Slidgigt og knogleskørhed

Undersøgelsen af forholdet mellem osteoporose og reumatiske ledsygdomme er af stor interesse ikke kun for reumatologer, men også for specialister inden for andre medicinske områder. Sammen med inflammation og glukokortikosteroidbehandling, som er de mest universelle faktorer, der fører til udvikling af sekundær osteoporose ved reumatiske ledsygdomme, er der mange andre faktorer, der påvirker dannelsen af osteopenisk syndrom hos denne patientgruppe - immobilisering, samtidig patologi, især endokrin osv.

Der er en række fælles faktorer, der prædisponerer for udvikling af både slidgigt og osteoporose - kvindeligt køn, alderdom, genetisk prædisposition (familiær aggregering af type I-kollagengenet osv.), østrogen- og D-vitaminmangel osv. Osteoporose diagnosticeres hos hver 5. kvinde i alderen 75 år, og slidgigt observeres hos 1 ud af 10 personer over 50 år og hver anden person over 75 år. Begge sygdomme spiller en betydelig rolle i forværringen af folkesundheden, hvilket fører til tidlig invaliditet og reduceret forventet levetid.

Osteoporose er en systemisk skeletsygdom, der er karakteriseret ved nedsat knoglemasse og mikroarkitektoniske ændringer i knoglevævet, hvilket fører til øget knogleskørhed og risiko for knoglebrud (Konference om Osteoporose, København, 1990).

Ifølge WHO-eksperter er osteoporose den tredjestørste medicinske og sociale problem i vores tid efter hjerte-kar-sygdomme og diabetes mellitus, og ifølge nogle forskere er det den mest almindelige og alvorlige metaboliske sygdom i det menneskelige skelet. Først og fremmest skyldes dette den hyppige udvikling og sværhedsgraden af dens komplikationer, hvoraf de vigtigste er patologiske knoglebrud, herunder kompressionsfrakturer i ryghvirvlerne, frakturer i de distale underarmsknogler, lårbenshalsen osv. Disse komplikationer fører til invaliditet og ofte til for tidlig død hos patienter på grund af samtidige lidelser i det kardiovaskulære og respiratoriske system. For eksempel er risikoen for lårbenshalsbrud hos kvinder i alderen 50 år 15,6 % og er højere end risikoen for brystkræft (9 %). Samtidig er risikoen for død omtrent den samme (2,8 %). Ifølge WHO har næsten 25 % af kvinder under 65 år allerede kompressionsfrakturer i ryghvirvlerne, og 20 % har frakturer i underarmsknoglerne. Derudover har patienter med osteoporose en øget risiko for ikke-traumatiske (spontane) frakturer i rygsøjlen og radius (henholdsvis 32 og 15,6 %). I de seneste årtier har problemet med osteoporose fået særlig medicinsk og social betydning på grund af den betydelige aldring af befolkningen i højt udviklede lande og den tilsvarende stigning i antallet af kvinder i klimaksperioden.

Problemet med osteoporose er også relevant i Ukraine på grund af befolkningens betydelige aldring - 13,2 millioner (25,6%) er personer på 55 år og derover, samt en høj procentdel af mennesker, der bor i radioaktivt kontaminerede områder og har en ubalanceret kost. Resultaterne af undersøgelser udført på Institut for Gerontologi ved Ukraines Akademi for Medicinske Videnskaber viste, at mineraltætheden i kompakt knoglevæv (CBT) falder fra 30 til 80 år hos kvinder med 27%, hos mænd - med 22% og svampet CBT - med henholdsvis 33 og 25%. Dette fører til en betydelig stigning i risikoen for knoglebrud og en reel stigning i antallet af dem. Under hensyntagen til data fra epidemiologiske og demografiske undersøgelser i Ukraine kan det forudsiges, at risikoen for knoglebrud eksisterer hos 4,4 millioner kvinder og 235 tusind mænd; i alt 4,7 millioner eller 10,7% af den samlede befolkning.

