Serologiske markører for hepatitis B-virus

HBsAg er en ekstern komponent af hepatitis B-virus, der optræder i blodet hos patienter med akut hepatitis i sygdommens prodromale periode, varer ved i ca. 1-4 måneder og forsvinder under helbredelsen. Bestemmelse af HBsAg i blodet er et tegn på persistens af hepatitis B-virus. Dette observeres hos patienter med kroniske leversygdomme. Der kan være tilfælde af "sund bærerskab" af HBsAg.

HBeAg - bestemmes i blodet hos patienter med positiv HbsAg, detekteres i de tidlige stadier af akut viral hepatitis B kort efter forekomsten af HBsAg og forsvinder, når det kliniske billede udvikler sig.

Når den inflammatoriske proces i leveren bliver kronisk, forbliver HBeAg sammen med HBsAg i blodet i en lang periode.

Tilstedeværelsen af HBeAg afspejler replikationsfasen af hepatitis B-virus og korrelerer med høj aktivitet af den inflammatoriske proces i leveren og patientens smitsomhed.

HBcAg - detekteres ikke i blodet, det er placeret i hepatocytternes kerner. I de senere år er HBcAg også blevet detekteret i cytoplasmaet af patienters hepatocytter ved hjælp af immunoelektronmikroskopi.

Efter infektion med hepatitis B-virus optræder antistoffer mod virusantigenerne i blodet under immunresponset.

De første antistoffer, der optræder, er antistoffer mod HbcAg - HBcAb (НbсАgАbо-dy), allerede 2-4 uger efter forekomsten af HBsAg. De fleste antistoffer på dette tidspunkt er repræsenteret af IgM-klassen (HBcAblgM), som forbliver i patienternes blodserum i 6-9 måneder. Tilstedeværelsen af HBcAblgM indikerer akut eller kronisk hepatitis med fortsat replikation af hepatitis B-virus. Lidt senere optræder HBcAb af IgG-klassen i blodet, hvilket kan bestemmes i mange år. Påvisning af HBcAblgG kan indikere både en tidligere og fuldstændigt ophørt akut viral hepatitis B og hepatitis B-virussens persistens.

Antistoffer mod HBeAg - HBeAb - optræder cirka 2 uger efter debut af akut viral hepatitis B, og når koncentrationen af HBeAg falder, forbliver de i blodet i 1 til 5 år eller mere. Forekomsten af HBeAb indikerer patientens bedring eller overgangen fra akut viral hepatitis til kronisk, mens replikationen af hepatitis B-virus ophører eller falder betydeligt, og integrationen af hepatitis B-virusgenomet i hepatocytgenomet sker, hvilket ledsages af et fald i aktiviteten af den inflammatoriske proces.

Antistoffer mod HBsAg - HBsAb - påvises 3-5 måneder efter akut hepatitis B. De kan påvises i patientens blod i 5-10 år eller mere. Forekomsten af disse antistoffer indikerer immunforsvarets resolution af infektionen, men tilstedeværelsen af hepatitis B-virus i hepatocytter er ikke udelukket.

Nogle læger mener, at kun disse antistoffer har beskyttende egenskaber og giver immunitet mod hepatitis B-virus.

Hepatitis B-virus i sig selv har ikke en direkte cytopatisk effekt (dvs. at virussen i sig selv ikke ødelægger hepatocytter); leverskader forklares af kroppens udtalte immunrespons på virussens indtrængen i hepatocytten.

I hepatitis B-virussens livscyklus skelnes der mellem to faser: replikationsfasen og integrationsfasen.

I replikationsfasen reproduceres (multipliceres) virussen. Hepatitis B-virussens hepatotropisme, dens evne til at trænge ind i hepatocytten, bestemmes af proteinerne i den ydre membran af præ-S-regionen. På hepatocytternes membraner er der zoner af polymeriseret albumin svarende til præ-S1-receptorerne.

På grund af interaktionen mellem præ-S-proteiner og deres receptorer på overfladen af hepatocytten binder virussen sig til hepatocytten. I replikationsfasen trænger det virale DNA ind i hepatocytkernen, og på den, ligesom på en matrix, syntetiseres det virale nukleokapsid ved hjælp af DNA-polymerase, der indeholder det virale DNA, HBcAg-, HBeAg- og HBxAg-antigenerne. HBcAg- og HBeAg-antigenerne er immunsystemets primære mål. Derefter migrerer nukleokapsidet fra kernen til cytoplasmaet, hvor proteinerne i den ydre membran (HBsAg) replikeres, og dermed samles det komplette virion. I dette tilfælde kommer det overskydende HBsAg, der ikke bruges til samlingen af virussen, ind i blodet gennem det intercellulære rum. Den komplette samling (replikation) af virussen slutter med præsentationen af dets opløselige nukleokapsid-antigen - HBeAg - på hepatocytmembranen, hvor det "genkendes" af immunocytter. Udskillelsen af HBeAg i blodet spiller en stor rolle i beskyttelsen af virussen mod immunsystemets virkninger. Det er blevet fastslået, at cirkulerende HBeAg undertrykker begge immunitetsled. Cellulær immunitet hæmmes ved at reducere syntesen af y-interferon (det spiller en nøglerolle i processen med at genkende hepatitis B-virusantigener af T-lymfocytter), humoral immunitet - på grund af undertrykkelsen af antistofdannelse af B-lymfocytter. Således er HBeAg i stand til at inducere en tilstand af immuntolerance, og dette forsinker dets fjernelse fra inficerede hepatocytter.

