt kortisol, der udskilles af binyrerne. De er synkroniseret med ACTH-toppe i plasma og tilsyneladende med hypothalamiske kortikoliberinemissioner. Kost og søvnmønstre spiller en væsentlig rolle i bestemmelsen af den periodiske aktivitet i hypothalamus-hypofyse-binyresystemet. Under påvirkning af forskellige farmakologiske midler, såvel som under patologiske tilstande, forstyrres døgnrytmen for ACTH- og kortisolsekretion.

En betydelig plads i reguleringen af systemets aktivitet som helhed indtages af mekanismen for negativ feedback mellem glukokortikoider og dannelsen af ACTH. Førstnævnte hæmmer sekretionen af kortikoliberin og ACTH. Under stress er frigivelsen af ACTH hos adrenalektomerede individer meget større end hos intakte, mens eksogen administration af glukokortikoider betydeligt begrænser stigningen i koncentrationen af ACTH i plasmaet. Selv i fravær af stress ledsages binyreinsufficiens af en 10-20 gange stigning i ACTH-niveauet. Et fald i sidstnævnte hos mennesker observeres så tidligt som 15 minutter efter administration af glukokortikoider. Denne tidlige hæmmende effekt afhænger af stigningshastigheden i koncentrationen af sidstnævnte og medieres sandsynligvis af deres effekt på hypofysens membran. Senere hæmning af hypofysens aktivitet afhænger hovedsageligt af dosis (og ikke hastigheden) af de administrerede steroider og manifesterer sig kun under betingelser med intakt RNA- og proteinsyntese i kortikotrofer. Der findes data, der indikerer muligheden for mediering af tidlige og sene hæmmende virkninger af glukokortikoider via forskellige receptorer. Den relative rolle af hæmning af kortikoliberinsekretion og direkte ACTH i feedbackmekanismen kræver yderligere afklaring.

Binyrernes produktion af mineralokortikoider reguleres af andre faktorer, hvoraf den vigtigste er renin-angiotensin-systemet. Reninsekretion fra nyrerne kontrolleres primært af koncentrationen af kloridioner i væsken omkring de juxtaglomerulære celler, samt af det renale vaskulære tryk og beta-adrenerge stoffer. Renin katalyserer omdannelsen af angiotensinogen til decapeptidet angiotensin I, som spaltes for at danne oktapeptidet angiotensin II. Hos nogle arter gennemgår sidstnævnte yderligere transformationer for at give heptapeptidet angiotensin III, som også er i stand til at stimulere produktionen af aldosteron og andre mineralokortikoider (DOC, 18-hydroxycorticosteron og 18-oxydeoxycorticosteron). I humant plasma er niveauet af angiotensin III ikke mere end 20% af niveauet af angiotensin II. Begge stimulerer ikke blot omdannelsen af kolesterol til pregnenolon, men også kortikosteron til 18-hydroxycorticosteron og aldosteron. Det menes, at de tidlige virkninger af angiotensin primært skyldes stimuleringen af den indledende fase af aldosteronsyntese, hvorimod angiotensins indflydelse på de efterfølgende stadier af syntesen af dette steroid spiller en stor rolle i mekanismen for de langsigtede virkninger af angiotensin. Der er angiotensinreceptorer på overfladen af cellerne i den glomerulære zone. Interessant nok falder antallet af disse receptorer ikke, men tværtimod stiger, i nærvær af overskydende angiotensin II. Kaliumioner har en lignende effekt. I modsætning til ACTH aktiverer angiotensin II ikke adrenaloadenylatcyklase. Dens virkning afhænger af koncentrationen af calcium og medieres sandsynligvis af omfordelingen af denne ion mellem det ekstra- og intracellulære miljø. Prostaglandinsyntese kan spille en vis rolle i medieringen af angiotensins effekt på binyrerne. Således er prostaglandiner af E-serien (deres serumniveau stiger efter indgivelse af angiotensin II), i modsætning til P1T, i stand til at stimulere sekretionen af aldosteron, og hæmmere af prostaglandinsyntese (indomethacin) reducerer sekretionen af aldosteron og dens respons på angiotensin II. Sidstnævnte har også en trofisk effekt på den glomerulære zone i binyrebarken.

En stigning i plasmakalium stimulerer også aldosteronproduktionen, og binyrerne er meget følsomme over for kalium. Således påvirker en ændring i koncentrationen på kun 0,1 mEq/l, selv inden for fysiologiske fluktuationer, hastigheden af aldosteronsekretion. Kaliums effekt afhænger ikke af natrium eller angiotensin II. I mangel af nyrer spiller kalium sandsynligvis en vigtig rolle i reguleringen af aldosteronproduktionen. Kaliums ioner påvirker ikke funktionen af zona fasciculata i binyrebarken. Kalium virker direkte på aldosteronproduktionen og reducerer samtidig reninproduktionen i nyrerne (og dermed koncentrationen af angiotensin II). Den direkte effekt af ionerne er dog normalt stærkere end den modregulerende effekt, der medieres af et fald i renin. Kalium stimulerer både de tidlige (omdannelse af kolesterol til pregnenolon) og sene (ændring af kortikosteron eller DOC til aldosteron) stadier af mineralokortikoidbiosyntesen. Under hyperkaliæmi stiger plasmakoncentrationsforholdet mellem 18-hydroxycorticosteron og aldosteron. Kaliums virkninger på binyrebarken, ligesom angiotensin IIs, er stærkt afhængige af tilstedeværelsen af kaliumioner.