I udlandet har problemet med osteoporose været aktivt udviklet siden 60'erne af det 20. århundrede og er et af de dyreste medicinske programmer: behandling af patienter med osteoporose og dens komplikationer er en lang proces, ikke altid effektiv og kræver betydelige materielle omkostninger. Hvis finansieringen til et sådant program i USA i 1994 beløb sig til 10 milliarder dollars, kan omkostningerne ifølge eksperter i 2020 stige til 62 milliarder dollars. Behovet for forebyggelse og behandling af osteoporose og dens komplikationer er således uden tvivl, og forebyggelsens succes afhænger af timingen af diagnosen af osteoporose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Forstyrrelser i knoglevævets ombygningssystem som årsag til osteoporose

Fra et moderne osteologisk synspunkt studeres knoglevæv som et organ i bevægeapparatet, hvis form og struktur bestemmes af de funktioner, som den makroskopiske og mikroskopiske struktur er tilpasset til. Knoglevæv består af kortikal (kompakt) og svampet substans (i skelettet udgør de henholdsvis 80 og 20% af massen), hvis indhold afhænger af knoglernes form. Knoglevæv er en mobil reserve af mineralsalte, og i knoglevævets metabolisme er andelen af kompakt substans omkring 20% og svampet - omkring 80%.

De cellulære elementer i knoglevæv, der deltager i den konstante udveksling af mineralske og organiske komponenter mellem knoglematrixen og vævsvæsken med pericellulær resorption af knoglestof som en væsentlig komponent i en sådan udveksling, er osteoblaster (danner knogle), osteoklaster (ødelægger knogle) og osteocytter.

I løbet af en persons liv sker der en konstant fornyelse af knoglerne, som består af resorption af individuelle sektioner af skelettet med næsten samtidig dannelse af nyt knoglevæv (remodeling). Hvert år genopbygges 2 til 10% af skeletmassen, og denne interne remodeling er lokal og ændrer ikke knoglernes geometri eller størrelse. Det er typisk for en voksen organisme, mens en voksende knogle er karakteriseret ved morfogenese - vækst i længde og bredde.

Remodellering sker i diskret placerede knogleområder - de såkaldte remodelleringsenheder, hvis antal når op på 1 million ad gangen. Det tager omkring 30 dage at resorbere 100 µm knogle, og erstatningen af denne knoglemasse med ny knogle sker inden for 90 dage, dvs. den fulde remodelleringscyklus er 120 dage. På vævsniveau bestemmes metaboliske processer i skelettet af det samlede antal aktive remodelleringsenheder (normalt omkring 1 million) og remodelleringsbalancen - forholdet mellem mængden af resorberet og nydannet knoglevæv i hver enhed. Processen med remodellering af knoglevæv foregår meget mere aktivt i trabekulære knogler end i kortikale knogler.

Hos praktisk talt raske unge mennesker forbliver hastigheden af knogleombygning i ombygningsenheder konstant: mængden af knoglevæv, der resorberes af osteoklaster, svarer praktisk talt til den mængde, der dannes af osteoblaster. En krænkelse af ombygningen i retning af overvægt af resorptionsprocesser frem for knogledannelsesprocesser fører til et fald i masse og en krænkelse af knoglevævets struktur. Involutionel osteoporose er karakteriseret ved reduceret knogledannelse, mens der i en række sygdomme, der forårsager sekundær osteopeni, observeres øget knogleresorption.

Osteoporose anses således for at være resultatet af en forstyrrelse i knoglevævets ombygningsprocesser og opstår normalt først i det metabolisk mere aktive trabekulære væv, hvor antallet og tykkelsen af pladerne falder, og hulrummene mellem dem øges på grund af perforering af trabeklerne. Disse ændringer skyldes forstyrrelser i balancen mellem dybden af de resorberede hulrum og tykkelsen af de nydannede plader.

Processen med knoglevævsombygning styres af en række systemiske og lokale faktorer, som tilsammen udgør et interaktionssystem, der gentagne gange duplikeres på forskellige niveauer. Systemiske faktorer påvirker frigivelsen og aktiveringen af lokale faktorer, som igen har en autocortex- eller paracortex-effekt på knoglevæv.

