Sepsis - Årsager og patogenese

Årsager til sepsis

De vigtigste patogener hos patienter med sepsis anses for at være meget virulente gramnegative og anaerobe bakterier, og sjældnere grampositiv flora.

De hyppigst isolerede bakterier i sepsis er E. coli, S. aureus, S. pneumoniae og obligate anaerober.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogenesen af sepsis

Efter introduktionen i klinisk praksis af termer og koncepter, der blev foreslået på konsensuskonferencen af R. Bon og medforfattere i 1991, begyndte en ny fase i studiet af sepsis, dens patogenese, principper for diagnose og behandling. Et enkelt sæt af termer og koncepter fokuseret på kliniske tegn blev defineret. Baseret på dem er der nu dannet ret klare ideer om patogenesen af generaliserede inflammatoriske reaktioner. De førende koncepter er blevet "inflammation", "infektion", "sepsis".

Udviklingen af systemisk inflammatorisk responssyndrom er forbundet med en forstyrrelse (gennembrud) af den lokale inflammationsgrænsefunktion og indtrængen af proinflammatoriske cytokiner og inflammationsmediatorer i den systemiske blodbane. Det kliniske billede, der svarer til disse mekanismer, er ret typisk (temperaturreaktion, leukocytose (leukopeni eller venstreforskydning i leukocytformlen), takykardi og takypnø). Sådanne symptomer ligner de symptomer, der er forbundet med den hyperergiske type sepsis hos de fleste patienter. Behandlingsregimer udviklet baseret på de eksperimentelle resultater giver som regel meget gode resultater i den prækliniske fase af testen. Samtidig kan man finde et stort antal publikationer om fiaskoer, der er ramt af tilsyneladende fremragende lægemidler i deres idé (for eksempel monoklonale anti-cytokin-antistoffer) under de kliniske faser af testen. Alt dette fører til den konklusion, at den hyperergiske reaktion ikke er den eneste måde at implementere systemisk inflammation på.

Der kendes efterhånden et ret stort antal grupper af mediatorer, der stimulerer den inflammatoriske proces og yder antiinflammatorisk beskyttelse. Tabel 23-2 viser nogle af dem.

Hypotesen fra R. Bon et al. (1997) om udviklingsmønstrene for den septiske proces, der i øjeblikket accepteres som den ledende, er baseret på resultaterne af undersøgelser, der bekræfter, at aktivering af kemoattraktanter og proinflammatoriske cytokiner som inducere af inflammation stimulerer frigivelsen af modstoffer - antiinflammatoriske cytokiner, hvis hovedfunktion er at reducere sværhedsgraden af den inflammatoriske reaktion.

Denne proces, som følger umiddelbart efter aktiveringen af inflammationsinducere, kaldes "antiinflammatorisk kompenserende reaktion", i den oprindelige transkription - "kompenserende antiinflammatorisk responssyndrom (CARS)". Med hensyn til sværhedsgrad kan den antiinflammatoriske kompenserende reaktion ikke blot nå niveauet af den proinflammatoriske reaktion, men også overstige det. Desværre er det næsten umuligt at opdage tydelige kliniske tegn på en bestemt grad af aktivitet i disse systemer. Dette er især vanskeligt at gøre i de tidlige stadier af processen på grund af de igangværende neurohumorale konsekvenser af den "proinflammatoriske mediatoreksplosion" med typiske tegn på en systemisk inflammatorisk reaktion i kroppen. Denne tilstand foreslås at blive kaldt syndromet med blandet antagonistreaktion, i den oprindelige transkription - "blandet antagonistresponssyndrom (MARS)".

Fraværet af åbenlyse kliniske tegn er skeptikeres argument, når de rejser spørgsmålet om, hvorvidt det overhovedet er hensigtsmæssigt at isolere en sådan reaktion. De udførte undersøgelser af dynamikken i aktiviteten af visse proinflammatoriske og antiinflammatoriske cytokiner på overfladen af monocytter, der cirkulerer i det perifere blod, gjorde det imidlertid muligt at bestemme en kraftig stigning i aktiviteten af IL-4 med reduceret aktivitet af interferon-y og IL-2. Det blev vist, at vigtige kriterier for den antiinflammatoriske kompensatoriske reaktion, der er tilgængelige for laboratoriebestemmelse, kan være: et fald i niveauet af HLA-DR-ekspression på overfladen af monocytter til 30% og derunder, samt et fald i makrofagers evne til at syntetisere proinflammatoriske cytokiner TNF-a og IL-6.

