Primær hyperparathyreoidisme

Primær hyperparatyreoidisme kan forekomme i alle aldre, men børn bliver sjældent syge. Arvelige former for sygdommen optræder normalt i barndommen, ungdomsårene og den unge voksenalder.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologi

Konceptet om sygdommens prævalens ændrede sig dramatisk i begyndelsen af 1970'erne, da automatiske biokemiske blodanalysatorer blev introduceret i almen lægepraksis i USA og derefter i Vesteuropa, og niveauet af total blodcalcium blev inkluderet i de obligatoriske komponenter i regelmæssig laboratorietestning af alle ambulante og indlagte patienter af sundhedsvæsenet i disse lande. Denne innovative laboratorie- og diagnostiske tilgang førte til den uventede opdagelse af et stort antal tilsyneladende "asymptomatiske" patienter med primær hyperparatyreoidisme, som næppe ville være blevet diagnosticeret på den sædvanlige kliniske måde. Incidensraten steg 5 gange over flere år, og sygdomsbegrebet, der traditionelt er ledsaget af alvorlige destruktive forandringer i knogler, nyresten, mentale og gastrointestinale komplikationer, ændrede sig dramatisk. Det blev klart, at sygdommen har en lang periode med latent lavsymptomforløb, og patologiens struktur er domineret af slettede subkliniske former.

Hvert år i udviklede lande i verden identificeres titusindvis (i USA - 100.000) nye patienter med hyperparatyreoidisme, hvoraf de fleste gennemgår kirurgisk behandling.

En så høj incidensrate blev forklaret ved effekten af "opsamling" af tidligere akkumulerede tilfælde af sygdommen med lav symptomer i befolkningen. I 1990'erne begyndte incidensraterne at falde, men i lande, hvor blodcalciumscreeningssystemet blev introduceret senere, gentog situationen med en epidemisk stigende incidensrate sig (for eksempel i Beijing, Kina). Den nuværende incidensrate, estimeret af en storstilet epidemiologisk undersøgelse i Rochester (Minnesota, USA), viser et fald i incidensen fra 75 til 21 tilfælde pr. 100.000 indbyggere, forklaret ved "udvaskning" af tidligere akkumulerede tilfælde af sygdommen.

En nylig detaljeret undersøgelse af forekomsten af primær hyperparatyreoidisme hos kvinder i alderen 55-75 år i Europa viste imidlertid en stadig høj incidensrate på 21 pr. 1000, hvilket svarer til 3 tilfælde pr. 1000 i den generelle befolkning.

Ikke mindre interessante er data fra obduktionsundersøgelser af biskjoldbruskkirtlerne hos personer, der døde af forskellige årsager. Hyppigheden af morfologiske ændringer svarende til forskellige former for hyperparatyreoidisme er 5-10% af alle obduktioner.

Flere faktorer diskuteres, som kan påvirke den ændrede forekomst af primær hyperparatyreoidisme. Blandt dem er den uventet høje forekomst af D-vitaminmangel hos mennesker, især ældre (selv i sydeuropæiske lande), hvilket afbøder hypercalcæmi (øger antallet af såkaldte normokalcæmiske tilfælde af primær hyperparatyreoidisme), men fører til mere alvorlige kliniske manifestationer af sygdommen.

Andre årsager omfatter den mulige påvirkning af ioniserende stråling, som kan forårsage en stigning i sygelighed efter en latent periode på 30-40 år (for eksempel på grund af menneskeskabte ulykker, herunder konsekvenserne af Tjernobyl-katastrofen, atomvåbenprøvesprængninger og terapeutisk stråling i barndommen).

Sociale faktorer omfatter et underudviklet system til laboratoriescreening for hypercalcæmi i lande med ineffektive økonomier og tilbagestående sundhedssystemer, samt en reduktion af sundhedsudgifter i udviklede lande. I Vesteuropa er der således en gradvis bevægelse væk fra total biokemisk screening af calcium i blodet, og det undersøges, når der er mistanke om stofskifteforstyrrelser. På den anden side lægges der stigende vægt på screening for osteoporose hos ældre, hvilket uundgåeligt fører til identifikation af et stort antal nye patienter i denne fælles risikogruppe.

En interessant bekræftelse af, at den sande incidensrate ændrer sig lidt over tid, er det nylige arbejde udført af sydkoreanske forskere, der identificerede biskjoldbruskkirteladenom som et tilfældigt fund (parathyroid incidentaloma) hos 0,4% af 6469 patienter undersøgt med sonografi og nålebiopsi på grund af tilstedeværelsen af skjoldbruskkirtelknuder.

Ukraine, hvor detektionsraten for primær hyperparatyreoidisme stadig ikke overstiger 150-200 tilfælde om året pr. 46 millioner indbyggere, står således over for behovet for radikalt at ændre holdningen til problemet, indføre storstilet screening af tilfælde af hypercalcæmi og øge lægernes viden om primær hyperparatyreoidisme hos alle grene af medicinen.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Årsager primær hyperparathyreoidisme

Kilden til øget syntese og sekretion af parathyroidhormon ved primær hyperparathyroidisme er en eller flere patologisk ændrede biskjoldkirtler. I 80% af tilfældene er en sådan patologi en enkelt sporadisk forekommende godartet tumor - adenom i biskjoldkirtlen. Hyperplasi af biskjoldkirtlerne, som normalt påvirker alle kirtler (dog ikke altid samtidigt), forekommer i 15-20% af tilfældene. I 3-10% af tilfældene (ifølge data fra forskellige kliniske serier) kan årsagen til primær hyperparathyroidisme være flere adenomer (i 99% - dobbelte), som sammen med hyperplasi af biskjoldkirtlerne danner en gruppe af den såkaldte multiglandulære form af sygdommen. Mange forfattere sætter i øjeblikket spørgsmålstegn ved en så høj hyppighed eller endda selve sandsynligheden for forekomsten af flere adenomer i biskjoldkirtlerne og argumenterer for, at det er praktisk talt umuligt pålideligt at skelne adenom fra hyperplasi.

Selv brugen af genetiske markører, princippet om adenomers monoklonalitet og et kompleks af differentielle makroskopiske og histologiske kriterier tillader ikke at skelne mellem adenom og hyperplasi, hvis en del af en normal, uændret biskjoldbruskkirtel ikke samtidig er til stede i præparatet. I de fleste tilfælde er multiglandulære biskjoldbruskkirtellæsioner en arvelig familiepatologi, der passer ind i et af de kendte genetiske syndromer eller ikke har et klart syndromisk grundlag.

I sjældne tilfælde (<1% eller 2-5% i klinisk diagnosticerede tilfælde, som det overvejende er tilfældet i lande, hvor screening for hypercalcæmi ikke er tilgængelig), er hyperparatyreoidisme forårsaget af kræft i biskjoldbruskkirtlen.

Den patomorfologiske klassificering af tumorer og tumorlignende formationer af biskjoldbruskkirtlerne er baseret på den internationale histologiske klassificering af endokrine tumorer anbefalet af Verdenssundhedsorganisationen og identificerer følgende patologiske varianter af disse kirtler:

1. Adenom:
   • hovedcelleadenom (hovedcelleadenom);
   • onkocytom;
   • adenom med vakuolerede celler;
   • lipoadenom.
2. Atypisk adenom.
3. Karcinom (kræft) i biskjoldbruskkirtlen.
4. Tumorlignende læsioner:
   • primær hovedcellehyperplasi;
   • primær hyperplasi af vakuolerede celler;
   • hyperplasi forbundet med tertiær hyperparathyroidisme.
5. Cyster.
6. Parathyroidisme.
7. Sekundære tumorer.
8. Uklassificerbare tumorer.

Typiske varianter af det patomorfologiske billede af læsioner i biskjoldbruskkirtlerne ved primær hyperparatyreoidisme er præsenteret i figur 6.1-6.6 med en kort beskrivelse af den histologiske struktur.

En sjælden årsag til primær hyperparathyroidisme er en biskjoldbruskkirtelcyste. Som regel svarer en sådan patologi klinisk og laboratoriemæssigt til asymptomatisk eller mild hyperparathyroidisme; ultralyd afslører en anekoisk formation ved siden af skjoldbruskkirtlen. Ved differentialdiagnostisk punkteringsbiopsi bør lægen advares om absolut transparent (krystalvand - klart vand) aspirationsvæske, hvilket ikke sker under en punktering af skjoldbruskkirtelkirtlen, hvor den cystiske væske har en gulbrun, blodig eller kolloid karakter. En analyse af aspiratet for indhold af parathyroidhormon kan hjælpe med at stille en diagnose; i tilfælde af biskjoldbruskkirtelcyster vil det være kraftigt forhøjet, selv sammenlignet med patientens blod.

Overdreven, utilstrækkelig i forhold til niveauet af ekstracellulært calcium, sekretion af parathyroidhormon fra biskjoldbruskkirtlerne, som ligger til grund for primær hyperparathyroidisme, skyldes enten en overtrædelse (nedsættelse) af biskjoldbruskkirtelcellernes følsomhed over for det normale calciumniveau i blodet eller en absolut stigning i massen og antallet af sekreterende celler. Den anden mekanisme er mere karakteristisk for hyperplasi af biskjoldbruskkirtlerne, den første er langt mere universel og forklarer hyperproduktionen af parathyroidhormon af både adenomer og nogle tilfælde af kirtelhyperplasi. Denne opdagelse blev gjort for lidt over ti år siden, da Kifor et al. i 1996 viste, at det specifikke G-protein i biskjoldbruskkirtelcellemembranen, der er forbundet med den calciumfølsomme receptor, udtrykkes 2 gange mindre i adenomceller sammenlignet med den normale biskjoldbruskkirtel. Dette fører igen til en meget højere koncentration af ekstracellulært Ca++, som er nødvendigt for at hæmme produktionen af parathyroidhormon. Årsagerne til denne anomali er overvejende genetiske.

Trods den åbenlyse succes inden for medicinsk genetik er ætiologien bag de fleste tilfælde af primær hyperparatyreoidisme fortsat ukendt. Der er opdaget adskillige grupper af genetiske lidelser, der fører til primær hyperparatyreoidisme eller er tæt forbundet med dens udvikling.

De mest undersøgte genetiske grundlag er dem, der drejer sig om arvelige syndromiske varianter af primær hyperparathyroidisme: multiple endokrine neoplasisyndromer - MEN 1 eller MEN 2a, hyperparathyroidisme-kæbetumorsyndrom (HPT-JT).

Familiær isoleret hyperparathyroidisme (FIHPT) og en særlig form for isoleret familiær hyperparathyroidisme, autosomal dominant mild hyperparathyroidisme eller familiær hypercalcæmi med hypercalciuri (ADMH), har et genetisk grundlag.

Familiær hypokalciurisk hyperkalcæmi (FHH) og neonatal svær hyperparatyreoidisme (NSHPT) er også arvelige syndromer forbundet med en mutation i genet, der koder for calcium sensing receptor (CASR) på kromosom 3. Homozygote patienter udvikler svær neonatal hyperparatyreoidisme, hvilket fører til død som følge af hyperkalcæmi i de første leveuger, medmindre der udføres akut total parathyreoidektomi. Heterozygote patienter udvikler familiær benign hypokalciurisk hyperkalcæmi, som skal differentieres fra primær hyperparatyreoidisme. Det er normalt ikke livstruende og har ringe indflydelse på patienternes velbefindende. Kirurgi er ikke indiceret for denne variant af arvelig sygdom.

MEN 1-syndrom, også kendt som Wermer syndrom, er en genetisk medieret arvelig tumorlæsion i flere endokrine organer (primært biskjoldbruskkirtlerne, hypofysen, endokrine bugspytkirtelceller), hvis årsag er en inaktiverende mutation af MEN 1-genet. Dette gen er lokaliseret i kromosom llql3, indeholder 10 exoner og koder for menin-proteinet, som er en tumorsuppressor af neuroektodermal oprindelse. Samtidig er en lignende mutation i somatiske celler blevet påvist en vigtig rolle i forekomsten af sporadiske (ikke-arvelige) tilfælde af endokrin neoplasi (21% af biskjoldbruskkirtleadenomer, 33% af gastrinomer, 17% af insulinomer, 36% af bronkiale carcinoider), hvilket kan indikere en forholdsvis høj universalitet af denne genetiske mekanisme.