Aldosteronsekretion styres også af serumnatriumniveauet. Saltbelastning reducerer produktionen af dette steroid. Denne effekt medieres i høj grad af natriumklorids effekt på frigivelsen af renin. En direkte effekt af natriumioner på processerne for aldosteronsyntese er dog også mulig, men det kræver meget skarpe ændringer i kationens koncentration og har mindre fysiologisk betydning.

Hverken hypofysektomi eller undertrykkelse af ACTH-sekretion med dexamethason påvirker aldosteronproduktionen. Ved langvarig hypofyseudsvækkelse eller isoleret ACTH-mangel kan aldosteronresponset på natriumrestriktion i kosten dog reduceres eller endda helt elimineres. Hos mennesker øger ACTH-administration midlertidigt aldosteronsekretionen. Interessant nok observeres der ikke et fald i niveauet hos patienter med isoleret ACTH-mangel under glukokortikoidbehandling, selvom glukokortikoider i sig selv kan hæmme steroidogenese i den glomerulære zone. Dopamin spiller tilsyneladende en vis rolle i reguleringen af aldosteronproduktion, da dets agonister (bromocriptin) hæmmer steroidresponset på angiotensin II og ACTH, og antagonister (metoclopramid) øger aldosteronniveauet i plasma.

Ligesom med kortisolsekretion udviser plasma-aldosteronniveauerne døgnrytmen og episodiske svingninger, dog i langt mindre grad. Aldosteronkoncentrationerne er højest efter midnat - op til kl. 8-9 og lavest fra kl. 16 til 23. Kortisolsekretionens periodicitet påvirker ikke rytmen af aldosteronfrigivelsen.

I modsætning til sidstnævnte reguleres binyrernes produktion af androgener hovedsageligt af ACTH, selvom andre faktorer også kan deltage i reguleringen. I præpubertalperioden er der således en uforholdsmæssigt høj sekretion af binyrebarkandrogener (i forhold til kortisol), hvilket kaldes adrenarke. Det er dog muligt, at dette ikke så meget er forbundet med en forskellig regulering af glukokortikoid- og androgenproduktion, men med en spontan omstrukturering af steroidbiosyntesevejene i binyrerne i denne periode. Hos kvinder afhænger niveauet af androgener i plasmaet af menstruationscyklussens fase og bestemmes i høj grad af æggestokkenes aktivitet. I follikulærfasen er andelen af binyrebarksteroider i den samlede koncentration af androgener i plasmaet dog næsten 70 % testosteron, 50 % dihydrotestosteron, 55 % androstenedion, 80 % DHEA og 96 % DHEA-S. Midt i cyklussen falder binyrernes bidrag til de samlede androgenkoncentrationer til 40 % for testosteron og 30 % for androstenedion. Hos mænd spiller binyrerne en meget lille rolle i dannelsen af den samlede plasmakoncentration af androgen.

Binyrernes produktion af mineralokortikoider reguleres af andre faktorer, hvoraf den vigtigste er renin-angiotensin-systemet. Reninsekretion fra nyrerne kontrolleres primært af koncentrationen af kloridioner i væsken omkring de juxtaglomerulære celler, samt af det renale vaskulære tryk og beta-adrenerge stoffer. Renin katalyserer omdannelsen af angiotensinogen til decapeptidet angiotensin I, som spaltes for at danne oktapeptidet angiotensin II. Hos nogle arter gennemgår sidstnævnte yderligere transformationer for at give heptapeptidet angiotensin III, som også er i stand til at stimulere produktionen af aldosteron og andre mineralokortikoider (DOC, 18-hydroxycorticosteron og 18-oxydeoxycorticosteron). I humant plasma er niveauet af angiotensin III ikke mere end 20% af niveauet af angiotensin II. Begge stimulerer ikke blot omdannelsen af kolesterol til pregnenolon, men også kortikosteron til 18-hydroxycorticosteron og aldosteron. Det menes, at de tidlige virkninger af angiotensin primært skyldes stimuleringen af den indledende fase af aldosteronsyntese, hvorimod angiotensins indflydelse på de efterfølgende stadier af syntesen af dette steroid spiller en stor rolle i mekanismen for de langsigtede virkninger af angiotensin. Der er angiotensinreceptorer på overfladen af cellerne i den glomerulære zone. Interessant nok falder antallet af disse receptorer ikke, men tværtimod stiger, i nærvær af overskydende angiotensin II. Kaliumioner har en lignende effekt. I modsætning til ACTH aktiverer angiotensin II ikke adrenaloadenylatcyklase. Dens virkning afhænger af koncentrationen af calcium og medieres sandsynligvis af omfordelingen af denne ion mellem det ekstra- og intracellulære miljø. Prostaglandinsyntese kan spille en vis rolle i medieringen af angiotensins effekt på binyrerne. Således er prostaglandiner af E-serien (deres serumniveau stiger efter indgivelse af angiotensin II), i modsætning til P1T, i stand til at stimulere sekretionen af aldosteron, og hæmmere af prostaglandinsyntese (indomethacin) reducerer sekretionen af aldosteron og dens respons på angiotensin II. Sidstnævnte har også en trofisk effekt på den glomerulære zone i binyrebarken.