Baseret på dette foreslås følgende i øjeblikket som diagnostiske kriterier:

• for det antiinflammatoriske kompensatoriske reaktionssyndrom - et fald i niveauet af HLA-DR-ekspression på overfladen af monocytter til 30% og derunder, samt et fald i evnen til at syntetisere proinflammatoriske cytokiner TNF-a og IL-6;
• for blandet antagonistisk reaktionssyndrom - kliniske tegn på en systemisk inflammatorisk reaktion hos patienter med immunologiske kriterier for antiinflammatorisk kompensatorisk reaktionssyndrom.

Det er kendt, at sandsynligheden for fejl ved bestemmelse af frit cirkulerende cytokiner er så betydelig (uden at tage højde for cytokiner på celleoverfladen), at dette kriterium ikke kan anvendes som et diagnostisk kriterium for syndromet med antiinflammatorisk kompensationsreaktion.

Ved vurdering af det kliniske forløb af den septiske proces kan der skelnes mellem fire patientgrupper:

1. Patienter med alvorlige skader, forbrændinger, purulente sygdomme, som ikke har kliniske tegn på systemisk inflammatorisk responssyndrom, og hvor sværhedsgraden af den underliggende patologi bestemmer sygdomsforløbet og prognosen.
2. Patienter med sepsis eller alvorlige sygdomme (traumer), som udvikler moderat systemisk inflammatorisk responssyndrom, oplever dysfunktion i et eller to organer, som genoprettes ret hurtigt med tilstrækkelig behandling.
3. Patienter, der hurtigt udvikler en alvorlig form for systemisk inflammatorisk responssyndrom, som er alvorlig sepsis eller septisk shock. Dødeligheden i denne patientgruppe er højest.
4. Patienter, hvis inflammatoriske reaktion på primær skade ikke er så udtalt, men organsvigt udvikler sig inden for få dage efter tegn på den infektiøse proces (en sådan dynamik i den inflammatoriske proces, som har form af to toppe (to-hit), kaldes "to-humpet kurve"). Dødeligheden i denne patientgruppe er også ret høj.

Enhver læge, der har erfaring med at arbejde med patienter med alvorlige former for kirurgisk infektion, kan anse denne idé om typer af sepsis for at være berettiget. Enhver af disse varianter af den infektiøse proces er ret almindelig i klinisk praksis. Er det dog muligt at forklare sådanne betydelige forskelle i det kliniske forløb af sepsis ved hjælp af aktiviteten af proinflammatoriske mediatorer? Svaret på dette spørgsmål gives af hypotesen om patogenesen af den septiske proces foreslået af R. Bon et al. Ifølge den skelnes der mellem fem faser af sepsis:

1. Lokal reaktion på skade eller infektion. Primær mekanisk skade fører til aktivering af proinflammatoriske mediatorer, som adskiller sig ved deres mange overlappende effekter af interaktion med hinanden. Den primære biologiske betydning af en sådan reaktion er objektivt at bestemme læsionens volumen, dens lokale begrænsning og skabe betingelser for et efterfølgende gunstigt resultat.

Den biologiske betydning af den antiinflammatoriske respons, der udvikler sig kort efter starten af kompenserende aktivering, er at tilvejebringe mekanismer til at begrænse inflammation, så den inflammatoriske reaktion er konstruktiv snarere end destruktiv. Antiinflammatoriske mediatorer omfatter IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, opløselig TNF-α-receptor, IL-1-receptorantagonist og andre stoffer. De reducerer ekspressionen af det monocytiske major histokompatibilitetskompleks klasse II, stopper antigenpræsenterende aktivitet og reducerer cellers evne til at producere proinflammatoriske cytokiner.