MEN 2a-syndrom, også kaldet Sipple-syndrom, involverer skjoldbruskkirtlen (medullært C-cellekarcinom), binyremedulla (fæokromocytom) og biskjoldbruskkirtlerne (primært hyperplasi eller adenom i 1-2 kirtler). Syndromet er forårsaget af en aktiverende kimlinjemutation af Ret-proto-onkogenet på kromosom 10.

En germline-mutation af HRPT2-genet, lokaliseret på kromosomarm lq, er ansvarlig for HPT-JT-syndrom, mens familiær isoleret hyperparathyroidisme (FIHPT) er en genetisk heterogen sygdom.

For en række biskjoldbruskkirteladenomer er årsagen til deres udvikling overdreven syntese af celledelingsregulatoren - cyclin D1. Patologien er baseret på klonal kromosomal inversion, hvor den 6'-regulerende region af biskjoldbruskkirtelhormongenet (normalt placeret i kromosomposition lip 15) overføres til stedet for den kodende region af biskjoldbruskkirteladenom 1-onkogenet (PRADl/cyclin D1), placeret i position llql3. En sådan omlejring forårsager overekspression af genet og cyclin D1, hvilket er ansvarligt for forstyrrelse af cellecyklussen og udvikling af biskjoldbruskkirteladenomer, såvel som nogle andre tumorer. Overdreven ekspression af PRAD1-onkogenet detekteres i 18-39% af biskjoldbruskkirteladenomer.

For mere end en fjerdedel af alle biskjoldbruskkirteladenomer anses den karakteristiske årsag for at være tabet af nogle tumorsuppressorgener forbundet med tab af heterozygositet på kromosomarmene lp, 6q, lip, llq og 15q, men involvering af det velkendte tumorsuppressorgen p53 er kun blevet observeret i nogle få biskjoldbruskkirtelcarcinomer.

For kræft i biskjoldbruskkirtlen er et karakteristisk, men ikke 100% genetisk træk, deletion eller inaktivering af retinoblastomgenet (RB-genet), som nu er anerkendt som et vigtigt differential- og prognostisk diagnostisk kriterium. Derudover ses en høj risiko for udvikling af biskjoldbruskkirtelcarcinom - 15% - ved syndromet "hyperparathyroidisme-mandibulær tumor" (HPT-JT).

Hypotesen om, at hovedårsagen til biskjoldbruskkirteladenomer er en mutation i calciumreceptorgenet (CASR-genet), er fortsat kontroversiel, da den bekræftes af mindre end 10% af tumorerne. Samtidig er mutationer, der primært påvirker halen, den cytoplasmatiske del af dette receptorprotein, ansvarlige for ADMH-, FHH- og NSHPT-syndromer, hvoraf sidstnævnte er den mest alvorlige og bliver dødelig for nyfødte.

Polymorfi eller mutationer i vitamin D-receptorgenet (VDR-genet) synes at være af betydelig betydning i ætiologien af primær hyperparathyroidisme. Der er fundet abnormiteter i vitamin D-receptorkoncentrationer i adenomer sammenlignet med normalt biskjoldbruskkirtelvæv. Hos 60% af postmenopausale kvinder med primær hyperparathyroidisme er genekspressionen svækket sammenlignet med kontrolgruppen.

Ingen af de genetiske markører for hyperparathyroidisme kan hjælpe med at skelne adenom fra hyperplasi i biskjoldbruskkirtlen, da lignende genetiske ændringer findes i både den første og anden variant af sygdommen.

Derudover blev der ikke fundet nogen klar korrelation mellem adenommasse og sværhedsgraden af hyperparatyreoidisme.

Ioniserende stråling spiller en vis rolle i ætiologien af primær hyperparatyreoidisme. Dette blev først bemærket i en undersøgelse af strålingsinduceret skjoldbruskkirtelkræft hos personer, der modtog terapeutisk bestråling i barndommen. Den latente periode er længere end for skjoldbruskkirtelkræft og er 20-45 år. Mindst 15-20% af patienter med primær hyperparatyreoidisme har en historie med tidligere bestråling. En analyse af et stort antal sådanne patienter (2555 personer) med en langtidsopfølgningsperiode (36 år) gjorde det muligt at etablere en dosisafhængig sammenhæng med bestråling med en signifikant stigning i den relative risiko for sygdommen (startende fra 0,11 cGy) og ingen effekt af køn eller alder på sygdomstidspunktet.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Symptomer primær hyperparathyreoidisme

I løbet af det første årti med bevidst undersøgelse af kliniske tilfælde af primær hyperparathyroidisme blev fibrocystisk osteitis observeret hos næsten alle patienter, hvilket blev betragtet som den primære og måske den eneste specifikke manifestation af sygdommen. Som allerede angivet i det historiske essay om primær hyperparathyroidisme, mente forskere i begyndelsen af det 20. århundrede, at knogleskade var primær og først derefter førte til sekundær kompenserende hyperplasi af biskjoldbruskkirtlerne. Først i 1934 bemærkede F. Albright, at 80% af patienter med fibrocystisk osteitis har nyreskade i form af urolithiasis eller nefrocalcinose. Med hjælp fra denne autoritative videnskabsmand blev urolithiasis i de næste 20-30 år det definerende symptom på primær hyperparathyroidisme. Senere, i 1946, blev forholdet mellem primær hyperparathyroidisme og mavesår i maven og tolvfingertarmen sporet. En hyppig kombination af sygdommen med gigt (på grund af en stigning i koncentrationen af urinsyre i blodet) og pseudo-gigt (på grund af aflejring af calciumfosfatkrystaller) blev også fastslået.

I 1957 opsummerede WS Goer de kendte kliniske symptomer på primær hyperparatyreoidisme og var den første til at foreslå en kortfattet mnemonisk beskrivelse af sygdommens manifestationer i form af triaden "sten, knogler og mavestøn", senere suppleret med en anden komponent - psykiske lidelser, som i originalen fik en rimende lyd: "sten, knogler, mavestøn og psykiske støn".

Symptomer på primær hyperparatyreoidisme passer i dag sjældent ind i et sådant skema. Uklare kliniske former bliver dominerende, selvom urolithiasis fortsat forekommer hos cirka 30-50% af patienterne. Gallestensygdom er ret ofte til stede som en samtidig sygdom (ca. 5-10% af tilfældene). Ifølge amerikanske forfattere var urolithiasis i 1981 til stede i 51% af tilfældene og radiologiske tegn på knogleskade i 24% af 197 undersøgte patienter med primær hyperparatyreoidisme. I slutningen af 90'erne af det forrige århundrede havde kun 20% nefrolithiasis, og knoglepåvirkning blev meget sjælden.

Selv i lande, hvor screening for hypercalcæmi og primær hyperparathyroidisme er lav (inklusive Ukraine), udviser patienter i stigende grad sjældnere udtalte symptomer med alvorlig skeletskade, urolithiasis, gastrointestinale manifestationer, neuromuskulære og psykiske lidelser.

En kraftig stigning i hyppigheden af sygdommens påvisning med begyndelsen på udbredt brug i udviklede lande af biokemisk blodprøve på automatiske analysatorer førte til "udvaskning" af klinisk udtrykte tilfælde af primær hyperparathyroidisme, hvilket igen ændrede klinikstrukturen for nye patienter mod en enorm overvægt af asymptomatiske eller lavsymptomatiske former (fra 10-20% før introduktionen af hypercalcæmiscreening til 80-95% af sådanne patienter i de sidste to årtier). I denne henseende er interessen for beskrivelsen af sygdommens kliniske billede i moderne litteratur svækket betydeligt. Storstilede monografier dedikeret til primær hyperparathyroidisme berører kun kort spørgsmålet om kliniske symptomer. Vægten i dem er på behovet for ikke selektiv (hvis der er mistanke om sygdommen), men en kontinuerlig undersøgelse af befolkningen ved periodisk at bestemme calciumniveauet i blodet.

Samtidig kan det antages, at klinisk orienterede tilgange til diagnosticering af primær hyperparatyreoidisme vil være relevante i lang tid under de begrænsede midler til finansiering af medicinske projekter i udviklingslande. Derfor vil viden om mulige manifestationer af sygdommen utvivlsomt give fordele både med hensyn til diagnostik og differentialdiagnostik og med hensyn til at forudsige udviklingen af visse patologiske tilstande forbundet med primær hyperparatyreoidisme.

Kun ændringer i skeletsystemet har en direkte relation til den patologiske virkning af overskydende parathyroidhormon - systemisk osteoporose og subperiosteal resorption af lange knogler, som ledsages af et fald i skeletstyrke, en øget tendens til frakturer og knoglesmerter. Parathyroidhormonets virkning på nyretubuli kan føre til et fald i nyrefunktionen, selv i fravær af urolithiasis. Muligheden for en direkte virkning af parathyroidhormon på hjertemusklen, der forårsager hypertension, venstre ventrikelhypertrofi og -svigt, diskuteres også. Begge sidstnævnte syndromer (renale og kardiale) undersøges i øjeblikket nøje i forbindelse med reversibiliteten af disse ændringer efter helbredelse af hyperparathyroidisme, men kontrollerede randomiserede undersøgelser er endnu ikke blevet udført.

De resterende symptomer er overvejende af indirekte (gennem hypercalcæmi) oprindelse. Disse omfatter processerne med dannelse af kalkaflejringer (forkalkning af parenkymatiske organer, kar, hornhinde, blødt væv) og sten i nyrerne, galde- og bugspytkirtelgangene, effekten af øgede koncentrationer af ekstracellulært calcium på neuromuskulær ledning, muskelkontraktilitet, sekretion fra fordøjelseskirtler og mange andre fysiologiske processer (se afsnittene "Fysiologi af calciummetabolisme", "Ætiologi og patogenese af primær hyperparathyroidisme").

Symptomer og klager, der kan forekomme hos patienter med primær hyperparatyreoidisme

Urinvejsproblemer

• Polyuri, lændesmerter, nyrekolik, hæmaturi

Muskuloskeletale

• Smerter i knoglerne, især i de lange rørknogler, smerter i leddene, deres hævelse, tendens til brud, patologiske knoglebrud (radius, lårbenshals, kraveben, humerus osv.).

Fordøjelsessystemet

• Anoreksi, kvalme (i alvorlige tilfælde - opkastning), dyspepsi, forstoppelse, mavesmerter

Psykoneurologisk

• Depression, svaghed, træthed, apati, sløvhed, forvirring af varierende sværhedsgrad, psykose

Kardiovaskulær

• Arteriel hypertension, bradykardi, arytmi

Mange patienter fremlægger muligvis ikke specifikke klager nu, selv når de bliver spurgt. Nogle patienter vurderer kun deres tilstand retrospektivt efter vellykket kirurgisk behandling af primær hyperparatyreoidisme og bemærker, at de har opnået en "ny, bedre livskvalitet", der består af mange komponenter: større vital aktivitet, højere fysisk præstation, en positiv livsindstilling, forbedret hukommelse, forsvinden af ledstivhed og muskelsvaghed osv. Vejledende er de værker, der er baseret på principperne for evidensbaseret medicin, som bruger subtile værktøjer til at vurdere patienters psykologiske og følelsesmæssige tilstand (det mest populære spørgeskema om psykosocial velvære - SF-36 og en detaljeret skala til vurdering af psykosomatiske symptomer - SCL-90R).

De demonstrerede overbevisende, at der efter kirurgisk behandling af primær hyperparatyreoidisme over en vis periode (fra 6 måneder til 2 år) forekommer signifikante positive ændringer i livskvaliteten, et fald i smerte, en stigning i vitalitet og andre positive ændringer, som patienten sjældent kan beskrive på egen hånd. I kontrolgrupperne af patienter under observation forekom sådanne ændringer ikke.

Studier, der undersøgte dynamikken i tilstanden hos ubehandlede patienter, bemærker en gradvis progression af klager eller deres forekomst over 10 års observation. Én undersøgelse registrerede klare indikationer for kirurgisk behandling hos 26% af patienterne og død af forskellige årsager hos 24%. Et andet langtidsprospektivt studie af forløbet af milde former for hyperparatyreoidisme fandt sygdomsprogression hos 24%, forekomst af nye sten i urinvejene, hypercalcæmiske kriser og behov for akut parathyreoidektomi. Et stort antal undersøgelser viser en stabil progression af reduktion af knoglemineraltætheden med stigende sygdomsvarighed, uanset den oprindelige tilstand, køn og alder.

