Patogenese af kløende hud

Kløe (pruritus) er en sensorisk fornemmelse eller nociception specifik for huden (og tilstødende slimhinder), som fysiologisk fungerer som et signal-advarselssystem for kildrende irritation, subtærskelsmerter og i forskellige kvalitative og kvantitative graderinger ledsager adskillige hudsygdomme.

Kløe er en af de mest almindelige klager over huden. Det er en ubehagelig fornemmelse, der ledsages af et konstant behov for en mekanisk reaktion på huden. Kronisk kløe kan, ligesom smerte, påvirke patientens generelle tilstand betydeligt og i ekstreme tilfælde føre til selvmordstrussel. Kløe og den efterfølgende kløen opfattes dog negativt i sociale termer og beskrives derfor ofte af patienter, især i det anogenitale område, som en brændende fornemmelse eller tørhed. Kløe er på den ene side en funktionel nociception, der tjener til at fjerne skadelige parasitter og planterester fra huden, på den anden side er det et symptom på en sygdom, der kan føre til hudskader.

Kløe er tæt forbundet med smerte, men adskiller sig fra den på følgende punkter: begge fornemmelser er ubehagelige, men smerte implementerer "undgåelses"-refleksen, og kløe er derimod en næsten tvungen "bearbejdnings"-refleks, hvis implementering under kradsning og gnidning fører til øjeblikkelig (omend kortvarig) tilfredsstillende lindring. En sådan ændring i fornemmelser fra ubehagelig til behagelig er en af grundene til, at hudsygdomme opfattes som personlige. Derudover er virkningerne af kradsning på grund af kløe inkluderet i det morfologiske billede af en række dermatoser og kan på deres side, igen gennem en ond cirkel, være involveret i patogenesen af kløe og hudsygdomme.

Det fælles strukturelle grundlag for smerte og kløe illustreres af talrige observationer: Fraværet af disse fornemmelser, både medfødte og erhvervede, forekommer næsten altid parvis. Kløe er dog ikke identisk med mild smerte, da begge fornemmelser har deres egen kvalitet og deres eget intensitetsspektrum, ikke går over i hinanden og er dissocierbare: opvarmning af huden til 40°C blokerer kløe, men øger smertefornemmelsen; fjernelse af epidermis fører til tab af kløefornemmelsen, smertefornemmelsen forbliver dog; irritation med højfrekvente strømme producerer smerte med ringe kløeirritation.

I medieringen af kløe og smerte spiller de frie ender af type A deltafibre og type C-fibre en afgørende rolle. Hvis dette tidligere kun blev bekræftet af kliniske observationer, findes der nu også neurofysiologiske undersøgelser, der understøtter teorien om, at kløe- og smertefibre er en enkelt helhed med forskellige aktivitetstærskler.

Spektret af opfattelse af kløe varierer fra en let kilden, varmende-brændende, skærende fornemmelse til en dump, smertefuld fornemmelse. Derfor er de reflekslignende "bearbejdningsreaktioner" helt forskellige: kradsning, som ved eksem, svarer til et forsøg på at fjerne punktkilder til kløe fra huden (en destruktiv handling); blid gnidning, som ved lichen planus; ved en dårligt lokaliseret eller udbredt kilde til kløe (for eksempel mycosis fungoides eller mekanisk urticaria) eller afkøling (akut urticaria). Kradsning er derfor ikke en selvindlysende konsekvens af kløe. Sandsynligvis er denne forskel i opfattelsen af kløe afbalanceret af de mange forskellige årsagsmediatorer eller deres ændring.

Ud over hudens fysiske, kemiske, biokemiske, antimikrobielle og immunologiske barrierefunktioner spiller innervationen af dermis og epidermis, i sin rolle som grænsezone mellem kroppen og miljøet, en afgørende rolle med hensyn til sansning og den tilsvarende respons. I dag er det ikke længere acceptabelt, at der findes separate specifikke receptorer for forskellige sanseindtryk. Det antages nu, at der findes blandede receptorer for opfattelsen af varme, kulde, smerte, kløe og berøring. Nogle nociceptorer reagerer på kemiske stimuli, men deres adfærd over for forskellige kemikalier er også tydeligt forskellig. I øjeblikket findes der ingen klart definerede kemikalier, der kun forårsager kløe eller kun smerte; selv histamin forårsager enten kløe eller smerte, afhængigt af dosis.