Faktorer, der påvirker ombygning af knoglevæv

Systemiske faktorer	Lokale faktorer
1. Hormoner: Parathyroidhormon (PTH) Calcitonin Skjoldbruskkirtelhormoner Østrogener Androgener Glukokortikosteroider (GCS) Somatotropisk hormon (væksthormon?) 2. Andre faktorer: D-vitamin ???	Mnterleukiner TNF (-alfa, -beta) TFR (-alfa, -beta) IFR-regler Blodpladeafledte vækstfaktorer FRF A2-Mikroglobulin Makrofag CSF Granulocyt-makrofag CSF Forbundet med parathyroidhormoner Peptider U-interferon Prostaglandiner Knoglemorfogeneseproteiner Vasoaktivt intestinalt peptid Calcitonin-genmedieret peptid Stort knoglematrixprotein Andre faktorer?

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Fødevaremæssige årsager til osteoporose

Mange fordøjelsesfaktorer er kendt for at forårsage knogleskørhed. Her er de vigtigste af dem.

Nogle kostfaktorer, der øger risikoen for at udvikle osteoporose, omfatter:

• Forskellige kostforstyrrelser
• Utilstrækkeligt calciumindtag fra mad
• Utilstrækkeligt indtag af D-vitamin
• Proteinrig eller fosfatrig kost
• Koffein
• Højnatriumdiæt
• Alkohol
• Lavt fluoridindtag
• Skørbug
• Mangel på vitamin _B6, B2 _og K
• Mangel på mikroelementer (bor, zink osv.).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Forstyrrelser i calciumhomeostasen eller mangel på den

De fleste forskere anerkender nu, at osteoporose er en calciumafhængig sygdom. Af de 1-1,7 kg calcium, der findes i en voksens krop, er 99% en del af skelettet, og 1% cirkulerer i den intercellulære væske. Det daglige behov for elementært calcium er mindst 1100-1500 mg, hvilket er nødvendigt for den normale funktion af organer og systemer, der er involveret i metabolismen af knoglemineraler: fordøjelseskanalen, leveren, nyrerne, blodserumet og interstitielvæsken.

Kalciummangel opstår på grund af ernæringsmæssig mangel, nedsat intestinal absorption eller øget udskillelse. Vigtige faktorer er nedsat kalciumabsorption, lave koncentrationer af calcitriol og resistens i målvævene over for det. Som følge heraf øges knogleresorptionen for at udligne kalciumbalancen. Forskelle i kalciumindtag i forskellige regioner af verden kan dog ikke forklare forskellen i frakturrisiko mellem befolkninger. Således er lårbensfrakturer meget almindelige i lande med højt kalciumindtag, såsom Skandinavien og Holland, og omvendt er deres antal lavere i lande med lavt kalciumindtag. Denne kendsgerning bekræfter den komplekse patogenese af osteoporose, som inkluderer en kalciumafhængig mekanisme. Accelereret knogletab kan forekomme på grund af øget følsomhed i knoglevævet over for PTH og i nogle tilfælde på grund af nedsat følsomhed af renal a-hydroxylase over for det. Som følge af accelereret knogleombygning bliver skeletbalancen negativ; Derudover reduceres kalciumabsorptionen i tarmen på grund af utilstrækkelig dannelse af 1,25-( OH ) _2D3.

Ændringer i følsomhed over for PTH i målorganerne kan skyldes østrogenmangel, især i den postmenopausale periode.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Aldersaspekter ved slidgigt

I øjeblikket peger de fleste forskere på vigtigheden af den knoglemasse, der opbygges i perioden med aktiv skeletdannelse, og opnåelsen af den såkaldte peak bone mass - PBM (i udenlandsk litteratur - peak bone mass). En analyse af knoglevævets strukturelle og funktionelle tilstand hos børn og unge i Ukraine baseret på ultralydsdensitometri og OFA-data viste, at den største stigning i knoglemasse forekommer hos børn af begge køn i alderen 10 til 14 år. PBM, som afhænger af mange faktorer, er en vigtig faktor for skeletsystemets strukturelle og funktionelle tilstand hos ældre mennesker, udviklingen af involutionel osteoporose (postmenopausal og senil) og dens komplikationer. Ifølge PI Meunier et al. (1997) forårsager lav initial knoglemasse osteoporose i 57% af tilfældene. Denne teori understøttes af den sjældnere forekomst af osteoporose i populationer med høj knoglemasse, såsom den negroide race.