Akkumuleringen af sådanne data har ført til en forståelse af behovet for at udvikle en konsensus om indikationerne for kirurgisk behandling af asymptomatiske kliniske former for primær hyperparatyreoidisme. Sådanne konsensus under ledelse af de amerikanske National Institutes of Health (NIH) er blevet vedtaget og ændret tre gange siden 1991 (den seneste revision var i 2009). Essensen af disse anbefalinger koger ned til forsøg på at objektivisere indikationerne for kirurgi i latente former af sygdommen, baseret på kriterier som sværhedsgraden af hypercalcæmi, sværhedsgraden af osteoporose, nyredysfunktion, tilstedeværelsen af urolithiasis, patienternes alder (under eller over 50 år) og deres forpligtelse til omhyggelig lægelig overvågning. Dette vil blive diskuteret i afsnittet om kirurgisk behandling af primær hyperparatyreoidisme. Derudover viser en grundig undersøgelse af patienternes psykoneurologiske tilstand tilstedeværelsen af sådanne "mindre" symptomer hos næsten alle patienter, hvilket gør konceptet om en asymptomatisk variant af sygdommen ikke helt gyldigt.

Nyremanifestationer af sygdommen forbliver blandt de mest tilbagevendende kliniske symptomer, selvom deres sværhedsgrad og hyppighed er faldende. Det er fortsat uforklarligt, hvorfor nyresten ikke dannes hos nogle patienter med en lang historie med hyperparathyroidisme, samt manglen på korrelation mellem sværhedsgraden af hyperparathyroidisme, sværhedsgraden af hypercalciuri og tilstedeværelsen af urolithiasis. Dannelsen af nyresten fremmes af tubulær acidose, som opstår på grund af øget udskillelse af bikarbonat under påvirkning af parathyroidhormon. Ud over anatomiske ændringer i nyrerne (stendannelse, nefrocalcinose, sekundært skrumpet nyre på grund af kronisk pyelonefritis på baggrund af langvarig urolithiasis) er primær hyperparathyroidisme også karakteriseret ved funktionelle ændringer, der udvikler sig efterhånden som hyperparathyroidismen progredierer, hvilket resulterer i kronisk nyresvigt og primært er forbundet med skade på de proximale nyretubuli. Typiske manifestationer af funktionelle nyrelidelser er proximal tubulær acidose type 2, amino- og glukosuri og polyuri.

Parathyroidhormonets virkning på knoglerne, som tidligere blev betragtet som den eneste manifestation af primær hyperparathyroidisme, kan vise destruktive konsekvenser hos patienter med meget alvorlig og langvarig primær hyperparathyroidisme, selvom det er stadig mere sjældent i form af den klassiske form for fibrocystisk osteitis. Ifølge udenlandske forfattere, hvis hyppigheden af dette syndrom i 30'erne af det 19. århundrede oversteg 80%, faldt det i 50'erne til 50%, i 70'erne til 9%, og i calciumscreeningens æra - næsten til nul. Det er ekstremt sjældent nu at se et detaljeret radiografisk billede af knoglelæsioner - subperiosteal resorption, cystedannelse, hypertrofi af periosteum, patologiske frakturer, diffus demineralisering ("transparente" knogler), ujævn resorption og reorganisering af knoglemasse i kraniets knogler, manifesteret ved det radiografiske symptom på "salt og peber").

Parathyroidhormonets virkning er dobbelt, som det blev fastslået i 90'erne af det forrige århundrede, og afhænger ikke kun af den absolutte mængde af det udskilte hormon, men også af sekretionens natur - konstant eller pulserende. Den maksimale osteoresorptive effekt observeres i knogler med en udtalt kortikal struktur (lange rørformede knogler), mens knogler med trabekulær struktur (hvirvler, hoftekam) kan opretholde deres tæthed eller endda øge den. Denne effekt har en vis differentialdiagnostisk værdi, når røntgenabsorptionsdensitometri hos patienter med primær hyperparathyroidisme registrerer et fald i knogletætheden i radiusområdet, mindre i lårbenet og ofte fraværende i hvirvlerne. I et typisk tilfælde af postmenopausal hypoøstrogen osteoporose hos kvinder over 50 år observeres et fald i tætheden primært i hvirvlerne.

Samtidig er det stadig ikke fuldt ud forklaret, at der er en stigning i mineraltætheden primært i svampede knogler (hvirvellegemer og proximal femur) og i mindre grad i radius efter kirurgisk behandling af patienter med primær hyperparathyroidisme. Denne kendsgerning er blevet bekræftet af uafhængige undersøgelser fra forskellige år, der vurderede den sammenlignende dynamik i knogletætheden i grupper af patienter med moderat hyperparathyroidisme, som har gennemgået kirurgi eller modtaget konservativ behandling (bisfosfonater, calciummimetika) eller var under observation. Det menes, at genoprettelse af den normale (pulserende) type parathyroidhormonsekretion er en mere kraftfuld stimulus til genoprettelse af svampet knogletæthed end et absolut fald i hormonkoncentrationen. Skader på den kompakte substans i de rørformede knogler forbliver næsten irreversible, selv efter at hyperparathyroidisme er elimineret.

Under observation og selv behandling med calciummimetika (cinacalcet) var det ikke muligt at opnå en signifikant stigning i knoglemineraltætheden. Selvom cinacalcet førte til et fald i calciumniveauet i blodet, havde det stort set ingen effekt på niveauet af parathyroidhormon.

Således er langvarig primær hyperparatyreoidisme behæftet med katastrofale konsekvenser for skelettet, uanset typen af knoglestruktur. Ud over risikoen for patologiske frakturer af lange knogler observeres udfladning af hvirvellegemerne, kyfoskolose og et kraftigt fald i den menneskelige højde.

Et sjældent, men meget specifikt radiologisk symptom er dannelsen af "brune" eller "brune" tumorer (i udenlandsk litteratur - brune tumorer), oftere i svampede knogler - kæber, kraveben. Disse pseudotumorformationer med granulomatøs struktur simulerer en knogleneoplastisk proces og bliver årsag til tragiske diagnostiske og terapeutiske fejl. På grund af en falsk diagnose af knoglesarkom udføres der således amputationer, lemlæstelsesoperationer på kæberne, mens lignende ændringer i hyperparathyroidisme er reversible og kun kræver eliminering af årsagen til primær hyperparathyroidisme.

Det er vigtigt at huske den mulige kombination af en sådan kæbetumor og primær hyperparathyroidisme inden for rammerne af det arvelige syndrom med samme navn (JT-PHPT syndrom), hvor der er en høj sandsynlighed for en ondartet tumor i biskjoldbruskkirtlen (op til 20%), hvilket kræver korrektion af behandlingstaktikker.

Leddene er også et svagt led i kroppen hos patienter med primær hyperparatyreoidisme. Belastningen på dem øges på grund af erosive forandringer i epifyserne og forstyrrelser i knoglegeometrien. En anden patogenetisk faktor for artropati er aflejring af calciumsalte i synovialmembranerne, brusken og periartikulært, hvilket fører til kronisk traume og svær smertesyndrom.

Neuromuskulære forandringer ved primær hyperparathyroidisme manifesterer sig i svaghed og træthed, primært påvirkende de proximale muskler i underekstremiteterne. Dette er et reversibelt syndrom, der hurtigt forsvinder efter operationen, og som i alvorlige tilfælde er karakteriseret ved en typisk klage - vanskeligheder med at rejse sig fra en stol uden hjælp.

Psykoneurologiske lidelser er undertiden meget vanskelige at vurdere på grund af patienternes personlige eller aldersmæssige karakteristika. Generelt svarer de til symptomer på depressive tilstande, personlighedsændringer og hukommelsessvækkelse. Nogle gange, især ved betydelig hypercalcæmi, kan der observeres tydelige psykotiske tilstande eller forvirring, hæmning, sløvhed op til koma. Kommunikation med familiemedlemmer eller personer tæt på patienten hjælper med at genkende personlighedsændringer. Nogle patienter bliver, på grund af manglende rettidig diagnose af hyperparatyreoidisme, afhængige af antidepressiva, smertestillende midler, neuroleptika og andre psykotrope stoffer.

Gastrointestinale symptomer kan omfatte kliniske træk ved mavesår eller tolvfingertarm, hyperacid gastritis, kolelithiasis, kronisk og undertiden akut pankreatitis. Forstyrrelser i fordøjelsessystemet kan både være sande manifestationer af hyperparathyroidisme og hypercalcæmi og konsekvenser af samtidig hypergastrinæmi inden for rammerne af MEN-1 syndrom eller Zollinger-Ellison syndrom.

Årsags-virkningsforholdet mellem hyperparathyroidisme og pankreatitis, som observeres hos 10-25% af patienterne, er ikke helt klarlagt. Sandsynlige årsager omfatter hyperaciditet i mavesaften og campedannelse i kanalerne. Ikke kun hypercalcæmi, men også normocalcæmi ved akut pankreatitis bør advare klinikere, da frie fedtsyrer på grund af overdreven lipolyse binder calcium, hvilket fører til et fald i dets koncentration i blodet.

Arteriel hypertension er meget mere almindelig hos patienter med primær hyperparathyroidisme end i den generelle befolkning, selvom de nøjagtige mekanismer bag denne sygdomseffekt stadig er dårligt forstået. Mulige årsager omfatter den direkte virkning af parathyroidhormon på hjertemusklen, venstre ventrikel hypertrofi, forkalkning af hjerteklapper, myokardium og aorta (hos mere end halvdelen af patienterne). Parathyroidektomi i sig selv påvirker ikke altid signifikant det videre forløb af hypertension, selvom venstre ventrikel hypertrofi er reversibel hos de fleste patienter.

Bradykardi, ubehag i hjerteregionen og afbrydelser i dens arbejde ses ofte ved primær hyperparatyreoidisme og korrelerer med sværhedsgraden af hypercalcæmi.

Primær hyperparatyreoidisme kan, udover gradvist udviklende patologiske forandringer i mange organer og væv, også forårsage akutte livstruende tilstande, hvoraf den primære er en hyperkalcæmisk krise. Sværhedsgraden af kliniske manifestationer korrelerer generelt godt med sværhedsgraden af hyperkalcæmi, men der er tilfælde med et relativt mildt sygdomsforløb med kalcæmi over 4 mmol/l og tilfælde med et udtalt klinisk billede af svær hyperkalcæmi med et calciumniveau på 3,2-3,5 mmol/l. Dette afhænger af stigningstakten i calciumkoncentrationen i blodet og tilstedeværelsen af interkurrente sygdomme.

Svær hypercalcæmi (normalt mere end 3,5 mmol/l) fører til anoreksi, kvalme og opkastning, hvilket yderligere forværrer væksten af calciumkoncentrationen. Svaghed og sløvhed forbundet med de centrale og neuromuskulære virkninger af unormalt høje calciumniveauer fører til immobilisering af patienten, hvilket forstærker osteoresorptive processer. Gradvist forværres patologiske hjernesygdomme, der opstår bevidstløshed og derefter koma (calciumniveauet overstiger normalt 4,3-4,4 mmol/l). Hvis patienten i denne tilstand ikke får hjælp, udvikles oligurisk nyresvigt, hjertearytmi og død.

Generelt set øger selv moderat primær hyperparatyreoidisme risikoen for for tidlig død betydeligt, primært som følge af kardiovaskulære og kredsløbsmæssige komplikationer, konsekvenser af knoglebrud, mavesår og ifølge nogle data hyppigere onkologiske sygdomme. Nylige befolkningsstudier foretaget af skotske forskere på et enormt datasæt (mere end 3000 tilfælde af sygdommen) viste en dobbelt stigning i risikoen for at udvikle maligne tumorer og en tredobling i risikoen for død for patienter med primær hyperparatyreoidisme sammenlignet med tilsvarende kohorter af personer uden hyperparatyreoidisme.