Hverken lys- eller elektronmikroskopi er i stand til fuldstændigt og entydigt at differentiere epidermale sensoriske neuroner. Og kun immunhistokemisk teknik i kombination med immunoelektronmikroskopi og brugen af antistoffer mod neuropeptider tillod yderligere differentiering. Inden for hudens nervefibre var det muligt at lokalisere stoffer som substans P, calcitonin-genpeptid, neurotrophin og vasoaktivt intestinalt peptid (VIP). Det er også kendt, at nogle fibre forsynes med en kombination af sådanne neuropeptider.

Fra sansernes fysiologiske synspunkt afhænger processen med at udvikle kløe som et symptom af hudens innervation. Forskellige hudreceptorer overfører kløefornemmelsen primært gennem polymodale C- og A-nervefibre. Blandt hudreceptorerne skelnes følgende:

• Taktile receptorer: (Merkels diske, A-fibre, Meissners taktile blodlegemer, Vater-Pacinis lamellære blodlegemer og Golgi-Mazzonis blodlegemer).
• Temperaturreceptorer: (det overfladiske nervenetværk i dermis indeholder receptorer til opfattelse af kulde - Krauses kolber, og til opfattelse af varme - Ruffinis blodlegemer).
• Smertereceptorer er repræsenteret af frie nerveender.

Kløe overføres overvejende via umyeliniserede, langsomt ledende C-fibre til centralnervesystemet. Kløe forårsages af mekanisk, termisk, elektrisk eller kemisk stimulering af polymodale C-nervefibre. De frie nerveender af disse umyeliniserede nervefibre ved epidermal-dermal-forbindelsen fungerer som nociceptorer og exciteres enten direkte eller indirekte ved frigivelse af forskellige mediatorer. Stoffer, der forårsager kløe, omfatter aminer (histamin, serotonin), proteaser (eksogent papain, kallikrein, trypsin) og forskellige peptider (bradykinin, sekretin), neuropeptider (substans P, vasoaktivt intestinalt polypeptid), skjoldbruskkirtelhormonet calcitonin, samt arachidonsyremetabolitter, interleukin-2, vækstfaktorer og forskellige biologisk aktive stoffer i eosinofiler og blodplader. Prostaglandiner og endorfiner fungerer som modulatorer af det perifere og centrale nervesystem. Mange af disse stoffer er potentielle histaminfrigivere; Andre, såsom papain og kallikrein, forårsager direkte kløe. Histamin er en vigtig, men ikke den eneste, mediator af kløe, hvilket forklarer den til tider utilfredsstillende terapeutiske respons på antihistaminer.

Nerveimpulser, der giver en følelse af kløe, transmitteres via afferente nervefibre til rygmarvens bageste horn, hvor de omdirigeres til neuroner i spinothalamus-kanalen, hvorigennem de transmitteres til thalamus og derefter til hjernebarkens sensoriske zone.

På grund af krydsexcitabiliteten af polymodale C-fibre antager kløe forskellige kvaliteter. For eksempel forårsager mucanain, isoleret fra bælgene fra planten Mycina pruriens, ren kløe, mens den typiske histaminfornemmelse består af omkring 60% kløe og 40% smerte. I modsætning hertil forårsager sennepsolie ren brændende smerte. Stimulering af nociceptive receptorer af bradykinin og muligvis det sure vævsmiljø i inflammatoriske dermatoser fører til, at histamins elektroforetiske virkning opfattes som brændende.

Individuelle mediatorer eller en kombination af dem er i stand til at aktivere individuelle receptorer i de ovennævnte C-fibre, hvorved en vis irritationstærskel overskrides, eller en kaskade iværksættes, som under nervestimulering bearbejdes i centralnervesystemet som et fortolkende signal om kløe.

