Pyruvatkinase-mangel: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Mangel på pyruvatkinaseaktivitet er den næsthyppigste årsag til arvelig hæmolytisk anæmi efter G6PD-mangel. Det nedarves autosomalt recessivt, manifesterer sig som kronisk hæmolytisk (ikke-sfærocytisk) anæmi, forekommer med en hyppighed på 1:20.000 i befolkningen og observeres i alle etniske grupper.

Patogenese af pyruvatkinase-mangel

På grund af mangel på pyruvatkinase i erytrocytten opstår en blokering af glykolysen, hvilket fører til utilstrækkelig dannelse af adenosintrifosfat (ATP). Som følge af faldet i niveauet af ATP i den modne erytrocyt forstyrres transporten af kationer - tabet af kaliumioner og fraværet af en stigning i koncentrationen af natriumioner i erytrocytten, hvilket resulterer i et fald i koncentrationen af monovalente ioner, og dehydrering af cellen forekommer.

Pyruvatkinase er et af de vigtigste enzymer i den glykolytiske bane. Pyruvatkinase katalyserer omdannelsen af phosphoenolpyruvat til pyruvat og deltager således i den glykolytiske reaktion med dannelse af ATP (adenosintrifosfat). Enzymet aktiveres allosterisk af fructose-1,6-difosfat (F-1,6-DP) og hæmmes af den resulterende ATP. Ved pyruvatkinasemangel akkumuleres 2,3-diphosphoglycerat og andre glykolyseprodukter i erytrocytter. Koncentrationen af ATP, pyruvat og laktat i erytrocytter reduceres. Paradoksalt nok reduceres koncentrationen af adenosinmonofosfat (AMP) og ADP i erytrocytter også, primært på grund af ATP's afhængighed af phosphoribosylpyrofosfatsyntetase og andre enzymer involveret i syntesen af adeninnukleotider. ATP-mangel påvirker også syntesen af nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD). Da glykolysehastigheden er begrænset af tilgængeligheden (mængden) af NAD, bidrager utilstrækkelig NAD-syntese til et yderligere fald i ATP-dannelsen og fremkalder hæmolyse af røde blodlegemer. Sygdommen nedarves autosomalt recessivt.

Diagnose af pyruvatkinase-mangel

Baseret på bestemmelsen af pyruvatkinaseaktivitet i erytrocytter reduceres aktiviteten som regel til 5-20% af normen. For at bekræfte sygdommens arvelige natur er det nødvendigt at undersøge patienternes forældre og slægtninge.

Hæmatologiske parametre

En generel blodprøve afslører tegn på hæmolytisk ikke-sfærocytisk anæmi:

• hæmoglobinkoncentration - 60-120 g/l;
• hæmatokrit - 17-37%;
• normokromi;
• normocytose (hos børn under et år og med høj reticulocytose er makrocytose mulig);
• retikulocytter 2,5-15%, efter splenektomi - op til 70%;
• morfologiske træk:
  • polykromasi af erytrocytter;
  • anisocytose;
  • poikilocytose;
  • Tilstedeværelsen af normoblaster er mulig.

Erytrocytternes osmotiske resistens før inkubation ændres ikke, efter inkubation reduceres den og korrigeres ved tilsætning af ATP.

Autohæmolysen er signifikant forøget og korrigeres ved tilsætning af ATP, men ikke glukose.

Aktiviteten af erytrocytpyruvatkinase reduceres til 5-20% af normalen, indholdet af 2,3-diphosphoglycerat og andre mellemliggende metabolitter af glykolyse øges med 2-3 gange; på grund af stigningen i indholdet af 2,3-diphosphoglycerat forskydes iltdissociationskurven til højre (hæmoglobins affinitet for ilt reduceres).

Screeningstesten er baseret på fluorescensen af NADH under ultraviolet lys: fosfoenolpyruvat, NADH og laktatdehydrogenase tilsættes det blod, der testes, påføres filterpapir og undersøges under ultraviolet lys. I tilfælde af pyruvatkinase-mangel dannes pyruvat ikke, og NADH anvendes ikke, hvilket resulterer i, at fluorescensen varer ved i 45-60 minutter. Normalt forsvinder fluorescensen efter 15 minutter.

Symptomer på pyruvatkinase-mangel

Sygdommen kan opdages i alle aldre, men manifesterer sig oftest i de første leveår af et barn. Tilstandens sværhedsgrad varierer, og der kan observeres alvorlig anæmi, som ikke er induceret af medicinindtagelse. Gulsot udvikler sig normalt fra fødslen. Hæmolyse er lokaliseret intracellulært og forekommer ensartet i forskellige organer, der indeholder retikuloendotelceller. Patienterne har bleg hud, gulsot og splenomegali. Splenomegali er næsten altid til stede. Med alderen udvikles kolelithiasis, sekundær jernophobning og ændringer i skeletknoglerne (på grund af hyppige transfusioner af røde blodlegemer). Aplastiske kriser fremkaldes af parvovirus B19-infektion.

Behandling af pyruvatkinase-mangel

Folsyre 0,001 g/dag dagligt.

Erstatningsterapi med røde blodlegemer for at opretholde hæmoglobinniveauer over 70 g/l.

Splenektomi anvendes kun, når behovet for transfusioner af røde blodlegemer stiger til over 200-220 ml/kg pr. år (med en Ht-værdi for røde blodlegemer på 75 %), splenomegali ledsaget af smerter i venstre hypokondrium og/eller trussel om miltruptur, samt i tilfælde af hypersplenisme. Før kirurgisk behandling skal patienten vaccineres mod meningokok-, pneumokok- og Haemophilus influenzae type B-infektion.

Det er uønsket at anvende salicylater, da salicylater under pyruvatkinase-mangel fremkalder en forstyrrelse af oxidativ fosforylering i mitokondrier.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]