Det er typisk, at for patienter, der er opereret i præscreeningstiden (dvs. primært med en lang sygehistorie og et levende klinisk billede), forbliver risikoen for for tidlig død forhøjet i 15 år eller mere efter operationen. Samtidig udligner patienter, der er diagnosticeret i de tidlige stadier af sygdommen og har en kort sygehistorie, gradvist risikoen for for tidlig død med kontrolgrupper i befolkningen. Danske forskere bekræftede lignende data og fastslog øgede risici for sygdomme og død som følge af hjerte-kar-sygdomme, knoglesygdomme og mavesår, og disse risici faldt efter kirurgisk behandling, selvom de ikke nåede niveauet for kontrolgrupperne. Det var endda muligt at beregne den matematiske afhængighed af den forventede dødsrisiko af køn, alder og vægt af biskjoldbruskkirteltumoren.

Primær hyperparatyreoidisme er således en kronisk sygdom med et mangesidet klinisk billede (i øjeblikket langt fra de klassiske beskrivelser af sygdommen), der involverer mange organer og systemer i den patologiske proces, hvilket fører til et betydeligt underskud i livskvaliteten, en øget risiko for for tidlig død og risiko for ondartede tumorer. Tidlig diagnose og rettidig kirurgisk behandling kan reducere eller eliminere ovenstående risici betydeligt og forbedre patienternes livskvalitet betydeligt.

Diagnosticering primær hyperparathyreoidisme

Laboratoriediagnostik af primær hyperparatyreoidisme er grundlaget for rettidig erkendelse af primær hyperparatyreoidisme og den bredest mulige påvisning af sygdommen i befolkningen.

De vigtigste kriterier for laboratoriediagnose af primær hyperparatyreoidisme er to indikatorer: forhøjede niveauer af parathyreoideahormon og forhøjede calciumniveauer i blodplasmaet. Den samtidige påvisning af disse to laboratorietegn hos en patient efterlader stort set ingen tvivl om diagnosen primær hyperparatyreoidisme. I de klassiske, lyse varianter af sygdommen kan laboratoriediagnosen derfor ikke andet end forbløffe med sin enkelhed. Hvorfor er fejl i diagnosen så almindelige? Hvorfor fortsætter en uopdaget sygdom med at udvikle sig i årtier og efterlader destruktive spor i kroppen?

Dernæst vil vi forsøge at analysere mulige faldgruber i laboratoriediagnostik af primær hyperparatyreoidisme, årsagerne til fejl, måder at verificere diagnosen på, samt patologiske tilstande, der maskerer eller simulerer sygdommens biokemiske billede.

Lad os starte med de vigtigste indikatorer: calcium og parathyroidhormon i blodet.

De lærte at bestemme calcium i blodet i en klinik for lidt over hundrede år siden - i 1907. I blodet findes calcium i tre hovedformer: den ioniserede fraktion af elementet - 50%, den fraktion, der er forbundet med proteiner - 40-45%, den fraktion, der består af komplekse fosfat- og citratforbindelser - 5%. De vigtigste kliniske laboratorieparametre til undersøgelse af dette element i kroppen er koncentrationen af totalt calcium og koncentrationen af ioniseret (eller frit) calcium i blodet.

Det normale interval for total calciumværdier er 2,1-2,55 mmol/l; ioniseret calcium - 1,05-1,30 mmol/l.

Det skal bemærkes, at den øvre grænse for normalværdier for total calcium er blevet revideret flere gange i løbet af de sidste 30 år, hver gang med nedjusteringer, og er faldet fra 2,75 til 2,65 og 2,55 mmol/L i de seneste retningslinjer. Total calcium er den mest anvendte indikator, der bruges som en af hovedkomponenterne i komplekse biokemiske blodprøver ved hjælp af moderne automatiske analysatorer. Det var introduktionen af en automatisk undersøgelse af total calcium, der hjalp med at afdække den sande hyppighed af primær hyperparatyreoidisme i befolkningen.

Med denne forskningsmetode er denne parameter ret pålidelig, da den afhænger lidt af den menneskelige faktor, når standardkravene til indsamling og bestemmelse er opfyldt. I den virkelige praksis inden for husmedicin kan man dog ofte støde på en manuel biokemisk blodprøve for total calcium, hvor ret store afvigelser er mulige både i retning af fald (langvarig tilstedeværelse af blod i et reagensglas ved stuetemperatur, kalibreringsfejl osv.) og i retning af stigning (glasvarer, ikke plastikvakuumbeholdere til opsamling og centrifugering af blod, urenheder fra andre reagenser osv.).

Derudover kræver selv en korrekt udført analyse til bestemmelse af det totale calciumindhold i blodet justering for niveauet af proteiner i blodet, primært albumin. Jo lavere albuminkoncentrationen er i forhold til normen (40 g/l), desto højere bør den sande calciumkoncentration være sammenlignet med den registrerede, og omvendt, med en stigning i albuminkoncentrationen, bør korrigeringen foretages mod et fald i calciumniveauet i blodet. Metoden er ret omtrentlig og kræver en justering på 0,2 mmol/l for hver 10 g/l afvigelse fra den gennemsnitlige normale albuminværdi.

Hvis laboratoriemålingen for den samlede blodcalciumkoncentration f.eks. er 2,5 mmol/L, og albuminniveauet er 20 g/L, vil den korrigerede calciumkoncentration være 2,9 mmol/L, dvs. 2,5 + (40-20): 10 HVORDAN

En anden metode til at korrigere den samlede calciumværdi baseret på blodproteinniveauet involverer justering af den samlede calciumværdi baseret på den samlede proteinkoncentration i blodet.

Det er således fuldt ud muligt ikke at overse ægte hypercalcæmi med et reduceret niveau af albumin eller totalt blodprotein. Det modsatte billede kan observeres ved en stigning i koncentrationen af plasmaproteiner, hvilket f.eks. sker ved myelomatose. En kraftig stigning i den proteinbundne calciumfraktion vil føre til en øget indikator for totalt blodcalcium. Sådanne fejl kan undgås ved direkte bestemmelse af ioniseret blodcalcium. Denne indikator er mindre variabel, men der kræves specielt udstyr til bestemmelsen - en analysator, der bruger ionselektive elektroder.

Korrektheden af bestemmelsen og fortolkningen af niveauet af ioniseret calcium afhænger af udstyrets tekniske tilstand og omhyggelige kalibrering, samt af at tage hensyn til effekten af blodets pH-værdi på calciumkoncentrationen. Syre-base-tilstanden påvirker indholdet af ioniseret calcium i blodet ved at påvirke processen med calciumbinding til proteiner. Acidose reducerer calciumbinding til blodproteiner og fører til en stigning i niveauet af ioniseret calcium, mens alkalose øger processen med calciumbinding til proteiner og reducerer niveauet af ioniseret calcium. Denne korrektion er indbygget i det automatiske program i moderne ioniserede calciumanalysatorer, men blev ikke brugt i tidligere modeller, hvilket kan føre til en forkert vurdering af indikatoren og være en af årsagerne til forsinkelsen i at stille den korrekte diagnose af primær hyperparatyreoidisme.

De vigtigste eksterne faktorer, der påvirker blodets calciumniveau, er indtagelse af D-vitamin og thiaziddiuretika (begge faktorer bidrager til stigningen). Yderligere detaljer om reguleringen af calciummetabolismen og årsagerne til hypercalcæmi er nævnt i de relevante afsnit af monografien.

Den anden af hovedkomponenterne i laboratoriediagnostik af primær hyperparathyroidisme - niveauet af parathyroidhormon i blodet - kræver også en kompetent vurdering og overvejelse af objektive og subjektive faktorer, der kan fordreje dens sande værdi.

Vi vil ikke overveje funktionerne i tidligere anvendte laboratorietests for fragmenter af parathyroidhormonmolekylet (C- og N-terminale dele af molekylet). De havde en række begrænsninger og fejl, så de bruges nu praktisk talt ikke, hvilket giver plads til immunradiometrisk eller immunenzymbestemmelse af hele (intakte) parathyroidhormonmolekyle, bestående af 84 aminosyrerester.

Det normale område for koncentrationer af parathyroidhormon hos raske forsøgspersoner er 10-65 μg/L (pg/ml) eller 12-60 pmol/dl.

Med utvivlsomme fordele i forhold til de terminale fragmenter af parathyroidhormonmolekylet med hensyn til parameterens tilstrækkelighed til de undersøgte formål, er bestemmelsen af intakt parathyroidhormon forbundet med en række vanskeligheder. Først og fremmest er der tale om en meget kort halveringstid for molekylet i kroppen (flere minutter) og analysens følsomhed over for tidspunktet for blod og serum ved stuetemperatur. Derfor er analyser udført på samme dag i forskellige laboratorier nogle gange så forskellige. Det er trods alt nok at opsamle blod ikke i en vakuumbeholder, men i et åbent reagensglas, lade reagensglasset stå ved stuetemperatur i 10-15 minutter eller bruge en ukølet centrifuge - og analyseresultatet kan ændre sig betydeligt i retning af en undervurdering af koncentrationen. Som regel er det i praksis netop en falsk undervurdering af undersøgelsesresultaterne, der forekommer, hvorfor man ud af flere serielle undersøgelser på kort tid bør stole på det højeste resultat. Derfor er ikke kun standardiseringen af selve hormonundersøgelsen kritisk vigtig, men også stadiet for blodopsamling og forberedelse af serum til analyse. Dette bør gøres med den kortest mulige tid, hvor blodet skal afkøles. Kort sagt, jo mere standardiseret og automatiseret processen med blodindsamling og -analyse er, desto mere pålidelige er resultaterne.

I det sidste årti er der dukket reagenser af 2. og 3. generation op, såvel som automatiske apparater til øjeblikkelig blodprøvetagning for parathyroidhormon, der primært anvendes intraoperativt til at vurdere operationens radikalitet. Den seneste udvikling fra det hollandske firma Phillips, der blev annonceret på kongressen for European Society of Endocrine Surgeons (ESES-2010, Wien), lover at forenkle proceduren til et minimum, automatisere alle processer (ikke plasma, men fuldblod fyldes i apparatet!) og reducere undersøgelsestiden til 3-5 minutter.

Ved evaluering af resultaterne af en blodundersøgelse af parathyroidhormon er det nødvendigt at tage højde for den daglige rytme af hormonsekretion (med en maksimal koncentration kl. 2 og en minimumskoncentration kl. 14) og muligheden for interferens under natdrift.

Nogle lægemidler kan ændre den naturlige koncentration af parathyroidhormon. For eksempel øger fosfater, antikonvulsiva, steroider, isoniazid, lithium og rifampicin koncentrationen, og cimetidin og propranolol sænker niveauet af parathyroidhormon i blodet.

Tilsyneladende udøves den mest betydelige indflydelse på den korrekte vurdering af det primære laboratoriekriteriepar - calcium/parathyreoideahormon - af et fald i nyrefunktionen og D-vitaminmangel, hvis hyppighed er betydeligt undervurderet af læger.

Nedsat nyrefunktion har en mangesidet indflydelse på både den indledende diagnose og den kliniske evaluering af forløbet af primær hyperparathyroidisme. Således er et 30% fald i kreatininclearance og i den seneste udgave af retningslinjerne for asymptomatisk primær hyperparathyroidisme et fald i glomerulær filtration til under 60 ml/min anerkendt som indikationer for kirurgisk behandling af lavsymptomatiske varianter af sygdommen. Imidlertid er langvarig nyredysfunktion, som kan være forårsaget af den direkte virkning af parathyroidhormon eller sekundær pyelonefritis på grund af urolithiasis, i sig selv ledsaget af øget tab af calcium i urinen (primært som reaktion på reduceret fosfatudskillelse på grund af tabet af dets udskillelse af de berørte nyrer). Den tidlige forekomst af mangel på aktivt 1,25(OH)2-vitamin D3 ved nyresvigt (på grund af nedsat aktivitet af renal la-hydroxylase) bidrager også til et vist fald i serumcalciumkoncentrationen på grund af nedsat intestinal absorption. Disse faktorer kan i høj grad forklare de hyppige tilfælde af normokalcæmisk primær hyperparathyroidisme eller fraværet af vedvarende hypercalcæmi, hvilket komplicerer diagnosen.