Det typiske kløecenter i centralnervesystemet er endnu ikke blevet identificeret. Ved hjælp af funktionel positronemissionstomografi er øget blodgennemstrømningshastighed i den cingulære cortex blevet påvist som et tegn på neuronal aktivering ved histamin-induceret kløe. Nogle forskere antyder, at denne region kan være ansvarlig for det sensoriske aspekt af histamin-induceret kløe, mens det præmotoriske område sandsynligvis er ansvarligt for forberedelsen til at klø.

Histamin er det bedst kendte stof, der er undersøgt i forbindelse med kløe. Det er en komponent i mastceller, og når det frigives ved deres degranulering og binding til alfa-receptorer, opstår der tre fænomener ifølge Lewis (1927): plettet erytem med kapillærudvidelse, rødme uden stigning i vævsmassen, udvikling af en vaffel efter 60-90 sekunder, efterfulgt af dannelsen af et lille anæmisk område forårsaget af ødem og tilhørende kompression af kapillærerne.

Histamins virkning kan helt eller delvist stoppes ved at blokere histaminreceptorer ved hjælp af H1-antihistaminer. Derfor har antihistaminer altid været brugt til at undertrykke kløe ved forskellige hudsygdomme og en række indre sygdomme. Samtidig har det vist sig, at en række former for kløe ikke reagerer på antihistaminer, så søgningen efter andre mediatorer er blevet endnu mere nødvendig.

En anden biogen amin, serotonin, kan også forårsage kløe og vabler, når den injiceres eller elektroforesebehandles. Det er dog et svagere kløende stof end histamin. Serotonin akkumuleres ikke i mastceller og kan have både algetiske og smertestillende virkninger. Det kan spille en særlig rolle i uræmisk eller hepatisk kløe. Undersøgelser har vist, at capsaicin, selvom det reducerer serotonin-inducerede vabler, ikke kan påvirke det omgivende erytem. Proteinaser er også kløende. Trypsin og chymotrypsin forårsager kløe, men deres virkning ophæves ved brug af antihistaminer. Det skal bemærkes, at modulering sker gennem frigivelse af histamin. Papain og kallikrein forårsager derimod ikke deres egne histaminafhængige virkninger.

Der er for nylig blevet viet megen opmærksomhed til forholdet mellem neuropeptider og kløe. Substans P forårsager intens kløe, delvist gennem histamin. Terapeutisk brug af capsaicin har yderligere afklaret dette problem. Lokal påføring af capsaicin på huden resulterer i udtømning af substans P af neuropeptider til det punkt, hvor det beskadiger umyeliniserede C-type fibre. I starten opstår der intens svie og smerte, såvel som kløe, derefter blokeres opfattelsen eller produktionen af substans P.

Opioidernes virkning har bidraget til at afklare kløens natur. Morfin fjerner smerter, men forårsager derimod kløe. Selvom opioider som morfin forårsager kløe ved at frigive histamin fra mastceller, er antihistaminer ikke i stand til at afbryde den gennem receptorblokade.

Prostaglandiner og eicosanoider, som findes i store mængder i huden som en del af immunologiske og allergiske reaktioner, spiller tilsyneladende også en rolle i kløe. Efter injektion kan prostaglandiner forårsage mild kløe, som dog er meget mindre end den kløe, der forårsages af histamin, men som tilsyneladende er histaminmedieret, eller histaminkløe kan intensiveres af prostaglandin E2. Leukotriener, såsom LTB4, forårsager erytem, men producerer ikke blærer efter hudinjektion. Hæmmere af prostaglandinsyntese, såsom acetylsalicylsyre eller indomethacin, er ikke i stand til at regulere denne kløe. På den anden side spiller acetylsalicylsyre en afgørende rolle i behandlingen af svær kløe i graviditetens tredje trimester og er mere effektiv end H1-antagonisten chlorpheniramin.