I udlandet er der i over 20 år blevet udført undersøgelser af indekser for mineralmætning og mineraltæthed i knoglemarven hos individer i forskellige aldersgrupper for at fastslå mønstre for dannelse og resorption af knoglevæv. I Ukraine udføres lignende undersøgelser på Institut for Gerontologi ved Det Ukrainske Videnskabsakademi, Det Ukrainske Reumatologiske Center (URC) og Institut for Ryg- og Ledpatologi ved Det Ukrainske Videnskabsakademi. Data er indhentet ved hjælp af enkeltfotonabsorptiometri (SPA) ved URC og Institut for Ryg- og Ledpatologi ved Det Ukrainske Videnskabsakademi (Kharkiv).

De tilgængelige litteraturdata i dag om forholdet mellem osteoporose og slidgigt er modstridende. Ifølge nogle forskere forekommer osteoporose og slidgigt sjældent hos de samme patienter.

Primær slidgigt og osteoporose: ligheder og forskelle (ifølge Nasonov EL, 2000)

Tegn	Osteoporose	Slidgigt
Definition	Metabolisk knoglesygdom	Metabolisk (degenerativ) sygdom i brusk
Den vigtigste patogenetiske mekanisme	Forstyrrelse af ombygningen (balancen mellem osteoklastmedieret resorption og osteoblastmedieret dannelse) af knoglevæv	Forstyrrelse af anabolisme og katabolisme (balancen mellem kondrocytmedieret syntese og nedbrydning) af bruskvæv
Etage	Kvinde	Kvinde
Hyppighed i populationen	Omkring 30% (>50 år)	Omkring 10-30% (>65 år)
Komplikationer	Frakturer	Dysfunktion af leddene
Indvirkning på forventet levetid	++ (hoftefrakturer); øget risiko for myokardieinfarkt og slagtilfælde	+ (fald på 8-10 år hos kvinder, men ikke hos mænd, da antallet af berørte led stiger); sygdomme i lunger og fordøjelseskanal
IPC	Reduceret	Forhøjet eller normal
BM-knogleresorption (Pir, D-Pir)	Øget	Øget
Risiko for skeletbrud	Øget	?

Bemærk: Pyr er pyridinolin, D-Pyr er deoxypyridinolin.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Hormonelle mekanismer for udvikling af osteoporose

De fleste forskere anerkender hormoners rolle i kontrollen af knoglevævets metabolisme og homeostase. Det er kendt, at hormoner med anabolsk virkning (østrogener, androgener) stimulerer knogledannelse, og antianabolske hormoner (f.eks. GCS) forbedrer knogleresorptionen. Ifølge nogle forskere er hormoner som PTH, calcitonin og D-vitamin mere involveret i reguleringen af calciumhomeostase, end de direkte påvirker osteoblasters og osteoklasters funktionelle aktivitet.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Østrogeners effekt på knoglevæv

• Fremmer calciumabsorption i tarmene, hvilket øger følsomheden over for D-vitamin;
• stimulere cellulære og humorale forbindelser i immuniteten;
• have en antiresorptiv effekt (påvirker processerne for osteoklastaktivering);
• stimulere endokondral ossifikation af bruskvæv ved at virke direkte på kondrocytreceptorer;
• stimulere frigivelsen af osteoklastundertrykkende faktorer fra osteoblaster;
• reducere PTH's aktivitet og knoglevævscellernes følsomhed overfor det;
• stimulere syntesen og udskillelsen af calcitonin;
• modulere aktiviteten og syntesen af cytokiner (især IL-6), stimulere syntesen af IGF og TGF-beta.

Påvisning af specifikke receptorer med høj affinitet på osteoblastlignende celler indikerer en direkte effekt af østrogener på skelettet. Sekretion af vækstfaktorer fra osteoblaster og regulering af IL-6- og calcitoninproduktion fra østrogener indikerer muligheden for parakrine effekter af østrogener på knoglevæv.