Normocalcæmisk primær hyperparathyroidisme er ifølge autoritative moderne forskere et reelt diagnostisk problem og en udfordring for moderne laboratoriediagnostik. Det skal differentieres fra tilfælde af idiopatisk hypercalciuri forbundet med øget intestinal calciumabsorption, nedsat tubulær calciumreabsorption eller primær hyperfosfaturi for at undgå unødvendige operationer. På den anden side vil en for tidlig diagnose af primær normocalcæmisk hyperparathyroidisme føre til en øget nyresvigt og dannelse af nye urinsten.

En test med thiaziddiuretika kan hjælpe med at skelne mellem disse to tilstande, som har lignende laboratoriesymptomer. Sidstnævnte vil korrigere hypercalciuri forbundet med "udskillelse" af overskydende calcium og normalisere niveauet af parathyroidhormon. Ved normokalcæmisk primær hyperparathyroidisme vil thiaziddiuretika fremme hypercalcæmi og vil ikke reducere niveauet af parathyroidhormon.

I forbindelse med ovenstående omstændigheder er det nødvendigt at nævne et andet meget vigtigt kriterium for laboratoriediagnostik - niveauet af daglig kalkuri. Denne indikator har mere differentiel end diagnostisk værdi. Den gør det muligt at differentiere en sygdom, der ligner dens hovedkriterier (samtidig stigning i niveauet af calcium og parathyroidhormon i blodet) - familiær benign hypokalciurisk hyperkalcæmi. Denne patologi er nu blevet mere forståelig og er snarere ikke én, men en hel gruppe af tilstande forbundet med en overtrædelse af reguleringen af calciummetabolismen, som er baseret på mutationer i calciumreceptorgenet (mere end 30 af dem er allerede kendte). Den grundlæggende forskel ved denne tilstand, hvor stabil hyperkalcæmi og en lille stigning i niveauet af parathyroidhormon vil blive observeret, er et fald i niveauet af kalkuri (normalt mindre end 2 mmol/dag), hvorimod niveauet af kalkuri ved primær hyperparathyroidisme forbliver normalt eller stiger (mere end 6-8 mmol/l), afhængigt af processens sværhedsgrad og nyrefunktionens tilstand.

Den mest præcise metode til vurdering af calciumuri er at beregne forholdet mellem calciumclearance og kreatininclearance, da calciumudskillelse er direkte afhængig af den glomerulære filtrationshastighed. Beregningsformlen er som følger:

Clearance Ca / Clearance Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

Hvor Cau er urincalcium, Cr er serumkreatinin, Cru er urinkreatinin, og Cas er serumcalcium.

Det er vigtigt, at alle indikatorer omregnes til de samme måleenheder (f.eks. mmol/l). Forholdet på 1:100 (eller 0,01) er differentierende (til fordel for familiær hypokalciurisk hyperkalcæmi), mens det ved primær hyperparatyreoidisme normalt er 3:100-4:100. En undersøgelse af blodbeslægtede (førstelinjesøskende) vil også hjælpe med diagnosen, da sygdommen er autosomal dominant og sandsynligvis rammer halvdelen af efterkommerne (med udvikling af laboratoriemanifestationer allerede i den tidlige barndom). På grund af sygdommens lavsymptomatiske forløb er behandling normalt ikke nødvendig, og kirurgi har ikke en signifikant klinisk effekt.

Indflydelsen af D-vitaminmangel på de kliniske manifestationer og laboratoriediagnostik af primær hyperparatyreoidisme synes ikke at være mindre kompleks.

D-vitamin virker generelt synergistisk med parathyroidhormon og udøver en hypercalcæmisk effekt. Der er dog også en direkte negativ interaktion mellem D-vitamin og parathyrocytter, hvor det hæmmer syntesen af parathyroidhormon (ved et overskud af vitaminet) og stimulerer dets produktion (ved mangel) gennem molekylære mekanismer for gentranskription og muligvis ved direkte virkning på visse receptorer.

D-vitaminmangel, der tidligere udelukkende var forbundet med pædiatriske problemer, har vist sig at være ekstremt almindelig i alle aldersgrupper, selv i velstående udviklede lande. Blandt indlagte patienter i USA blev D-vitaminmangel således påvist med en hyppighed på 57%. Problemet er nu så presserende, at spørgsmålet om at revidere de normale grænser for parathyroidhormonkoncentrationer i blodet (med fastsættelse af en optimal minimumsgrænse og en sikker øvre grænse) diskuteres under hensyntagen til graden af D-vitaminmangel. Konsensusretningslinjer for diagnose og behandling af asymptomatisk primær hyperparathyroidisme opfordrer til at bestemme niveauet af 25(OH) D-vitamin hos alle patienter, der mistænkes for at have primær hyperparathyroidisme.

I tilfælde af påvisning af nedsat (mindre end 20 ng/ml) eller lavere end normalt niveau af 25(OH) D-vitamin, bør der udføres en omhyggelig korrektion med efterfølgende gentagen undersøgelse for at beslutte behandlingstaktik. Samtidig fokuserer mange forfattere på ændringen i det kliniske forløb af primær hyperparatyreoidisme ved tilstande med D-vitaminmangel (primært mod forværring), på trods af mindre udtalte biokemiske ændringer. Desværre er bestemmelse af D-vitaminkoncentrationen i Ukraine stadig utilgængelig på grund af undersøgelsens høje omkostninger og dens implementering kun i kommercielle laboratorier.

De primære yderligere kriterier for diagnosticering og differentiering af primær hyperparatyreoidisme fra andre tilstande med lignende kliniske og laboratorieparametre inkluderer fosforniveauet i blodet. Normalværdien for fosfatæmi for voksne ligger inden for 0,85-1,45 mmol/l. Primær hyperparatyreoidisme er karakteriseret ved et fald i denne indikator til den nedre grænse for normen eller under den ved svær hypercalcæmi, hvilket forekommer hos cirka 30% af patienterne. Denne parameter er især indikativ, når der påvises en samtidig stigning i renal udskillelse af fosfor forbundet med hæmning af fosfatreabsorption af parathyroidhormon. Hypofosfatæmi kan forekomme hos nogle patienter med kolestatisk leversygdom.

Lad os huske, at niveauerne af calcium og fosfor i blodet er ekstremt tæt beslægtede i et omvendt proportionalt forhold; produktet af serumkoncentrationerne af total calcium og fosfor (Ca x P) er en meget vigtig og stabil parameter for menneskelig homeostase, der kontrolleres af mange systemer. Overskridelse af dette produkt til værdier større end 4,5 (mmol/l)2 eller 70 (mg/l)2 fører til massiv dannelse af uopløselige calciumfosfatforbindelser i blodet, hvilket kan forårsage alle mulige iskæmiske og nekrotiske læsioner. Ud over sin diagnostiske værdi (til at bekræfte diagnosen primær hyperparathyroidisme) tjener fosforniveauet i blodet som et differentieringskriterium for at skelne mellem primær og sekundær hyperparathyroidisme forårsaget af kronisk nyresvigt.

I dette tilfælde har fosforniveauet en tendens til at stige afhængigt af sværhedsgraden af nyredysfunktionen, hvilket er forbundet med tabet af evnen til aktivt at udskille fosfater. Alvorlig hyperfosfatæmi i de terminale stadier af kronisk nyresvigt kan kun korrigeres ved hæmodialyse, så indikatoren bør vurderes før dialyse. Ud over hyperfosfatæmi vil et karakteristisk træk ved sekundær hyperparathyroidisme altid være et normalt eller reduceret niveau af calcium i blodet, indtil sygdommen går videre til den næste fase - tertiær hyperparathyroidisme (udvikling af adenomer på baggrund af langvarig hyperplasi af biskjoldbruskkirtlerne med autonomisering af deres funktion).

Moderat hyperkloræmi er også et yderligere laboratoriediagnostisk kriterium. Det er relateret til inkonstante symptomer. En mere præcis indikator er forholdet mellem klor- og fosforkoncentrationen i blodet - ved primær hyperparatyreoidisme overstiger det 100 målt i mmol/l, og normalt er det mindre end 100.

Indikatorer for øget knogleombygning og osteoresorption under påvirkning af langvarig overdreven sekretion af parathyroidhormon i blodet er nyttige til diagnose og bestemmelse af sygdommens sværhedsgrad. Markører for osteoresorption omfatter forhøjede niveauer af alkalisk fosfatase (dens knoglefraktion), osteocalcin i blodet og urinudskillelse af hydroxyprolin og cyklisk adenosinmonofosfat. Disse indikatorer er dog uspecifikke og kan findes i enhver form for hyperparathyroidisme og andre tilstande forbundet med aktiv knogleombygning (for eksempel ved Pagets sygdom). Deres værdier er mere informative som indikatorer for sværhedsgraden af knogleskade.

Ved at opsummere principperne for laboratoriediagnostik af primær hyperparatyreoidisme kan følgende hovedpunkter således formuleres.

Screening for hypercalcæmi er den mest rationelle metode til at identificere primær hyperparatyreoidisme i befolkningen.

De vigtigste diagnostiske indikatorer er den samtidige stigning i calcium og parathyroidhormon i blodet. I dette tilfælde bør visse andele af denne stigning tages i betragtning: calcium ved primær hyperparathyroidisme overstiger sjældent 3 mmol/l; svær hypercalcæmi ledsages normalt af et meget højt niveau af parathyroidhormon (mindst 5-10 gange).

Markant hypercalcæmi og en let stigning i parathyroidhormon (eller dets øvre normalværdier) er mere karakteristiske for familiær hypocalciurisk hypercalcæmi. Det kan bekræftes ved at undersøge daglig calciuri (bør være reduceret), helst i forhold til kreatininclearance, samt ved at undersøge blodbeslægtede.

En moderat stigning (eller øvre normale værdier) i blodcalcium og en lille stigning i parathyroidhormonniveauer er mere indikative for primær hyperparathyroidisme (dens latente former) på grund af det ikke-undertrykte niveau af parathyroidhormon, som normalt falder hurtigt på grund af et memontareaktivt fald i dets sekretion fra biskjoldbruskkirtlerne som reaktion på en lille stigning i blodcalciumniveauer.

Alle tilfælde af hypercalcæmi af endogen (maligne tumorer, myelom, granulomatose, thyreotoksikose osv.) eller eksogen (hypervitaminose D, thiaziddiuretika, mælke-alkalisyndrom osv.) oprindelse ledsages af et undertrykt eller endda nul niveau af parathyroidhormon i blodet.

Sekundær hyperparatyreoidisme er et diagnostisk problem, der oftere opstår ved primær D-vitaminmangel, når der er en moderat stigning i parathyroidhormonniveauet og normale blodcalciumniveauer. Sekundær hyperparatyreoidisme af renal oprindelse er lettere at diagnosticere på grund af tilstedeværelsen af hyperfosfatæmi og nedsatte eller under normale blodcalciumniveauer, samt tegn på nedsat nyrefunktion.

I enhver af de kliniske varianter af sygdommen er en afbalanceret beslutning om den endelige diagnose, seriel undersøgelse af parametre og undersøgelse af yderligere diagnostiske faktorer meget vigtig på grund af grundlæggende forskelle i behandlingstaktikker for primær hyperparatyreoidisme og andre tilstande.

De nødvendige laboratorietests for primær hyperparathyroidisme bør også omfatte genetisk testning for mulige mutationer, der bestemmer udviklingen af arvelige former for hyperparathyroidisme (MEN-1, MEN-2a, PHT-JT syndrom) og varianter af patologien i genet, der koder for calciumreceptoren. For nuværende må vi dog erkende den praktiske utilgængelighed af genetiske metoder til bred klinisk anvendelse i Ukraine.

Hvordan diagnosticeres primær hyperparatyreoidisme?

Instrumentelle forskningsmetoder til primær hyperparatyreoidisme er rettet mod:

1. bekræftelse af diagnosen;
2. bestemmelse af sygdommens sværhedsgrad og skader på andre organer og systemer (knogler, nyrer);
3. topisk diagnostik og visualisering af patologisk ændrede og hyperfunktionelle biskjoldkirtler.

