Restenose

Restenose er udviklingen af en tilbagevendende forsnævring på 50 % eller mere på stedet for perkutan koronar intervention. Restenose ledsages normalt af tilbagevendende angina, som ofte kræver gentagne interventioner. Efterhånden som PCI har udviklet sig, er forekomsten af restenose faldet, og dens natur har også ændret sig.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Restenose efter transluminal ballonkoronar angioplastik (TBCA)

Efter TBCA er restenoseraten i de første 6 måneder 30-40%. Hovedmekanismen for dens udvikling er lokal negativ remodellering af karret, som i bund og grund er en elastisk kollaps af arterielummen, udvidet af ballonen under proceduren. Lokal trombedannelse og neointimal vækst spiller også en relativ rolle. Der er kliniske (type 2-diabetes mellitus, akut koronarsyndrom (ACS), restenose i anamnesen), angiografiske (LAD-læsion, lille kardiameter, kronisk total okklusion (CTO), lang læsion, degenererede venøse bypass-grafter) og proceduremæssige (stor reststenose, lille stigning i kardiameter som følge af ballonoppustning) risikofaktorer for restenose efter TBCA. I tilfælde af restenose udføres normalt en gentagen intervention. Succesen med gentagen TBCA på restenosestedet er sammenlignelig med den første procedure. Ved hver efterfølgende TBCA for restenose øges risikoen for tilbagevendende restenose dog betydeligt. Efter det 3. forsøg når den 50-53%. Derudover er den udviklende restenose mere udtalt end den første ved hver gentagne TBCA. Risikofaktorer for restenose efter den anden TBCA er den tidlige forekomst af den første restenose (60-90 dage efter proceduren), LAD-skade, multikarskade, type 2-diabetes mellitus, arteriel hypertension, ustabil angina og flere ballonoppustninger under den første procedure. I betragtning af den høje hyppighed af restenose og mekanismen for dens udvikling blev koronarstents introduceret i klinisk praksis, hvilket teoretisk set burde have elimineret negativ karremodellering efter TBCA.

De første studier, der demonstrerede effekten af stenting, var STRESS- og BENESTENT-studierne, der blev offentliggjort i 1993. BENESTENT omfattede 516 patienter med nydiagnosticeret stenose i koronararterier større end 3 mm i diameter, som blev randomiseret til to grupper: konventionel TBCA (n = 257) og TBCA med stentplacering (n = 259). Efter 3 år var restenoseraten under angiografi 32 % i den konventionelle TBCA-gruppe og 22 % i stentgruppen. Den relative reduktion i restenoseraten var 31 % (p < 0,01). Stentgruppen havde også et lavere behov for gentagen myokardierevaskularisering (10 vs. 20,6 % i den konventionelle TBCA-gruppe; p < 0,01), hvilket var forbundet med en lavere forekomst af angina-recidiv i stentgruppen.

Ifølge STRESS-studiet (n = 407) var restenoseforekomsten også lavere i stentgruppen (n ~ 205) end i den konventionelle PTCA-gruppe (n = 202) - 31,6 vs. 42,1% (p < 0,01). Fordelen ved at bruge stents i forhold til konventionel angioplastik i tilfælde af restenose på PTCA-stedet blev demonstreret i REST-studiet, hvor 383 patienter med restenose blev randomiseret til stenting eller gentagen perkutan transluminal koronarangioplastik. Angiografisk detekteret gentagen restenose var 18% lavere i stentgruppen (18 vs. 5,32%; p < 0,03). Gentagen myokardierevaskularisering, som er en indikator for klinisk signifikant restenose, var også nødvendig signifikant sjældnere i den patientgruppe, der fik stent (10 vs. 27%; p < 0,001). Således blev der påvist bedre resultater med brugen af stent, ikke kun i native arterier, men også i tilfælde af intervention for restenose, der udviklede sig efter TBCA.

Restenose efter implantation af bar stent (BSI)

Selvom udækkede koronarstenter har reduceret forekomsten af restenose med 30-40 % sammenlignet med TBCA, udvikler 17-32 % af patienterne restenose i stenten, selv efter stenting, hvilket kræver gentagen revaskularisering. Mekanismen for udvikling af in-stent stenose (ISS) adskiller sig fra den ved TBCA. Efter stenting er det primære bidrag til restenose dannelse af neointima snarere end negativ remodellering, som ved TBCA, som praktisk talt er fraværende på stentimplantationsstedet. Neointima dannes ved migration og proliferation af glatte muskelceller, der producerer ekstracellulær matrix, som sammen med celler udgør neointima. Derudover er trombepersistens på stentstedet også vigtig hos patienter med diabetes.