Østrogeners indirekte virkninger, især deres indflydelse på hæmostasen, er også vigtige. Det er således kendt, at høje doser af disse lægemidler reducerer aktiviteten af antitrombin III, og lave doser (især transdermale former) accelererer aktiveringen af det fibrinolytiske system med cirka 8 gange. Dette er vigtigt ved en række rezidiverede sygdomme (RZS), når hæmostasesystemet er tilbøjeligt til hyperkoagulation. Derudover reducerer østrogener risikoen for iskæmisk hjertesygdom og risikoen for tilbagevendende myokardieinfarkt (med 50-80%), klimakterieforstyrrelser (hos 90-95% af kvinderne), forbedrer muskeltonus og hud, reducerer sandsynligheden for hyperplastiske processer i livmoderen og brystkirtlerne, urogenitale lidelser osv.

Bevis for østrogenens effekt på knoglevæv

• Mere betydeligt knogletab hos kvinder efter overgangsalderen.
• Produktionen af anabolske steroider hos kvinder efter overgangsalderen falder med 80 % (hos mænd - med 50 %), mens produktionen af kortikosteroider - kun falder med 10 %.
• Blandt patienter med præsenil osteoporose er der 6-7 gange flere kvinder end mænd.
• Kvinder med tidlig (også kunstigt induceret) overgangsalder mister knoglemasse hurtigere end kvinder i samme alder med fysiologisk overgangsalder.
• Osteoporose eller hypostose er ofte tegn på hypogonadisme.
• Østrogenbehandling har resulteret i en reduktion i postmenopausalt CKD-tab og som følge heraf en reduktion i forekomsten af frakturer i løbet af de sidste 10 år.

Fordi østrogenmangel resulterer i en lokal ubalance i remodelleringsenheder, vil metaboliske ændringer, der øger hastigheden af knogleremodellering, bidrage til en acceleration af knogletab i fremtiden.

I betragtning af at en af de vigtigste patogenetiske mekanismer for udvikling af primær osteoporose er østrogenmangel, er en af de mest effektive metoder til forebyggelse og behandling af sygdommen hormonbehandling (HRT).

Tilbage i starten af 20'erne opdagede R. Cecil og B. Archer (1926), at 25% af kvinder i løbet af de første 2 år efter overgangsalderen udvikler symptomer på degenerativ gigt. Det blev senere fastslået, at hvis slidgigt (ligesom osteoporose) registreres hos mænd og kvinder med omtrent samme hyppighed før 50-årsalderen, så stiger forekomsten af slidgigt (den såkaldte menopausalgigt) kraftigt hos kvinder, men ikke hos mænd, efter 50 år. Desuden hjælper HRT ifølge de seneste data med at reducere forekomsten af coxarthrose og gonarthrose, og langvarig HRT påvirker udviklingen af degenerative forandringer i leddene i større grad end en kort HRT-kur. Alt ovenstående indikerer, at østrogenmangel spiller en vigtig rolle i udviklingen af ikke kun osteoporose, men også slidgigt, og HRT har en gavnlig effekt på udviklingen af begge sygdomme.

Hormoner, der har en positiv effekt på knoglevæv, omfatter androgener, især hos kvinder umiddelbart efter overgangsalderen, hvor der er et kraftigt (i gennemsnit 80%) fald i produktionen af anabolske steroider (hos mænd i samme aldersgruppe i gennemsnit 50%). De øger knoglens mineralmasse ved at virke direkte på receptorerne i knogleceller og stimulerer proteinbiosyntesen i osteoblaster, fremmer optagelsen af calcium og fosfor. Gestagener har en lignende effekt på knoglevæv. I betragtning af at knoglevæv kun har receptorer for østradiol, er effekten af gestagener på knoglevæv kraftigere end østrogener.