Den sande diagnostiske rolle af instrumentelle metoder til undersøgelse af patienter med mistanke om primær hyperparatyreoidisme er lille. Påvisning af visse indirekte symptomer vil stadig være af sekundær karakter og vil ikke være gyldig i forbindelse med en diagnose uden de primære laboratoriekriterier for sygdommen. Samtidig bør man ikke glemme, at for en betydelig del af patienterne er drivkraften for målrettet diagnostik stadig den utilsigtede påvisning af visse kliniske, radiologiske, sonografiske eller densitometriske tegn på sygdommen. Derfor er det i den samlede mængde data, der giver mulighed for at tænke over diagnosen, bestemt værd at overveje data fra ultralydsundersøgelse af bughulen og retroperitonealrummet: ekkopositive sten i nyrer og urinveje, sten i galdegangene og galdeblæren, nefrocalcinose. Tilbagevendende nyresten og koralsten bør være særligt alarmerende. Hyppigheden af primær hyperparatyreoidisme blandt deres ejere når 17%.

Selvom ultralydsundersøgelse af nyrerne ikke betragtes som en obligatorisk undersøgelse for primær hyperparathyroidisme, vil tilstedeværelsen af urolithiasis, selv med mindre biokemiske ændringer, indikere en klinisk udtrykt sygdom, der kræver kirurgisk behandling.

Radiologiske undersøgelsesmetoder for primær hyperparatyreoidisme omfatter almindelig røntgenundersøgelse af brystkassen og bughulen (muliggør tilfældig detektion af konsoliderede ribbensfrakturer, forkalkning af hjerteklapper, perikardium og aorta, radiopositive nyresten, såkaldte "brune" tumorer eller granulomatøse vækster i svampede knogler - hoftekammen, ribben, ryghvirvler, for at fastslå kyfoskoliotisk krumning af rygsøjlen, for at detektere foci af metastatisk forkalkning af blødt væv, forkalkning af sener, synovialsække, led) samt målrettet røntgenundersøgelse af skeletknogler.

Den største erfaring med røntgensemiotik af primær hyperparathyroidisme blev akkumuleret i den periode, hvor knogleformer af primær hyperparathyroidisme var enormt udbredt, i præscreening-æraen i første halvdel af det 20. århundrede. Nu, hvor sygdommen primært genkendes ved laboratoriemetoder i de tidlige stadier af patologiens udvikling, er hyppigheden af røntgentegn på hyperparathyroidisme faldet betydeligt. Endnu mere uacceptable er radiologers fejl, der ikke bemærker eller forkert fortolker udtalte osteodystrofiske forandringer i skelettet, som er karakteristiske for primær hyperparathyroidisme.

I rækkefølge efter faldende hyppighed af forekomst af radiografiske forandringer i knoglerne ved primær hyperparatyreoidisme skelnes der mellem følgende:

1. diffus udtynding af knoglebarken;
2. osteosklerose (primært i bækkenknoglerne og kraniet);
3. osteolyse af neglefalangerne på hænder og fødder;
4. subperiosteal resorption (primært af de radiale overflader af fingrenes midterste phalanges, den distale del af ulna);
5. dannelse af knoglecyster i lange rørformede knogler og over- og underkæber, ribben, kraveben;
6. patologiske frakturer og spor af deres forsinkede konsolidering.

Radiografiske tegn på skeletskade ved primær hyperparatyreoidisme (ujævn fokal resorption og ombygning af kraniets knoglevæv - "salt og peber").

Et af de karakteristiske træk ved svær sekundær hyperparatyreoidisme er massive diffuse og fokale aflejringer af uopløselige calciumfosfatforbindelser i blødt væv af forskellige lokalisationer, hvilket tydeligt kan ses både på konventionel plan radiografi og på computertomografi. Ved primær hyperparatyreoidisme og bevaret nyrefunktion er metastatiske aflejringer af forkalkninger sjældne på grund af det samtidige fald i fosforniveauet i blodet med hypercalcæmi.

Elektrokardiografiske ændringer, der er karakteristiske for primær hyperparatyreoidisme og overvejende afspejler patienternes hyperkalcæmiske tilstand, såvel som myokardiehypertrofi, har også en vis diagnostisk værdi. Sådanne ændringer i EKG-kurven omfatter forkortelse af QT-intervallet, forlængelse af PR-intervallet, udvidelse af QRS-komplekset, forkortelse af ST-intervallet, udfladning eller inversion af T-bølgen og dens udvidelse.

Resultaterne af knogledæthedsmålinger er af stor diagnostisk og prognostisk betydning. Tumorlignende ophobning af calciumfosfater (metastatisk ekstravaskulær forkalkning) i hofteleddet hos en patient med svær sekundær hyperparatyreoidisme har fået særlig betydning i de sidste to årtier, hvor klassiske radiografiske tegn på knogleskade har mistet deres relevans for de fleste patienter. Nøjagtige ikke-invasive metoder til vurdering af den osteoresorptive effekt af kronisk overskud af parathyroidhormon under sådanne forhold hjælper med at forhindre alvorlige skeletale komplikationer, forudsige en ugunstig udvikling af sygdommen og forhindre forlængelse med kirurgisk behandling.

En metode til at studere knoglemineraltæthed ved hjælp af dobbelt røntgenabsorptiometri (DXA) er blevet udbredt i verden. Apparatet er et computeriseret kompleks, der indeholder to kilder til røntgenstråling med forskellige energiniveauer rettet mod områder af patientens skelet. Efter at have fratrukket den stråling, der absorberes af blødt væv, beregnes absorptionen af energi fra hver emitter af knoglevæv, og den endelige indikator for knoglemineraltæthed beregnes. Denne metode er ikke kun den mest nøjagtige og standardiserede, men indebærer heller ikke risiko for stråling på grund af minimale dosisbelastninger (ca. 1 μSv). Typisk sigter undersøgelsen mod at studere mineraltætheden i de skeletområder, der er mest modtagelige for frakturer på grund af osteoporose (hofte, ryghvirvler, radius), men kan også måle knoglemassetætheden i hele kroppen. Det er vigtigt ikke kun at registrere et fald i knoglemineraltætheden, men også at vurdere dette fald nøjagtigt, såvel som skeletsystemets reaktion på behandling og dynamikken i ændringer, når man overvåger patienter.

Andre metoder til bestemmelse af knoglemasse og -tæthed er også kendte og anvendes i praksis. Disse omfatter perifer DXA (pDXA), som udfører densitometri af perifere knoglefragmenter (fingre, håndled, hæl); perifer kvantitativ computertomografi (pQCT), som kræver specielt udstyr og primært anvendes til forskningsformål for at studere den kortikale og svampede knoglesubstans; kvantitativ computertomografi på konventionelt udstyr, men med specielle volumetriske programmer (selvom det involverer mere stråling, kan det tjene som et alternativ til DXA); ultralydskvantitativ densitometri, der sigter mod at studere distale knoglefragmenter (calcaneus, albue, håndled) ved hjælp af et omtrentligt estimat af knoglemineraltætheden baseret på ændringer i ultralydbølgernes hastighed (bruges som en screenings- og evalueringsmetode, giver en beregnet indikator svarende til T-kriteriet); radiografisk absorptiometri (eller fotodensitometri), som bruger konventionelle røntgenstråler til at tage billeder af fingrenes knogler og derefter analyserer billederne ved hjælp af software; Enkelt røntgenabsorptiometri (med én røntgenemitter), som bruges til at undersøge tætheden af perifere knoglesegmenter (calcaneus, håndled) nedsænket i vand.

Til diagnosticering og behandling af osteoporose anbefales kun dobbelt røntgenabsorptiometri af WHO-eksperter til klinisk brug.

Det er vigtigt at forstå de grundlæggende indikatorer for knogletæthedsmåling. Disse er T-scoren og Z-scoren. T-scoren viser mineraltætheden af knoglemassen hos en person, når den sammenlignes med de gennemsnitlige indikatorer for en gruppe raske unge voksne frivillige, der anses for at have nået maksimal knoglemasse (normalt kvinder i alderen 30-40 år).

Afvigelsen fra middelværdien, målt ved antallet af standardafvigelser i det simple fordelingsdiagram, vil bestemme den numeriske karakteristik af T-kriteriet.

I 1994 udviklede en WHO-arbejdsgruppe en klassifikation af osteoporose baseret på knoglemineraltæthedsindekset opnået ved dobbelt røntgenabsorptiometri. De fire foreslåede klassifikationskategorier afspejler den samlede risiko for brud over en levetid:

• norm: knoglemineraltætheden i den proximale femur er inden for 1 standardafvigelse under den gennemsnitlige referenceværdi for unge voksne kvinder - T-score større end -1;
• lav knoglemasse (osteopeni) - T-kriterium i området -1...-2,5;
• osteoporose - femur T-score lavere end -2,5 sammenlignet med unge voksne kvinder;
• svær osteoporose (eller klinisk manifesteret osteoporose) - T-score mindre end -2,5 og en eller flere skrøbelighedsfrakturer er til stede.

En anden nøgleindikator, der bruges til at studere knoglemineraltæthed, er Z-scoren, som sammenligner tilstanden af en persons knoglemasse med en relativ norm valgt for alder, køn og etnisk gruppe. Således giver Z-scoren mulighed for at vurdere, hvordan den individuelle knoglemineraltæthed er i forhold til den forventede værdi for en given alder og kropsvægt.

Både T- og Z-score anvendes i retningslinjer for behandling af primær hyperparatyreoidisme. Men mens den første NIH-konsensus (1991) foreslog at vurdere indikationer for kirurgi udelukkende baseret på T-scoren (mindre end -2), indikerer efterfølgende retningslinjer vigtigheden af også at studere Z-scoren for præmenopausale kvinder og mænd under 50 år.

Da den osteoresorptive effekt af parathyroidhormon er mest udtalt i kompakt knoglevæv, nemlig i den distale del af radius, mindre i femur, som indeholder en lige stor mængde kompakt og svampet væv, og endnu mindre i ryghvirvlerne, anbefales det at bruge alle tre af disse punkter til densitometri hos patienter med hyperparathyroidisme.

De seneste retningslinjer fra National Institutes of Health bruger en T-score på -2,5 eller mindre for postmenopausale kvinder og mænd over 50 år, når de undersøger lændehvirvelsøjlen, lårbenshalsen, hele femur eller distale radius, som kriterier for at bestemme indikationen for kirurgi ved asymptomatisk primær hyperparatyreoidisme. For præmenopausale kvinder og mænd under 50 år anses en Z-score på -2,5 eller mindre for at være mere passende.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Billeddiagnostiske teknikker til hyperfunktionelle biskjoldkirtler

De sidste to årtier har været præget af revolutionerende ændringer i den kliniske anvendelse af moderne metoder til billeddannelse af biskjoldbruskkirtlerne. Klassisk parathyroidologi er skeptisk over for værdien af billeddannelsesmetoder til diagnosticering og forbedring af behandlingen af primær hyperparathyroidisme. Konsensusretningslinjen for behandling af asymptomatisk hyperparathyroidisme i 2002 bekræftede det velkendte postulat om, at den bedste teknologi til at detektere biskjoldbruskkirtlerne er tilstedeværelsen af en erfaren kirurg, der udfører en traditionel operation med revision af alle fire biskjoldbruskkirtler.

Et eksempel på effektiviteten af en sådan tilgang kan være erfaringen fra en af de førende inden for moderne endokrin kirurgi, JA Van Heerden, der nævner uovertrufne resultater (99,5%) af kirurgisk behandling af patienter med primær hyperparatyreoidisme i en serie af 384 på hinanden følgende operationer ved hjælp af en traditionel metode over en toårig periode, opnået uden brug af tekniske midler til præoperativ visualisering af biskjoldbruskkirteladenomer.

Udviklingen af nye billeddannelsesmetoder, primært scintigrafi af biskjoldbruskkirtlerne ved hjælp af det radiofarmaceutiske middel 99mTc-MIBI, giver imidlertid en unik mulighed for at verificere den ektopiske placering af biskjoldbruskkirteladenomer før operation, hvilket i sig selv ikke kan undgå at tiltrække kirurger.

Følgende metoder bruges til at visualisere biskjoldbruskkirtlerne:

• Ultralyd i realtid med Doppler-undersøgelse;
• scintigrafi af biskjoldbruskkirtlerne med forskellige radioaktive lægemidler og isotoper;
• spiral computertomografi;
• magnetisk resonansbilleddannelse;
• angiografi af skibe i biskjoldbruskkirtlerne;
• positronemissionstomografi.