2. Primær systemisk reaktion. I alvorlige tilfælde af primær skade trænger proinflammatoriske og senere antiinflammatoriske mediatorer ind i den systemiske cirkulation. Den biologiske betydning af proinflammatoriske mediatorer, der trænger ind i den systemiske blodbane, er at mobilisere kroppens forsvarssystemer, ikke lokalt, men på systemisk niveau. Det skal bemærkes, at denne proces er en del af kroppens normale inflammatoriske respons. Proinflammatoriske mediatorer sikrer deltagelse af polymorfonukleære leukocytter, T- og B-lymfocytter, blodplader og koagulationsfaktorer i den inflammatoriske kaskade for at lokalisere beskadigede områder. Den kompenserende antiinflammatoriske respons reducerer sværhedsgraden af den inflammatoriske reaktion ret hurtigt. Organlidelser, der opstår i denne periode på grund af indtrængen af proinflammatoriske mediatorer i den systemiske blodbane, er normalt forbigående og udjævnes hurtigt.
3. Massiv systemisk inflammation. Reduceret effektivitet af regulering af den proinflammatoriske respons fører til en udtalt systemisk reaktion, klinisk manifesteret ved tegn på systemisk inflammatorisk responssyndrom. Følgende patofysiologiske ændringer kan være grundlaget for disse manifestationer:
   • progressiv endotel dysfunktion, der fører til øget mikrovaskulær permeabilitet;
   • stase og aggregering af blodplader, hvilket fører til blokering af mikrocirkulationslejet, omfordeling af blodgennemstrømningen og, efter iskæmi, postperfusionsforstyrrelser;
   • aktivering af koagulationssystemet;
   • Dyb vasodilatation, transudation af væske ind i det intercellulære rum, ledsaget af omfordeling af blodgennemstrømning og udvikling af shock. Den første konsekvens af dette er organdysfunktion, som udvikler sig til organsvigt.
4. Overdreven immundæmpning. Overdreven aktivering af det antiinflammatoriske system er ikke ualmindeligt. I indenlandske publikationer er det kendt som hypoergi eller anergi. I udenlandsk litteratur kaldes denne tilstand immunopalyse eller "vindue til immundefekt". R. Bon og medforfattere foreslog at kalde denne tilstand syndromet med antiinflammatorisk kompensationsreaktion, hvilket giver det en bredere betydning end immunopalyse. Overvægten af antiinflammatoriske cytokiner forhindrer udvikling af overdreven, patologisk inflammation, såvel som den normale inflammatoriske proces, som er nødvendig for at fuldføre sårprocessen. Det er denne reaktion i kroppen, der er årsagen til langvarige ikke-helende sår med et stort antal patologiske granuleringer. I dette tilfælde ser det ud til, at processen med reparativ regenerering er stoppet.

Den udførte undersøgelse af ekspressionen af HLA-DR på overfladen af monocytter hos patienter, der havde lidt alvorlige forbrændinger, viste, at der i den patientgruppe, hvor niveauet af HLA-DR-ekspression var under 30%, og hvor interferon-y blev anvendt til behandling, blev opnået opmuntrende resultater: patienternes tilstand forbedredes signifikant, og immunologiske tests viste en genoprettelse af niveauet af HLA-DR-ekspression og monocytternes evne til at udtrykke TNF-α og IL-6. De opnåede data indikerer genoprettelse af den immunologiske balance mellem syndromet med systemisk inflammatorisk respons og syndromet med antiinflammatorisk kompensatorisk respons.

5. Immunologisk dissonans. Den sidste fase af multipel organsvigt kaldes den "immunologiske dissonansfase". I denne periode kan både progressiv inflammation og dens modsatte tilstand - dybt syndrom af antiinflammatorisk kompensationsreaktion - forekomme.