Hovedklassifikationen af in-stent stenose (ISS) er den klassifikation, der er foreslået af Mehran, og som omfatter fire typer afhængigt af læsionens omfang og sværhedsgrad: I type ISS - lokal (< 10 mm i længden), II type - diffus (> 10 mm i længden), III type - proliferativ (> 10 mm og strækker sig ud over stenten) og IV type - ISS, der fører til okklusion. Den første type er opdelt i undertyper afhængigt af placeringen i stenten: 1a - på bøjningen eller mellem stents, 1b - marginal, 1c - inde i stenten, 1d - multifokal.

Risikofaktorer for udvikling af venøs bypass-transplantat (VRS) er interventioner på venøse bypass-transplantater, kroniske okklusioner, ostiale læsioner, lille kardiameter, tilstedeværelse af reststenose, stenting for VRS, lille kardiameter efter proceduren, LAD-læsion, lang stentlængde, tilstedeværelse af diabetes, implantation af flere stents i én læsion. Der er indikationer på indflydelse af genetiske faktorer, især polymorfi af glycoprotein IIIa-genet og mutationer af methylentetrahydrofolatreduktasegenet - genet, der koder for interleukin-1. I tilfælde af udvikling af marginal stentrestenose er den primære risikofaktor en udtalt aterosklerotisk læsion i det stenterede segment.

Restenose forekommer overvejende i løbet af de første 6-8 måneder efter perkutan koronar intervention. De fleste patienter udvikler kliniske symptomer omtrent samtidig. VRS manifesterer sig normalt ved tilbagevendende angina. Ustabil angina forekommer sjældnere (11-41% af tilfældene). AMI udvikles hos 1-6% af patienterne. Således er den mest almindelige årsag til angina i perioden 1-6 måneder efter stenting udviklingen af VRS, som som regel kræver gentagen revaskularisering. Der findes flere metoder til behandling af VRS. Konventionel TBCA kan udføres, hvilket fører til yderligere stentekspansion (56% bidrag til den endelige stigning i kardiameter) og skubber neointima gennem stentcellerne (44% bidrag til den endelige stigning i diameter). Imidlertid observeres resterende restenose i de fleste tilfælde på interventionsstedet (i gennemsnit 18%). Derudover er gentagen revaskularisering efter TBCA påkrævet i 11% af tilfældene, oftere hos patienter med multikarsygdom, lav LVEF, i tilfælde af interventioner på venøse bypass-grafts eller tidlig forekomst af den første VRS. Risikoen for at udvikle gentagen VRS efter TBCA afhænger også af læsionstypen og varierer fra 10% i tilfælde af lokal restenose til 80% i tilfælde af intra-stent okklusion. Implantation af LES på stedet for VRS reducerer ikke risikoen for recidiv sammenlignet med TBCA alene.

Den anden metode til behandling af VRS er brachyterapi, som involverer at introducere en radioaktiv kilde i koronararteriens lumen, hvilket forhindrer proliferation af glatte muskelceller og dermed reducerer risikoen for restenose. Imidlertid har de høje omkostninger til udstyr, procedurens tekniske kompleksitet og den øgede forekomst af sen stenttrombose (LT) næsten fuldstændigt udelukket brachyterapi fra klinisk brug.