Den mest tilgængelige og attraktive metode på grund af muligheden for volumetrisk og strukturel undersøgelse af den patologiske biskjoldbruskkirtel er ultralydsundersøgelse, som er i stand til at detektere hyperplastiske biskjoldbruskkirtler større end 5-7 mm i deres cervikale lokalisering. Ulemperne ved metoden inkluderer dens ubrugelighed i tilfælde af retrosternal (intrathymisk eller mediastinal) placering af adenomer, samt den direkte proportionale afhængighed af lokaliseringens succes på kirtelstørrelsen og lægens erfaring. Sonografimetodens følsomhed til visualisering af hyperfunktionelle biskjoldbruskkirtler er i gennemsnit 75-80% (fra 40% til 86% ifølge forskellige data). Metodens specificitet er meget lavere (35-50%) på grund af mange objektive og subjektive faktorer (tilstedeværelsen af en forstørret skjoldbruskkirtel og knudedannelse i den, autoimmun thyroiditis, cervikal lymfadenitis, arforandringer forbundet med tidligere operationer, individuelle træk ved halsens anatomiske struktur, sonografens erfaring og intuition).

Sidstnævnte faktor spiller i øjeblikket en afgørende rolle i Ukraine. Med den udbredte brug af ultralydsapparater i store og små byer, i specialiserede og ikke-specialiserede institutioner, forbliver den udbredte "passion" hos sonografer for skjoldbruskkirtelproblemer med en næsten fuldstændig mangel på erfaring med at diagnosticere primær hyperparathyroidisme og forstørrede biskjoldbruskkirtler. Selv med den utilsigtede opdagelse af en mistænkelig biskjoldbruskkirteladenomdannelse på halsen, ville tusindvis af nye patienter blive diagnosticeret i landet hvert år, givet det enorme antal skjoldbruskkirtelundersøgelser (ofte ubegrundede og nytteløse), der udføres på klinikker, diagnosecentre og hospitaler. I virkeligheden har vi at gøre med langvarig (nogle gange i 5-10 år) ultralydsovervågning af skjoldbruskkirtelknuder, ofte endda med en punkteringsbiopsi af sidstnævnte (!), som faktisk er biskjoldbruskkirteladenomer.

Tilstedeværelsen af konstant feedback mellem sonografer, endokrinologer og kirurger inden for en specialiseret institution, under forhold hvor det er muligt at følge processen med verifikation af diagnosen primær hyperparatyreoidisme fra mistanke (ifølge sonografidata) til laboratorie- og intraoperativ bekræftelse, gør det muligt at øge lægernes kompetencer betydeligt og effektiviteten af ultralydsdiagnostik af forstørrede biskjoldbruskkirtler. Det er nødvendigt at fremme praksis med intra- og interinstitutionel videreuddannelse af læger maksimalt og at henvise ultralydsdiagnostiske læger, der undersøger halsorganer, til videreuddannelseskurser i specialiserede endokrinologiske medicinske centre.

Ultralydsundersøgelse af biskjoldbruskkirtlerne udføres med patienten liggende på ryggen med hovedet let tilbagebøjet og en lille pude under skuldrene (sidstnævnte er især vigtigt ved en kort hals). Der anvendes en lineær transducer (svarende til sensoren for skjoldbruskkirtlen) med en frekvens på 5-7,5 MHz, hvilket sikrer en optimal undersøgelsesdybde på 3-5 cm. Scanningen udføres systematisk, bilateralt og komparativt for begge sider. Først udføres transversal scanning, derefter longitudinal. Indledningsvis undersøges området for biskjoldbruskkirtlernes typiske placering - fra halsens lange muskler bagtil til skjoldbruskkirtlen fortil og fra luftrøret medialt til halspulsårerne lateralt.

Undersøgelsen fortsætter derefter i bredere grænser og dækker de submandibulære områder, halsens vaskulære bundter og det anterior-superior mediastinum (til dette formål er sensoren maksimalt nedsænket i jugularhakket). Til venstre er det nødvendigt at undersøge det paraøsofageale rum, hvor patientens hoved drejes i den modsatte retning. Både biskjoldbruskkirtlernes lineære dimensioner og deres form, ekogenicitet, homogenitet og placering undersøges. Til sidst suppleres undersøgelsen med farve-Doppler-kortlægning for at vurdere vaskularisering og interposition med store kar. Derudover undersøges skjoldbruskkirtlens struktur, tilstedeværelsen af fokale formationer i den og den mulige intrathyroide placering af biskjoldbruskkirtlerne.

I typiske tilfælde er ultralydsbilledet af et enkelt biskjoldbruskkirteladenom ret karakteristisk og har en række specifikke tegn. En erfaren forsker kan ikke blot opdage et biskjoldbruskkirteladenom (eller signifikant hyperplasi) og differentiere det fra skjoldbruskkirtelknuder og lymfeknuder på halsen, men også bestemme dets sandsynlige tilhørsforhold til de øvre eller nedre biskjoldbruskkirtler. Desuden løses sidstnævnte problem ikke så meget af højden af det patologiske substrat langs skjoldbruskkirtelens længdeakse, men af rumlige forhold til den bageste overflade af skjoldbruskkirtlen, luftrøret og spiserøret.

Adenomer, der stammer fra de øvre biskjoldbruskkirtler, er normalt placeret på niveau med de øvre to tredjedele af skjoldbruskkirtelappen, ved siden af dens bageste overflade, og optager ofte rummet mellem luftrørets laterale overflade og skjoldbruskkirtelens posteromediale overflade. I dette tilfælde dannes biskjoldbruskkirteladenomet af trykket fra disse nærliggende organer, og da det er meget blødere og mere delikat end dem i konsistens, får det polygonale-uregelmæssige konturer (normalt trekantede, nogle gange afrundede med indsnævringer fra nærliggende kar eller den tilbagevendende larynxnerve, normalt placeret langs den ventrale overflade af et sådant adenom).

Et typisk ultralydsbillede af et biskjoldbruskkirteladenom er en lille (1-2 cm), klart defineret hypoekkoisk formation af uregelmæssig ægform med øget intraglandulær blodgennemstrømning, placeret bag skjoldbruskkirtlen, adskilt fra denne af et fascialt lag. Adenom (hyperplasi) i biskjoldbruskkirtlen er karakteriseret ved meget lav ekogenicitet, som altid er lavere end skjoldbruskkirtelens ekogenicitet, nogle gange næsten umulig at skelne fra ekogeniciteten af en cystisk væskeformation. Ekkostrukturen af biskjoldbruskkirtelvæv er meget delikat, finkornet, ofte absolut homogen.

Undtagelser er langvarige adenomer med sekundære forandringer (sklerose, blødninger, forkalkninger) eller maligne tumorer, som normalt er store (over 3-4 cm) og ledsages af kliniske træk ved svær hypercalcæmi. Der kan opstå vanskeligheder med at differentiere intrathyroide adenomer i biskjoldbruskkirtlen og skjoldbruskkirtlens lymfeknuder.

Det skal også huskes, at den naturlige migration af adenomer i de øvre biskjoldbruskkirtler sker i retning af det øvre posteriore mediastinum, til venstre - langs trakeøsofagealfuren, til højre - retrotrakealt foran rygsøjlen. De nedre adenomer migrerer til det anterior superior mediastinum, der er placeret i et mere overfladisk plan i forhold til den forreste brystvæg.

Patologisk forstørrede, nedre biskjoldbruskkirtler er normalt placeret nær skjoldbruskkirtlens nedre poler, nogle gange langs den bageste, nogle gange langs den anterolaterale overflade.

I 40-50% af tilfældene er de placeret i thyrothymic-trakten eller i thymuskirtlens øvre poler. Generelt gælder det, at jo mere overfladisk adenomet er, desto mere sandsynligt er det, at det stammer fra de nedre biskjoldbruskkirtler.

Punkturbiopsi af biskjoldbruskkirteladenomer er et uønsket element i patientundersøgelsen på grund af mulig parathyroidisme (semination af tumorceller) i det omgivende væv. Men hvis en sådan undersøgelse blev udført (differentiering med skjoldbruskkirtelknuder), bør den sandsynlige lighed mellem det cytologiske billede og kolloide eller atypiske (mistænkelige for kræft) skjoldbruskkirtelknuder tages i betragtning. Differentieringskriteriet i sådanne tilfælde ville være farvning for thyroglobulin eller parathyroidhormon, men de reelle muligheder for sådanne undersøgelser er meget begrænsede og kræver i det mindste en indledende mistanke om hyperparathyroidisme.

Den næstmest anvendte og første inden for diagnostisk billeddannelse er radioisotopscintigrafisk undersøgelse af biskjoldbruskkirtlerne ved hjælp af det radiofarmaceutiske middel 99mTc-MIBI.

Tidligere, i 80'erne og 90'erne af det 20. århundrede, blev studiet af biskjoldbruskkirtlerne med isotopen thallium (201T1) anvendt uafhængigt eller i billedsubtraktionsmetoden sammen med scintigrafi med 99mTc med en følsomhed på ca. 40-70%. Med opdagelsen i begyndelsen af 1990'erne af selektiviteten af absorptionen af det radiofarmaceutiske stof 91raTc-M1B1 - en isotop af technetium kombineret med methoxy-isobutyl-isonitril (et kationisk lipofilt derivat af isonitril) i biskjoldbruskkirtelvæv, mistede andre isotopiske præparater deres betydning. Scintigrafi med 99rаTc-MGB1 har en vis funktionel karakter, selvom den ikke er absolut specifik for biskjoldbruskkirtelvæv, da den organisk bundne isotop har tropisme for andre væv med høj mitokondrieaktivitet (i halsområdet - disse er skjoldbruskkirtlen og biskjoldbruskkirtlerne, spytkirtlerne). De billeder, der opnås under scanningen, kan være et statisk plant billede eller kombineres med computertomografi (den såkaldte single-photon emission computertomografi - SPECT), som giver et tredimensionelt billede.

For at opnå et billede af biskjoldbruskkirtlerne anvendes enten en tofaset protokol eller en dobbelt isotopprotokol (subtraktion, baseret på billedsubtraktion). Tofaseprotokollen er baseret på forskellige hastigheder for isotopudvaskning fra skjoldbruskkirtlen og biskjoldbruskkirtlerne. Statiske billeder tages efter 10-15, 60 og 120 minutter af undersøgelsen efter intravenøs administration af 740 MBq 99gaTc-M1B1. Et positivt resultat betragtes som tilbageholdelsen af isotopen i zonen for mulig lokalisering af biskjoldbruskkirteladenom på forsinkede billeder. Det er vigtigt at tage billeder efter både det 60. og 120. minut (i Ukraine anvendes primært kun 120-minuttersintervallet), da isotopudvaskningshastigheden kan variere betydeligt (fig. 10.14).

Subtraktionsprotokollen for scintigrafi er baseret på "subtraktion" fra billedet opnået ved hjælp af 99mTc-MIBI (akkumuleres både af skjoldbruskkirtlen og biskjoldbruskkirtlen) af skjoldbruskkirtelbilledet opnået ved kun at bruge en tripelisotop - det foretrækkes at bruge jod-123 (i Ukraine anvendes technetium-99m-natriumpertechnetat på grund af sidstnævntes høje pris). Til dette formål ordineres 12 MBq jod-123 initialt 2 timer før undersøgelsen. To timer senere udføres den første scanning, derefter administreres 740 MBq 99mTc-MIBI, og scanningen gentages. Billedet vurderes efter "subtraktion" af billederne normaliseret efter patientens position. Akkumuleringsfokuset opnået efter "subtraktion" betragtes som positivt.

SPECT (eller OREST) undersøgelse kan udføres med begge scintigrafiprotokolmuligheder 45 minutter efter 99mTc-MIBI injektionen. Scanningen dækker ikke kun halsområdet, men også mediastinum og brystområdet. En stor fordel ved metoden er muligheden for at vurdere den relative position af skjoldbruskkirtlen og biskjoldbruskkirtlerne, samt foci for ektopisk akkumulering af isotopen med deres præcise reference til anatomiske strukturer.