En stigning i plasmakalium stimulerer også aldosteronproduktionen, og binyrerne er meget følsomme over for kalium. Således påvirker en ændring i koncentrationen på kun 0,1 mEq/l, selv inden for fysiologiske fluktuationer, hastigheden af aldosteronsekretion. Kaliums effekt afhænger ikke af natrium eller angiotensin II. I mangel af nyrer spiller kalium sandsynligvis en vigtig rolle i reguleringen af aldosteronproduktionen. Kaliums ioner påvirker ikke funktionen af zona fasciculata i binyrebarken. Kalium virker direkte på aldosteronproduktionen og reducerer samtidig reninproduktionen i nyrerne (og dermed koncentrationen af angiotensin II). Den direkte effekt af ionerne er dog normalt stærkere end den modregulerende effekt, der medieres af et fald i renin. Kalium stimulerer både de tidlige (omdannelse af kolesterol til pregnenolon) og sene (ændring af kortikosteron eller DOC til aldosteron) stadier af mineralokortikoidbiosyntesen. Under hyperkaliæmi stiger plasmakoncentrationsforholdet mellem 18-hydroxycorticosteron og aldosteron. Kaliums virkninger på binyrebarken, ligesom angiotensin IIs, er stærkt afhængige af tilstedeværelsen af kaliumioner.

Aldosteronsekretion styres også af serumnatriumniveauet. Saltbelastning reducerer produktionen af dette steroid. Denne effekt medieres i høj grad af natriumklorids effekt på frigivelsen af renin. En direkte effekt af natriumioner på processerne for aldosteronsyntese er dog også mulig, men det kræver meget skarpe ændringer i kationens koncentration og har mindre fysiologisk betydning.

Hverken hypofysektomi eller undertrykkelse af ACTH-sekretion med dexamethason påvirker aldosteronproduktionen. Ved langvarig hypofyseudsvækkelse eller isoleret ACTH-mangel kan aldosteronresponset på natriumrestriktion i kosten dog reduceres eller endda helt elimineres. Hos mennesker øger ACTH-administration midlertidigt aldosteronsekretionen. Interessant nok observeres der ikke et fald i niveauet hos patienter med isoleret ACTH-mangel under glukokortikoidbehandling, selvom glukokortikoider i sig selv kan hæmme steroidogenese i den glomerulære zone. Dopamin spiller tilsyneladende en vis rolle i reguleringen af aldosteronproduktion, da dets agonister (bromocriptin) hæmmer steroidresponset på angiotensin II og ACTH, og antagonister (metoclopramid) øger aldosteronniveauet i plasma.

Ligesom med kortisolsekretion udviser plasma-aldosteronniveauerne døgnrytmen og episodiske svingninger, dog i langt mindre grad. Aldosteronkoncentrationerne er højest efter midnat - op til kl. 8-9 og lavest fra kl. 16 til 23. Kortisolsekretionens periodicitet påvirker ikke rytmen af aldosteronfrigivelsen.

I modsætning til sidstnævnte reguleres binyrernes produktion af androgener hovedsageligt af ACTH, selvom andre faktorer også kan deltage i reguleringen. I præpubertalperioden er der således en uforholdsmæssigt høj sekretion af binyrebarkandrogener (i forhold til kortisol), hvilket kaldes adrenarke. Det er dog muligt, at dette ikke så meget er forbundet med en forskellig regulering af glukokortikoid- og androgenproduktion, men med en spontan omstrukturering af steroidbiosyntesevejene i binyrerne i denne periode. Hos kvinder afhænger niveauet af androgener i plasmaet af menstruationscyklussens fase og bestemmes i høj grad af æggestokkenes aktivitet. I follikulærfasen er andelen af binyrebarksteroider i den samlede koncentration af androgener i plasmaet dog næsten 70 % testosteron, 50 % dihydrotestosteron, 55 % androstenedion, 80 % DHEA og 96 % DHEA-S. Midt i cyklussen falder binyrernes bidrag til de samlede androgenkoncentrationer til 40 % for testosteron og 30 % for androstenedion. Hos mænd spiller binyrerne en meget lille rolle i dannelsen af den samlede plasmakoncentration af androgen.