Onkogene virus (oncovirus)

For at forklare kræftens karakter er to dominerende teorier blevet foreslået - mutationelle og virale. I overensstemmelse med den første kræft er resultatet af successive mutationer af en række gener i en celle, dvs. Den er baseret på ændringer, der forekommer på genniveau. Denne teori blev afsluttet i 1974 af F. Burnett: En kræft tumor er monoklonal fra en enkelt oprindelig somatisk celle, mutationer, der er forårsaget af kemiske, fysiske agenser og vira, der beskadiger DNA. I populationen af sådanne mutante celler øger en akkumulering af yderligere mutationer cellernes kapacitet til ubegrænset reproduktion. Imidlertid kræver akkumuleringen af mutationer en vis tid, derfor udvikler kræften gradvist, og sandsynligheden for udseendet af sygdommen afhænger af alderen.

Den virusgenetiske teori om kræft blev tydeligst formuleret af den russiske forsker LA Zilber: kræft forårsager onkogene virus, de integrerer i kromosomet i cellen og skaber en cancerfænotype. Den fuldstændige genkendelse af den virale genetiske teori er i nogen tid blevet hæmmet af den kendsgerning, at mange onkogene vira har et RNA-genom, så det var ikke klart, hvordan det integrerer i cellens kromosom. Når sådan revers transkriptase er blevet fundet i sådanne vira, der er i stand til at reproducere DNA-provirus fra virion-RNA, er denne forhindring forsvundet, og den virusgenetiske teori er blevet genkendt sammen med en mutationel.

Et afgørende bidrag til forståelsen af kræftens art introducerede opdagelsen i det onkogene virus af det ondartede gen, onkogenet og dets forstadium, der findes i mennesker, pattedyr og fugleceller, protonencogen.

Proto-oncogener er en familie af gener, der udfører vitale funktioner i en normal celle. De er nødvendige for at regulere vækst og reproduktion. Produkterne af proto-onkogener er forskellige proteinkinaser, som udfører phosphorylering af cellulære signalproteiner såvel som transkriptionsfaktorer. Sidstnævnte er proteiner - produkterne af proto-oncogener c-myc, c-fos, c-jun, c-myh og celle suppressor gener.

Der er to typer oncovirus:

• Virus indeholdende en onkogen (en + vira).
• Virus, der ikke indeholder en onkogen (vira en ").
• En + vira kan miste en onkogen, men dette forstyrrer ikke deres normale funktion. Med andre ord er onkogenet selv ikke nødvendigt af virussen.

Hovedforskellen mellem en + og en vira er følgende: virusen + +, der trænger ind i cellen, forårsager ikke sin omdannelse til kræft eller forårsager ekstremt sjældne. "Én" vira, der kommer ind i kernen i cellen, omdanner den til en kræft.

Følgelig omdannelsen af en normal celle i en tumor skyldes det faktum, at onkogen blive indføring i kromosomet af cellen, det bibringer en ny kvalitet, der gør det muligt at ukontrollabelt replikere i legemet for at danne en klon af cancerceller. Mekanismen for transformation af en normal celle til en kræftcelle ligner transduktion bakterier, hvori tempereret fag integreret i kromosomet af bakterier, udstyrer dem med hidtil ukendte egenskaber. Dette er endnu mere sandsynligt, at onkogene virus opfører sig som transposoner: de kan integreres i kromosomet, for at flytte den fra et sted til et andet eller til at flytte fra den ene kromosom til et andet. Spørgsmålet er: hvordan transformerer en proto-oncogen til en onkogen, når den virker i forbindelse med virussen? Først og fremmest er det nødvendigt at bemærke den vigtige kendsgerning, at virus på grund af den høje reproduktion initiativtagere arbejder med meget større aktivitet end promotorer i eukaryote celler. Derfor, når en "-virus integreret i kromosomet af cellen ved siden af en af proto-onkogener, han gjort sit arbejde dette gen promotor. Kommer ud af kromosomet, virale genom brudstykker af hendes proto-onkogen, sidstnævnte bliver en del af det virale genom og omdannes til et onkogen og virus af en -. I én + -virus integreret i kromosomet af en anden celle, dette har onc "-virus samtidig transducere det onkogen og med alle de konsekvenser. Dette er den mest almindelige onkogene mekanisme for dannelse (et +) - Virus og begyndende transformation af en normal celle i en tumor. Andre mekanismer er mulige til omdannelsen af proto-onkogenet til en onkogen:

• translokation af proto-onkogenet, som følge heraf protonogenet er i nærheden af en stærk viral promotor, som tager den under sin kontrol;
• amplifikation af proto-onkogenet, som et resultat af hvilket antallet af kopier heraf øges såvel som mængden af det syntetiserede produkt;
• omdannelsen af proto-onkogenet til en onkogen skyldes mutationer forårsaget af fysiske og kemiske mutagenser.

Således er hovedårsagerne til transformationen af proto-onkogenet til en onkogen som følger:

• Inklusion af proto-onkogenet i virusets genom og omdannelsen af sidstnævnte til en + virus.
• Indgangen af en proto-onkogen under kontrol af en stærk promotor, enten som følge af integrationen af virusen eller på grund af translokationen af genblokken i kromosomet.
• Punktmutationer i protonekogenet.

Amplifikation af proto-onkogener. Konsekvenserne af alle disse begivenheder kan være:

• en ændring i specificiteten eller aktiviteten af onkogenproteinproduktet, især da meget ofte ledsagelsen af en protonekogen i virusets genom ledsages af protonkogenmutationer;
• tab af cellespecifik og tidsmæssig regulering af dette produkt;
• en stigning i mængden af proteinproduktet af onkogenen, der syntetiseres.