"Posterior" placering af isotopakkumuleringsfokus i forhold til skjoldbruskkirtelens frontale plan på scintigrammet, svarende til den øvre biskjoldbruskkirtel

Fokuspunkterne for lokal akkumulering af isotopen klassificeres som posterior og anterior (i forhold til skjoldbruskkirtlens bageste overflade), hvilket er mere informativt. Det frontale plan, der passerer gennem spidsen af skjoldbruskkirtlens nedre pol, adskiller de posteriore (næsten altid svarende til de øvre biskjoldbruskkirtler) fokuspunkter for isotopoptagelse fra de anteriore (oftere svarende til de nedre biskjoldbruskkirtler).

Serielle billeder i EFECT-undersøgelsen er betydeligt mere nøjagtige end planar scintigrafi.

Brugen af biskjoldbruskkirtelscintigrafi bliver særlig vigtig i tilfælde af gentagen halskirurgi, efter et eller flere mislykkede forsøg på kirurgisk behandling af primær hyperparatyreoidisme, i tilfælde af recidiv af sidstnævnte eller i tilfælde af mistanke om metastase af biskjoldbruskkirtelcarcinom.

Metodens effektivitet når 80-95%, men den falder betydeligt ved lav hormonaktivitet og adenomstørrelse, ved hyperplasi af biskjoldbruskkirtlerne eller skade på flere kirtler. Således når følsomheden for at detektere enkelte biskjoldbruskkirteladenomer 95-100%, ved hyperplasi af kirtlen falder den til 50-62%, og ved flere adenomer - til 37%. Det er nødvendigt at huske muligheden for falsk-negative data med et dobbelt adenom, når en stor og mere aktiv tumor dominerer billedet og imiterer en enkelt læsion, selvom korrekt detektion af dobbeltadenomer ikke er ualmindelig.

I øjeblikket udføres der undersøgelser af andre radioaktive lægemidler, der lover større diagnostisk effektivitet sammenlignet med 99mTc-MIBI - disse er forbindelser af technetium-99m med tetrofosmin og furifosmin, men de er endnu ikke blevet introduceret i klinisk praksis.

Andre billeddannelsesmetoder har betydelig lavere sensitivitet, betydelig lavere specificitet og anvendes hovedsageligt, når ovenstående metoder er ineffektive.

Således spiral multidetektor computertomografi ved hjælp af 3 mm skiver og intravenøs kontrastforstærkning (det er nødvendigt at huske vanskeligheden ved efterfølgende radioisotopundersøgelse af skjoldbruskkirtlen).

Magnetisk resonansbilleddannelse har ingen væsentlige fordele i forhold til computertomografi og anvendes sjældnere. Dens ulemper, ligesom med computertomografi, omfatter forekomsten af artefakter forbundet med synkning, vejrtrækning og andre patientbevægelser, samt lav specificitet af resultaterne. Typisk udviser biskjoldbruskkirteladenomer øget signalintensitet med T2-vægtning og isointensitet med T1-vægtet signal. Signalforstærkning er mulig med gadoliniumkontrastmiddel.

Angiografi af de kar, der forsyner biskjoldbruskkirtlerne, anvendes kasuistisk sjældent og hovedsageligt i tilfælde af mislykket lokalisering af en tilbagevendende eller vedvarende tumor (nogle gange sammen med blodprøvetagning for at bestemme den sammenlignende koncentration af biskjoldbruskkirtelhormon fra højre og venstre halsvene for at lokalisere læsionens side).

Positronemissionstomografi (PET)-metoden har vist sig ekstraordinær popularitet og lovende i de senere år. Allerede i de første sammenlignende studier med 11T-fluorodeoxyglucose (FDG) viste den højere følsomhed sammenlignet med scintigrafi, såvel som ved brug af nO-methionin. De høje omkostninger ved studiet er fortsat en hindring for en udbredt introduktion af PET-metoden.

I de seneste år er der kommet rapporter om muligheden for at kombinere (computerfusion) billeder opnået ved hjælp af flere visualiseringsmetoder - scintigrafi, computertomografi, PET, angiografi, sonografi. Et sådant "virtuelt" billede har ifølge en række forfattere gjort det muligt at øge effektiviteten af behandlingen af tilbagefald af primær hyperparatyreoidisme betydeligt.

Ud over de tidligere nævnte fordele ved korrekt præoperativ lokalisering af patologisk ændrede biskjoldbruskkirtler, skal det nævnes, at positive og samtidige (ultralyd + scintigrafi) resultater af visualiseringsundersøgelser er en uundværlig betingelse for at udføre minimalt invasive kirurgiske indgreb for primær hyperparathyroidisme, som er blevet så populære i det sidste årti (i specialiserede klinikker tegner disse operationer sig for 45-80% af alle indgreb).

Behandling primær hyperparathyreoidisme

Manglen på et effektivt alternativ til kirurgisk behandling af primær hyperparatyreoidisme, såvel som sygdommens destruktive effekt på mange kropssystemer i løbet af dens lange forløb, gør kirurgi til den eneste korrekte taktiske mulighed for behandling af patienter efter diagnose. Dette fremmes også af fremskridt i forbedringen af teknikken til kirurgisk behandling af primær hyperparatyreoidisme, en høj helbredelsesgrad (op til 99%) og en lav risiko for komplikationer.

Kirurgens erfaring med operationer på biskjoldbruskkirtlerne, som for 80 år siden (under etableringen af biskjoldbruskkirtelkirurgi), er fortsat den vigtigste faktor for succesen af et kirurgisk indgreb. Dette illustreres tydeligt af følgende udsagn fra de førende personer inden for studiet af primær hyperparatyreoidisme.

"Succesen med biskjoldbruskkirtelkirurgi afhænger af kirurgens evne til at genkende biskjoldbruskkirtlen, når han ser den, at kende de sandsynlige steder for skjulte kirtler og at have en delikat operationsteknik, der gør det muligt for ham at anvende denne viden."

"Detektion af biskjoldbruskkirteladenom af en erfaren biskjoldkirurg er mere effektiv end brugen af præoperative billeddiagnostiske tests; parathyroidektomi bør kun udføres af de mest erfarne kirurger, der er eksperter på området, og de har ansvaret for at uddanne den næste generation af eksperter i biskjoldbruskkirtelkirurgi."

"Biskjoldbruskkirtelkirurgi kræver kun deltagelse af en meget erfaren specialist på dette område, ellers vil hyppigheden af mislykkede operationer og niveauet af komplikationer være uacceptabelt højt."

Målet med kirurgisk indgreb er fjernelse af en eller flere patologisk forstørrede biskjoldkirtler, hvilket sikrer genoprettelse af konstant normokalcæmi. Operationen bør ledsages af mindst mulig traume på det omgivende væv og normale biskjoldkirtler.

Trods de åbenlyse fordele ved hurtig og effektiv kirurgisk behandling af primær hyperparatyreoidisme er spørgsmålet om en afbalanceret fastlæggelse af indikationer for kirurgi fortsat relevant for en række patienter. Årsagen til dette er en række omstændigheder: et stigende antal tilfælde af sygdommen med få symptomer eller asymptomatiske tilfælde, dens meget langsomme progression hos 2/3 af patienterne med en asymptomatisk variant af sygdommen, potentielle (omend lave) risici ved kirurgisk indgreb og anæstesi, som kan stige under interkurrente patologiske tilstande. Betydningen af dette aspekt af problemet bekræftes af tre internationale konsensusretningslinjer for behandling af patienter med asymptomatisk primær hyperparatyreoidisme, udarbejdet under ledelse af det amerikanske National Institute of Health (NIH) og offentliggjort i 1991, 2002 og 2009. For Ukraine er dette problem naturligvis ikke så akut i dag, fordi der primært opdages ret udtalte tilfælde af sygdommen, ofte i et fremskredent stadie, når der ikke er alternativer til kirurgisk behandling. Men med den udbredte introduktion af screening for primær hyperparatyreoidisme vil vi uundgåeligt stå over for det faktum, at der er et stort antal patienter med "milde" former af sygdommen, for hvem risikoen ved operation på grund af aldersrelaterede eller andre helbredsproblemer kan være højere end de potentielle fordele ved kirurgisk behandling.

Indikationer for kirurgi

Operationen er indiceret til alle klinisk symptomatiske former for primær hyperparatyreoidisme, det vil sige til laboratoriebekræftet sygdom med typiske kliniske manifestationer eller konsekvenser af langvarig hypercalcæmi eller forhøjede niveauer af parathyroidhormon.

Vi har allerede diskuteret kliniske manifestationer i det relevante afsnit. Det skal blot erindres, at med en grundig udspørgning og undersøgelse af patienten, registrering af subtile forstyrrelser i den psykoneurologiske tilstand, vil der være meget få tilfælde af ægte asymptomatiske varianter af sygdommen.

Graviditet er ikke en kontraindikation for kirurgisk behandling. Det foretrækkes at operere i andet trimester, men i tilfælde af alvorlig hypercalcæmi er gestationsalderen uden betydning på grund af den transplacentale negative effekt af høje calciumniveauer og risikoen for komplikationer for fosteret (80%), truslen om spontan abort, fødselssvaghed og andre komplikationer for moderen (67%). Kirurgi i de sidste uger af graviditeten er indiceret i tilfælde af kritisk hypercalcæmi, samtidig med at spørgsmålet om fødsel ved kejsersnit overvejes.

Jo højere blodcalciumniveauet er, desto mere presserende bør operationen være, da det er meget vanskeligt at forudsige udviklingen af en hypercalcæmisk krise, en potentielt dødelig komplikation.

Patienter med svær nyreinsufficiens bør opereres under forhold, hvor hæmodialyse er mulig på grund af risikoen for midlertidig forringelse af nyrefiltrationen.

Ved valg af behandlingsstrategier for patienter med virkelig asymptomatisk primær hyperparatyreoidisme bør man støtte sig til anbefalingerne fra en international arbejdsgruppe, der først blev nedsat under ledelse af de amerikanske National Institutes of Health i 1990. En tredje revision af disse retningslinjer, der blev afholdt på et møde i 2008, blev offentliggjort i 2009. Det vil være interessant at følge tendenserne i behandlingen af asymptomatisk hyperparatyreoidisme i løbet af de sidste 20 år ved at sammenligne tidligere og nuværende retningslinjer.

Forfatterne understreger gentagne gange i disse anbefalinger, at kun kirurgisk behandling er udtømmende og endelig. Derfor er det, når man vælger observationsbehandlingstaktikker, vigtigt ikke kun at overholde de foreslåede kriterier nøje, men også at tage hensyn til behovet for regelmæssig overvågning af de vigtigste indikatorer (calciumniveau, parathyroidhormon, glomerulær filtrationshastighed eller kreatininclearance samt dynamikken i knoglemineraltætheden) mindst en gang om året.

Derudover skal det understreges, at kirurgi altid er at foretrække for patienter under 50 år, da et støt fald i knoglemineraltætheden med en stigende risiko for frakturer og en livslang risiko for at udvikle andre irreversible systemiske forandringer er mere relevant for patienter i denne alder. Et andet alvorligt kriterium er graden af hypercalcæmi. Et calciumniveau, der overstiger den øvre normalgrænse med mere end 0,25 mmol/l (dvs. > 2,8 mmol/l), er uforeneligt med konceptet asymptomatisk primær hyperparatyreoidisme og valget af en anden behandlingsstrategi end kirurgi.

Der lægges særlig vægt på nyrefunktionens karakteristika. I overensstemmelse med K/DOQI-anbefalingerne blev det besluttet at betragte værdien af den estimerede glomerulære filtrationshastighed på mindre end 60 ml/min (dvs. kronisk nyresygdom i stadium 3) som et alvorligt argument for kirurgi, på trods af at årsagerne til nyrefunktionen muligvis ikke kun er forbundet med hyperparatyreoidisme.

De mest underbyggede bestemmelser synes at være dem, der vedrører nødvendigheden af kirurgi i tilfælde af osteoporoseprogression ved primær hyperparathyroidisme. De er baseret på adskillige randomiserede kontrollerede studier, der bekræfter den opfattelse, at der også observeres et progressivt fald i knoglemineraltætheden ved mild asymptomatisk primær hyperparathyroidisme, og på den anden side, at kun kirurgi kan stoppe udviklingen og føre til regression af osteoporose ved en sygdom som primær hyperparathyroidisme.