Cytokiners og vækstfaktorers rolle i forhold til deres mulige sammenhæng med kløe bliver afklaret. I den forbindelse er det studie, der har kunnet bevise, at den neurotropiske faktor neurotrophin-4 spiller en rolle i forbindelse med kløe ved atopisk dermatitis, særligt vigtigt.

Kløe er det mest almindelige symptom i dermatologi, som kan opstå i forbindelse med en række hudsygdomme eller uden en klinisk synlig hudsygdom: xerodermi (tør hud), dermatozoonoser (fnat, pedikulose, insektbid), atopisk dermatitis, kontaktdermatitis, lægemiddelinduceret toksikodermi, lichen planus, eksem, urticaria, prurigo, Dührings dermatosis herpetiformis, solar dermatitis.

Ved dermatoser er kløe et symptom og en konsekvens af en hudsygdom. Den tilsvarende dermatose diagnosticeres ved typiske udslæt. Mange hudsygdomme ledsages af kløe. Intens kløe, der fører til kløe og dens virkninger, observeres ved eksem, atopisk dermatitis, nogle mykoser og parasitære hudsygdomme. Ved mange dermatoser (lichen planus, urticaria) er der på trods af kløens intensitet ingen virkninger af kløe, da huden gnides, ikke kradses. Sådanne patienter har karakteristiske skinnende negleplader. Kløekriser er typiske for atopisk dermatitis. Ved simpel subakut prurigo forårsager kløe et udslæt, hvorefter kløen pludselig stopper, kun hæmoragiske skorper forbliver, men der er ingen spor af kløe. Kløe er også et symptom på urticaria og intensiveres ved kløe, men der forekommer ikke ekskoriationer.

Hyppige varme bade eller daglige varme brusebade med fedtfattige sæber og især badetilsætningsstoffer kan udtørre huden, ofte med næsten synlig afskalning, og huden reagerer med intens kløe. Hos ældre mennesker klør områder af huden, der er fattige på talgkirtler, især underarme og skinneben, især om vinteren, når luftfugtigheden i lejligheden er lav på grund af opvarmning.

Enhver patient, der lider af kløe, bør undersøges for dermatozoonoser (fnat, insektbid, pedikulose). Fnat er den mest almindelige parasitære kløende hudsygdom. Kløe ved fnat er især almindelig om natten. Ved kløe i hovedbunden og ørerne bør lus udelukkes; ved kløe i skambenet, mellemkødet, brystet, armhulerne - pedikulose i skambenet; ved kløe i lænden, skulderbladene, halsen - pedikulose forårsaget af kropslus.

Kløe er en konstant ledsager af atopisk dermatitis. Dens intensitet varierer; den kan være diffus eller lokaliseret, nogle gange begrænset til området med individuelle udslæt. Sidstnævnte forekommer hos ældre atopiske patienter med kløende forandringer. Kløe kan gå forud for et tilbagefald af atopisk dermatitis. Virkningerne af at kradse forårsaget af kløe lukker den onde cirkel og forårsager betændelse, der fører til stafylokokinfektion og dermed igen til betændelse, hvilket bidrager til sygdommens vedvarende virkning.

Hudkløe med urtikarieudslæt, såvel som atopisk dermatitis, er forårsaget af den klassiske mediator histamin. Mange andre hudsygdomme kan også ledsages af hudkløe. Diagnosen "pruritus sine materia" kan stilles, når alle diagnostiske muligheder er udtømt, og den somatiske årsag til langvarig kløe ikke er fastslået. Ubevidst tvungen kradsning fører til lineære striber på huden. Nogle gange taler dermatologer om "pruritus sine materia", når huden efter undersøgelse ellers er sund. Kløe som symptom afhænger mindre af histamin, men snarere af andre mediatorer (serotonin, prostaglandin og andre vasoaktive stoffer). Kronisk kløe uden en åbenlys årsag rammer oftere ældre mennesker, især mænd. I differentialdiagnosen bør pruritus senilis eller generel xerose (tør hud) tages i betragtning.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]