En vigtig egenskab ved ovennævnte hormoner er deres effekt på kortikosteroidreceptorer i knoglevæv, som konkurrerer med eksogene kortikosteroider (se nedenfor). De stimulerer også proteinsyntese i osteoblaster og intramembran ossifikation.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Effekten af glukokortikosteroider på knoglevæv

GCS, der i øjeblikket er det kraftigste af de tilgængelige antiinflammatoriske lægemidler, har været brugt til at behandle en bred vifte af sygdomme i over 40 år. Ved slidgigt taler vi primært om lokal (intraartikulær eller periartikulær) brug af disse hormoner. Man bør dog ikke undervurdere den systemiske effekt af GCS på kroppen, som manifesterer sig selv ved lokal brug, og i nogle tilfælde er ret udtalt.

Skelettet, som er målorganet for GCS, påvirkes oftest. Klinisk manifesterer GCS-induceret calciummetabolismeforstyrrelse sig ved osteopeni, OP, aseptisk knoglenekrose, hyperparatyreoidisme, myopati, vævsforkalkning og andre lidelser.

Ved at adskille processerne for knogledannelse og resorption forårsager GCS hurtigt knogletab, hvilket direkte hæmmer knogledannelsen og derved reducerer syntesen af matrixens hovedkomponenter, herunder kollagen og proteoglykaner. Forstyrrelser i calcium- og fosforhomeostasen er blandt de mest almindelige konsekvenser af GCS-behandling. Sidstnævnte-inducerede forstyrrelser i fosfor-calciummetabolismen er forbundet både med lægemidlers direkte virkning på væv og organer og med en forstyrrelse af calciumregulerende hormoners funktioner. Det ledende led i denne patologiske proces er hæmningen af calcium- og fosforabsorption i tarmen, forbundet med en forstyrrelse af metabolismen eller den fysiologiske virkning af D-vitamin. Et fald i calciumabsorption i tarmen som følge af hæmning af syntesen af calciumbindende protein, der er ansvarlig for den aktive transport af calcium ind i tarmvæggen, fører til en stigning i calciumudskillelse med urin, en negativ calciumbalance og en stigning i knogleresorption.

Sekundær calciummangel bidrager til udviklingen af hyperparathyroidisme, hvilket forværrer skeletets demineralisering og fører til ændringer i den organiske matrix i CT og øget tab af calcium og fosfor i urinen. Derudover reducerer GCS udskillelsen af kønshormoner ved at hæmme udskillelsen af hypofysegonadotropin, samt ved en direkte negativ effekt på produktionen af østrogener og testosteron.

Ifølge S. Benvenuti, ML Brandi (1999) afhænger effekten af GCS på differentieringsprocesserne af knoglevævsceller af de anvendte doser, typen af GCS, varigheden af lægemidlets anvendelse (eksponering) og specificiteten. Det er således blevet vist, at der ses et fald i niveauet af pyridinolin og deoxypyridinolin efter intraartikulær administration af GCS.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

D-vitaminmetabolisme

D-vitaminmetabolitter binder specifikt til receptorer med høj affinitet i receptorsteder og forekommer i kernerne af målvævsceller og organer (knogle, tarm, endokrine kirtler osv.). In vivo-eksperimenter har vist, at l,25-(OH) _2D og 25-(OH)D binder til isolerede knogleceller og knoglehomogenater. Studier med radiomærket D-vitamin har vist, at sidstnævnte er lokaliseret i osteoblaster, osteocytter og chondrocytter. D-vitamin inducerer både mineralisering og resorption af knoglevæv, så det betragtes i øjeblikket som et systemisk steroidhormon i sin effekt på knogler. Derudover har D-vitamin vist sig at påvirke syntesen af kollagen og proteoglykaner, hvilket bestemmer dets yderligere effekt på knogledannelsesprocessen. Virkningsmekanismen for D-vitamin er også forbundet med øget transport af calcium og fosfor i tarmen, reabsorption af calcium i nyrerne, derfor ledsages hypovitaminose D af betydelig demineralisering af knoglevæv. I biopsier findes brede osteoidlag på grund af utilstrækkelig forkalkning. Kronisk D-vitaminmangel fører til osteomalaci, hvilket kan komplicere forløbet af osteoporose. Progressiv hypomineralisering af knoglerne forværrer knoglens biomekaniske egenskaber og øger risikoen for knoglebrud. Overskydende D-vitamin fører til øget knogleresorption. Det er kendt, at D-vitaminforgiftning ledsages af hypercalcæmi, hyperfosfatæmi, hypercalciuri og hyperfosfaturi.