Et revolutionerende øjeblik i behandlingen af VRS var introduktionen af lægemiddeleluerende stents. Sammenlignet med LES i native arterier reducerer de risikoen for VRS med 70-80%. De første data om effektiviteten af DES hos patienter med allerede udviklet VRS blev opnået i TAXUS III-patientregisteret, hvor hyppigheden af VRS-recidiv, når SPG1 blev brugt hos sådanne patienter, kun var 16% efter 6 måneder, hvilket er lavere end i de tidligere nævnte studier med TBCA. I TRUE-registeret, som omfattede patienter efter SES-implantation for LES-restenose, var gentagen revaskularisering efter 9 måneder påkrævet hos mindre end 5% af patienterne, primært med diabetes mellitus og ACS. TROPICAL-studiet sammenlignede hyppigheden af gentagen restenose hos patienter efter DES-implantation på restenosestedet med dataene fra GAMMA I- og GAMMA II-studierne, hvor brachyterapi blev anvendt som behandlingsmetode. Efter 6 måneder var forekomsten af tilbagevendende restenose signifikant lavere i SPS-gruppen (9,7 vs 40,3%; p < 0,0001). Det er vigtigt at bemærke, at forekomsten af stenttrombose og myokardieinfarkt også var lavere i SPS-gruppen (TS 0,6 vs 3,9%; p = 0,08; MI - 1,8 vs 9,4%; p = 0,004). Fordelen ved SPS i forhold til brachyterapi blev bekræftet i det randomiserede SISR-studie, hvor 384 patienter med udviklet VRS i NSC blev randomiseret til brachyterapi- eller SPS-implantationsgrupper. Efter 9 måneder var behovet for gentagen revaskularisering højere efter brachyterapi (19,2%) end i SPS-implantationsgruppen (8,5%), hvilket afspejlede en hyppigere tilbagefald af restenose. Efter 3 år forblev fordelen ved SPS med hensyn til at reducere behovet for gentagen revaskularisering på grund af tilbagevendende stentrestenose (19 vs 28,4%). Der var ingen signifikant forskel i forekomsten af trombose mellem grupperne.

De vigtigste faktorer for udvikling af tilbagevendende VRS hos patienter med LES i tilfælde af SPS-implantation er en lille kardiameter (< 2,5 mm), diffus restenose og tilstedeværelsen af kronisk nyresvigt, der kræver hæmodialyse. I det randomiserede studie TAXUS V ISR viste SPS også høj effektivitet i behandlingen af VRS og reducerede forekomsten af tilbagevendende restenose med 54 % sammenlignet med brachyterapi.

Der blev også udført randomiserede forsøg, der sammenlignede effekten af TBCA ved VRS- og DES-implantation. I det randomiserede RIBS-II-forsøg var gentagen restenose 72 % mindre almindelig efter 9 måneder efter DES-implantation end efter TBCA, hvilket reducerede behovet for gentagen revaskularisering fra 30 til 11 %. ISAR DESIRE-forsøget sammenlignede effekten af TBCA ved VRS med SPP- eller SPS-implantation. Efter 6 måneder viste det sig, at begge DES var mere effektive til at forebygge gentagen restenose end TBCA (incidensen var 44,6 % med TBCA, 14,3 % i SPS-gruppen og 21,7 % i SPS-gruppen), hvilket reducerede behovet for gentagen revaskularisering. I en direkte sammenligning af SPP og SPS blev det fundet, at SPS reducerede behovet for gentagen revaskularisering signifikant mere effektivt end SPP (8 vs. 19 %). DES-implantation reducerer således forekomsten af tilbagevendende LES VRS sammenlignet med både TBCA og brachyterapi, hvilket reducerer antallet af gentagne PCI'er og derfor gør deres implantation til den foretrukne procedure hos sådanne patienter.

Restenose efter implantation af lægemiddeleluerende stent (DES)

Trods faldet på 70-80% i forekomsten af stenose i stenten ved brug af DES sammenlignet med LES, kunne de ikke fuldstændigt udelukke udviklingen af denne iatrogene konsekvens af stenting. Den samlede forekomst forbliver i gennemsnit mindre end 10%. Ud over det kvantitative fald i forekomsten af restenose ændrede de også signifikant den type restenose, der opstår. Efter DES-implantation er restenose således normalt fokal. Klinisk, ligesom i tilfældet med LES, manifesterer det sig oftest som et tilbagefald af stabil angina (77%), sjældnere (8%) er det asymptomatisk. I 5% af tilfældene manifesterer det sig som ustabil angina, og i 10% er det første symptom ikke-Q-tak myokardieinfarkt. De vigtigste faktorer i udviklingen af DES-restenose er type 2-diabetes mellitus, lille kardiameter og læsionens omfang. Der er ingen klare anbefalinger til behandling af sådanne patienter. Alternative muligheder er reimplantation af en DES (af samme type eller en anden), TBCA eller brachyterapi. Den gennemsnitlige forekomst af rerestenose med en anden DES er 24%, og det er det samme, uanset om den samme type DES implanteres eller en anden.