Fraværet af en stabil balance er det mest karakteristiske træk ved denne fase. Man kan observere en ret hurtig ændring af ledende syndromer (inflammatoriske og kompenserende) bogstaveligt talt inden for 24 timer, hvilket indikerer udmattelse af de mekanismer, der er ansvarlige for pariteten af disse systemer. Dette fører utvivlsomt til en ubalance ikke kun i proinflammatoriske og antiinflammatoriske mekanismer, men også i de tilhørende funktioner i kroppens organer og systemer.

Ifølge forfatterne af ovenstående hypotese kan balancen mellem proinflammatoriske og antiinflammatoriske systemer forstyrres i et af tre tilfælde:

• når en infektion, alvorligt traume, blødning osv. er så stærke, at dette er fuldt ud tilstrækkeligt til massiv generalisering af processen, systemisk inflammatorisk responssyndrom, multipel organsvigt;
• når patienter på grund af en tidligere alvorlig sygdom eller skade allerede er "forberedte" på udvikling af systemisk inflammatorisk responssyndrom og multipel organsvigt;
• når patientens præeksisterende (baggrunds)tilstand er tæt relateret til det patologiske niveau af cytokiner.

Samtidig betyder "beredskab" til udvikling af systemisk inflammatorisk responssyndrom eller multipel organsvigt, at patienten på tidspunktet for skade, blødning, akut pankreatitis osv. allerede har en betydelig patologisk komponent i sin "anamnese" og derfor ikke kan betragtes som en oprindeligt rask patient.

I opsummeringen af diskussionen af moderne begreber om sepsis' patogenese er det nødvendigt at vende tilbage til problemets grundlæggende begreber for at undgå de ofte tvetydige fortolkninger og for mere tydeligt at definere rollen og pladsen for hvert af begreberne i det teoretiske begreb om generaliserede infektionsformer og i den kliniske praksis for deres behandling.

Først og fremmest taler vi om den systemiske inflammatoriske respons. I publikationer betegnes den som den systemiske inflammatoriske respons eller systemisk inflammatoriske responssyndrom. Afhængigt af anvendelsesformålet og diskussionskonteksten gives disse betegnelser forskellige betydninger. Det systemiske inflammatoriske responssyndrom, eller SIRS, er en screeningskategori, der giver os mulighed for at udvælge en gruppe individer fra en population, der har tre eller fire kendte tegn, der har status som definerende kriterier (henholdsvis SIRSIII eller SIRSIV). Det er en fejltagelse at forsøge at supplere screeningskriterierne med forskellige laboratorie-, funktionelle eller andre indikatorer. Det er også forkert at kontrastere de to koncepter foreslået af R. Bon et al. - det systemiske inflammatoriske responssyndrom (SIRS) og det kompenserende antiinflammatoriske responssyndrom (CARS). Sidstnævnte har et mere rummeligt og komplekst semantisk indhold. Som en naturlig "modvægt" kontrollerer denne reaktion den overdrevne ekspression af den systemiske inflammatoriske respons, da den i sin dybe essens er lige så multifaktoriel som sidstnævnte. Den kan ikke udtrykkes kort og tydeligt som et syndrom og bør derfor ikke bruges som et alternativ til det systemiske inflammatoriske responssyndrom (SIRS). Det kompensatoriske antiinflammatoriske responssyndrom (CARS) manifesterer sig indirekte gennem forholdet til de multifaktorielle mekanismer i den systemiske inflammatoriske respons og gennem en af de isolerede faser (former) af kroppens generaliserede inflammatoriske respons på infektion.

Ifølge forfatternes koncept afhænger patogenesen af kliniske manifestationer af forholdet mellem kaskaden af proinflammatoriske (for den systemiske inflammatoriske reaktion) og antiinflammatoriske mediatorer (for den antiinflammatoriske kompensatoriske reaktion). Formen for klinisk manifestation af denne multifaktorielle interaktion er graden af ekspression af multiorgansvigt, bestemt på basis af en af de internationalt anerkendte skalaer (APACHE, SOFA osv.). I overensstemmelse hermed skelnes der mellem tre graderinger af sepsis' sværhedsgrad: sepsis, svær sepsis, septisk shock.

Således har hver af de betegnelser, der foreslås for at systematisere moderne ideer om sepsis, et specifikt formål i det generelle koncept.