D-vitamin virker på knogleresorption sammen med PTH, og dyreforsøg og kliniske observationer har vist eksistensen af et gensidigt forhold mellem dem: 1,25-(OH) _{2D3 kontrollerer sekretionen og syntesen af PTH (stimulus for øget sekretion er et fald i calciumniveauet i blodet), og PTH erden} vigtigste hormonelle faktor, der regulerer syntesen af renal Ia- hydroxylase. Forekomsten af sekundær hyperparathyroidisme i nærvær af D-vitaminmangel kan forklares ved denne interaktion.

Syntesen og metabolismen af D-vitamin i kroppen er underlagt involutionel indflydelse på grund af følgende faktorer:

• Østrogenmangel (på grund af et fald i niveauet af calcitonin, som har evnen til indirekte at stimulere dannelsen af 1,25-(OH) D3 _, samt niveauet af 1-α-hydroxylaseaktivitet i nyrerne).
• Et fald i hudens evne til at producere D-vitamin med alderen (ved 70-årsalderen - mere end 2 gange).
• Involutionelle ændringer i nyrerne (nefrosklerose) fører til et fald i aktiviteten af enzymsystemer involveret i metabolismen af D-vitamin.
• Aldersrelateret fald i antallet af calcitriolreceptorer i tarmen.

Et aldersrelateret fald i calcitrioldannelse via feedbackprincippet fører til en stigning i PTH-syntesen. Overskud af sidstnævnte øger til gengæld knogleresorptionen og fører til dens fortynding.

D-vitaminmangel er således en af de førende faktorer i udviklingen af næsten alle former for osteoporose.

I de senere år er der fremkommet data, der viser, at D-vitamin er involveret i metabolismen af ikke kun knogler, men også bruskvæv. Det stimulerer proteoglykansyntesen af kondrocytter og modulerer aktiviteten af metalloproteinaser involveret i bruskdestruktion. For eksempel er nedsatte niveauer af 24,25- og 1,25-vitamin D forbundet med øget aktivitet af metalloproteinaser, mens normale niveauer reducerer aktiviteten af disse enzymer in vitro. Således kan nedsatte niveauer af D-vitamin øge produktionen af destruktive enzymer og reducere syntesen af matrixproteoglykaner, hvilket igen fører til tab af bruskvæv. Det skal også understreges, at i et tidligt stadie af slidgigt kan en D-vitaminafhængig bruskmetabolismeforstyrrelse ledsages af ombygning og fortykkelse af subkondralt knoglevæv. Dette forårsager et fald i den subkondrale knoglemasses stødabsorberende kapacitet og acceleration af degenerative forandringer i brusken.

Nyere undersøgelser har vist, at nedsat D-vitaminindtag og lave serumniveauer af 25-vitamin D hos patienter med gonartrose er forbundet med en 3 gange øget risiko for progression af radiografiske forandringer i knæleddene, en 3 gange øget risiko for slidgigt og en 2 gange øget risiko for brusktab (målt ved indsnævring af ledspalten). Ældre kvinder med lave serumniveauer af 25-vitamin D har en 3 gange øget forekomst af koxartrose (målt ved indsnævring af ledspalten, men ikke slidgigt) sammenlignet med kvinder med normale D-vitaminniveauer. Desuden er det for nylig blevet foreslået, at knogletab og degenerative forandringer i rygsøjlen er patogenetisk indbyrdes forbundne processer, der har en fælles tendens til at udvikle sig med alderen. Det antages, at calcium- og D-vitaminmangel fører til øget PTH-syntese, hvilket igen forårsager overskydende calciumaflejring i ledbrusk.

Anbefalingerne fra det amerikanske videnskabsakademi vedrørende normen for tilstrækkeligt indtag af D-vitamin i forskellige aldersgrupper, behovet for at øge det daglige indtag af D-vitamin til 400 IE (hos mænd) og 600 IE (hos kvinder) i aldersgrupperne 51 år - 70 år og derover, er vigtige for forebyggelsen af ikke kun osteoporose, men også slidgigt.