Hepatitis B-virussens evne til at mutere er nu blevet fastslået. Mutationer af varierende hyppighed kan forekomme i stort set alle gener i hepatitis B-virus, men oftest i regionen af det gen, der koder for syntesen af HBeAg. Som følge af mutation mister virusset evnen til at syntetisere HBeAg, og dette gør det muligt for virusset at undslippe immunsystemets overvågning og undgå eliminering. Det kan således betragtes, at mutation af virusset kan betragtes som en måde at beskytte immunsystemet mod virusset og overlevelse (bevarelse) i menneskekroppen. Bonino (1994) definerer den muterede hepatitis B-virus som "HBV minus HBeAg". Den påvises ofte i de mest alvorlige leversygdomme forårsaget af hepatitis B-virusset, især i den HbeAg-negative variant af kronisk hepatitis, som har følgende karakteristika:

• fravær af HBeAg i blodet i nærvær af HBV-replikationsmarkører;
• påvisning af HBV-DNA i serum og HBcAg i hepatocytter;
• tilstedeværelsen af både cytoplasmatiske og nukleare HBV-nukleokapsidantigener i inficerede hepatocytter;
• et mere alvorligt klinisk forløb af sygdommen;
• mindre udtalt respons på interferonbehandling sammenlignet med HBeAg-positiv kronisk hepatitis B.

Derfor er HBV minus HBeAg-typen virus mere patogen end vildtype HBV, muligvis på grund af højere cytopatogenicitet eller større effektivitet af cytotoksiske T-lymfocytter.

I øjeblikket er synspunktet om, at "HBV minus HBeAg" normalt detekteres i fravær af tolerance over for virussen, mere underbygget, mens populationer af den umuterede ("vilde") virus dominerer i nærvær af tolerance over for den. Uigenkendeligheden af mutant HBV forårsager utilstrækkeligt immunrespons, hvilket ændrer forløbet og resultatet af viral hepatitis B.

Markører for replikationsfasen af hepatitis B-virus er:

• påvisning af HBeAg, HBcAblgM (HBcAbG/HBcAbM-forhold < 1,2), viralt DNA ved en koncentration på > 200 ng/l (bestemt ved hjælp af polymerasekædereaktion), DNA-polymerase og præ-S-antigener (karakterisering af den funktionelle aktivitet af albuminfølsomme receptorer) i blodet;
• påvisning af HBeAg- og HBV-DNA i hepatocytter.

Hos 7-12% af patienter med kronisk viral hepatitis B er en spontan overgang fra replikationsfasen til den ikke-replikative fase mulig (i dette tilfælde forsvinder HBeAg fra blodet, og HBeAb fremkommer). Det er replikationsfasen, der bestemmer sværhedsgraden af leverskaden og patientens smitsomhed.

Det er blevet fastslået, at replikation af hepatitis B-virus ikke kun forekommer i leveren, men også i hæmatopoietiske progenitorceller (i knoglemarven); endotel; monocytter, makrofager i lymfeknuder og milt, endotel i nyrekarrene; kirtelepitel og fibroblaster i mave- og tarmstroma; i stromale fibroblaster i testiklerne; neurocytter og stromale fibroblaster i perifere nerveganglier; fibroblaster i dermis. I 1995-1996 blev replikation af hepatitis B-virus påvist i væv i hjertet, lungerne, hjernen, kønskirtlerne, binyrerne, skjoldbruskkirtlen og bugspytkirtlen.

Ekstrahepatisk replikation af hepatitis B-virus kan være årsagen til udviklingen af forskellige ekstrahepatiske (systemiske) manifestationer af sygdommen - kronisk generaliseret infektion.

I integrationsfasen integreres (indlejres) hepatitis B-virusfragmentet, der bærer HBsAg-genet, i hepatocyttens genom (DNA), med efterfølgende dannelse af overvejende HBsAg. I dette tilfælde ophører virusreplikation, men hepatocyttens genetiske apparat fortsætter med at syntetisere HBsAg i store mængder.

Viralt DNA kan integreres ikke kun i hepatocytter, men også i celler i bugspytkirtlen, spytkirtler, leukocytter, sædceller og nyreceller.

Integrationsfasen ledsages af etablering af klinisk og morfologisk remission. I denne fase dannes der i de fleste tilfælde en tilstand af immunologisk tolerance over for virussen, hvilket fører til undertrykkelse af procesaktiviteten og bærerevnen af HBsAg. Integrationen gør virussen utilgængelig for immunkontrol.

Serologiske markører for integrationsfasen:

• tilstedeværelse i blodet af kun HBsAg eller i kombination med HBcAblgG;
• fravær af viral DNA-polymerase og DNA-virus i blodet;
• serokonversion af HBeAg til HBeAb (dvs. HBeAg forsvinder fra blodet og HBeAb forekommer).

I de senere år er det blevet fastslået, at integrationen af virusgenomet med hepatocytgenomet ved hepatitis B ikke er obligatorisk, men valgfri. Hos langt de fleste patienter med akut hepatitis B udvikler den sig ikke. I sjældne tilfælde kan kronisk HBV-infektion forekomme uden integration med genomet hos inficerede hepatocytter. Hos sådanne patienter registreres en løbende aktiv replikation af HBV.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]