Anbefalet indtag af D-vitamin (Holick MF, 1998)

Alder	1997 Anbefalinger ME (mcg/dag)	Maksimal ME-dosis (mcg/dag)
0-6 måneder	200 (5)	1000 (25)
6-12 måneder	200 (5)	1000 (25)
1 år - 18 år	200 (5)	2000 (50)
19 år - 50 år	200 (5)	2000 (50)
51 år - 70 år	400 (10)	2000 (50)
> 71 år gammel	600 (15)	2000 (50)
Graviditet	200 (5)	2000 (50)
Amning	200 (5)	2000 (50)

I klinisk praksis anvendes i øjeblikket overvejende syntetiske derivater af D-vitamin - calcitriol og alfacalcidol, som er dukket op på det ukrainske marked, og sidstnævnte betragtes som det mest lovende lægemiddel i denne gruppe (tolereres godt af patienter, tilfælde af hypercalcæmi og hypercalciuri er sjældne).

Calcitriol binder sig direkte til intestinale D-vitaminreceptorer og har derfor en mere lokal effekt, der fremmer intestinal calciumabsorption og ikke signifikant påvirker PTH-syntesen.

I modsætning til calcitriol omdannes alphacalpidol initialt i leveren til den aktive metabolit 1,25 (OH) ₂ D, så dens virkninger på PTH-syntese og calciumabsorption er sammenlignelige, hvilket indikerer dets mere fysiologiske virkning. Daglige doser af lægemidlet er 0,25-0,5 mcg til forebyggelse af GCS-induceret osteoporose og 0,75-1 mcg i tilfælde af pålideligt etableret osteoporose.

Et effektivt kombinationslægemiddel er calcium-D3 Nycomed, som indeholder 500 mg elementært calcium og 200 IE D-vitamin i én tablet. Indtagelse af 1 eller 2 tabletter af dette lægemiddel (afhængigt af kostvaner, alder og niveau af fysisk aktivitet) dækker fuldstændigt det anbefalede daglige behov for disse stoffer og er absolut sikkert selv ved langvarig brug.

Immunologiske aspekter ved slidgigt

I øjeblikket er den betydelige rolle, som immunsystemmediatorer (cytokiner og vækstfaktorer) spiller i den lokale regulering af processerne for KTK-remodellering, uden tvivl. Det menes, at forstyrrelser i immunmediatorsystemet spiller en vigtig rolle i patogenesen af sekundær osteoporose på baggrund af RZS.

Med lignende morfologiske egenskaber som nogle stromale cellelinjer i knoglemarven er osteoblaster i stand til at syntetisere cytokiner (CSF, interleukiner). Sidstnævnte antyder osteoblasters deltagelse i både processen med ombygning af knoglevæv og i myelopoiesen. Da osteoklaster stammer fra hæmatopoietiske granulocyt-makrofag-kolonidannende enheder (CFU), som er forløbere for monocytter/makrofager, reguleres de tidlige stadier af hæmatopoiesen og osteoklastogenesen på en lignende måde. Cytokiner, som samtidig spiller en ledende rolle i reguleringen af lokale og systemiske inflammatoriske reaktioner i forskellige menneskelige sygdomme, deltager i udviklingen af osteoklaster - IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, FIO, granulocyt-makrofag-kolonistimulerende faktorer (GM-CSF). Det er også vigtigt, at virkningen af cytokiner med osteoklastogene (IL-6 og IL-11) og osteoblastogene (LIF) egenskaber medieres af lignende molekylære mekanismer, nemlig modulering af glycoprotein 130 (GP-130), som er involveret i transmissionen af cytokinmedieret aktiveringssignal til målceller. Det er bemærkelsesværdigt, at østrogener undertrykker, mens 1,25 (OH) ₂ D ₃ og PTH forstærker ekspressionen af GP-130 i knoglemarvsceller. Derfor kan ændringer i hormonniveauer (herunder dem på baggrund af den akutte faserespons forbundet med autoimmun inflammation i RD) påvirke følsomheden af osteoklast- og osteoblastforløbere over for virkningerne af cytokiner involveret i processen med knoglevævsombygning.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]