Onkogenprodukter er også proteinkinaser og transkriptionsfaktorer, så forstyrrelserne i proteinkinaseres aktivitet og specificitet betragtes som indledende triggere til transformation af en normal celle i en tumorcelle. Da familien af proto-onkogener består af 20-30 gener, omfatter onkogenernes familie naturligvis ikke mere end tre dusin varianter.

Imidlertid afhænger maligniteten af sådanne celler ikke kun på mutationer af proto-onkogener, men også på ændringer i virkningen på gener fra det genetiske miljø som helhed, der er karakteristisk for en normal celle. Dette er den moderne genteori om kræft.

Således er den primære årsag til omdannelsen af en normal celle til en malign en mutationen af proto-onkogenet eller dens indtræden i styringen af en kraftig viralpromotor. Forskellige eksterne faktorer, der inducerer dannelse af tumorer (kemiske stoffer, ioniserende stråling, UV-bestråling, vira osv.). Handle på samme mål - protooncogen. De findes i kromosomerne af cellerne i hver enkelt individ. Under indflydelse af disse faktorer er en eller anden genetisk mekanisme, der fører til en ændring i proto-onkogenes funktion, inkluderet, hvilket igen giver anledning til degenerering af en normal celle til en malign.

En kræftcelle bærer sig selv virale virale proteiner eller dets egne ændrede proteiner. Det genkendes af T-cytotoksiske lymfocytter og destrueres med deltagelse af andre immunsystemers mekanismer. Foruden T-cytotoksiske lymfocytter anerkendes og ødelægges kræftceller af andre morderceller: NK, Pitceller, B-killere og også K-celler, hvis cytotoksiske aktivitet afhænger af antistoffer. Som K-celler kan polymorfonukleære leukocytter fungere; makrofager; monocytter; blodplader; mononukleære celler af lymfoidvæv, uden markører af T- og B-lymfocytter; T-lymfocytter, der har Fc-receptorer til IgM.

En antitumorvirkning besidder interferoner og nogle andre biologisk aktive forbindelser dannet af immunokompetente celler. Især anerkendes kræftceller og destrueres af et antal cytokiner, især som tumornekrosefaktor og lymfotoxin. De er beslægtede proteiner med en bred vifte af biologisk aktivitet. Tumnekrosefaktoren (TNF) er en af de vigtigste mediatorer af kroppens inflammatoriske og immunreaktioner. Det syntetiseres af forskellige celler i immunsystemet, hovedsageligt makrofager, T-lymfocytter og Kupffer-celler i leveren. TNOa blev opdaget i 1975 af E. Karswell og hans medarbetere; det er et polypeptid med en masse på 17 kD. Det har en kompleks pleiotropisk virkning: det inducerer ekspressionen af MHC klasse II molekyler i immunokompetente celler; stimulerer produktionen af interleukiner IL-1 og IL-6, prostaglandin PGE2 (det tjener som en negativ regulator af mekanismen for TNF-sekretion); Det udøver kemotaktisk aktivitet mod modne T-lymfocytter, osv Den vigtigste fysiologiske rolle for TNF - .. Modulationen af cellevækst i en organisme (vækstregulerende og tsitodifferentsiruyuschaya funktion). Derudover hæmmer det selektivt væksten af maligne celler og forårsager deres lysis. Det antages, at den vækstmodulerende aktivitet af TNF kan anvendes i den modsatte retning, nemlig at stimulere væksten af normal og undertrykke væksten af maligne celler.

Lymfotoxin eller TNF-beta, - .. M m et protein med omkring 80 kDa og syntetiseres af nogle subpopulationer af T-lymfocytter, har også evnen til at lysere målceller, der bærer fremmede antigener. Evne til at aktivere en funktion af NK-celler, K-celler, makrofager, neutrofiler besidder andre peptider, især peptider, som er fragmenter af IgG-molekyler, fx taftein (cytophilous polypeptid isoleret fra CH2-domænet), fragmenterne Fab, Fc etc. Kun takket være den konstante vekselvirkning af alle immunokompetente systemer tilvejebringes antitumorimmunitet.

De fleste mennesker ikke har kræft, ikke fordi de ikke har mutant kræftceller, således at sidstnævnte, der opstod i tide genkendes og ødelagt af cytotoksiske T-lymfocytter og andre dele af immunsystemet tidligere end tid til at give en ondartet frø. I sådanne mennesker virker antitumorimmuniteten pålideligt. I modsætning hertil patienter med cancer, mutantceller ikke opdages rettidigt eller ikke er ødelagt af immunsystemet, og frit og formere sig ukontrolleret. Derfor er kræft en konsekvens af immundefekt. Hvad er linket af immunitet dermed lidelse - er det nødvendigt at finde ud af, at identificere mere effektive metoder til at bekæmpe sygdommen. I denne henseende er stor opmærksomhed på udviklingen af kræft bioterapi måder baseret på omfattende og konsekvent brug af modulatorer af den biologiske og immunologiske reaktivitet, dvs.. E. Kemiske stoffer syntetiseret af immunkompetente celler, som er stand til at modificere interaktionen mellem en reaktion legeme med tumorceller og give anti-tumor immunitet. Med sådanne modificerende midler bliver immunologisk reaktivitet muligt at påvirke generelt på immunsystemet, og selektivt ved sit separate mekanismer, herunder styring formation aktiverende faktorer, proliferation, differentiering, syntese af interleukiner, tumornekrosefaktor, lymphotoxin, interferoner og T. N ., for at eliminere tilstanden af immundefekt i kræft og forbedre effektiviteten af dens behandling. Allerede har hærdet humant myelom anvendelse lymfokinaktiverede dræberceller, og interleukin-2. I den eksperimentelle og kliniske immunterapi af kræft blev følgende tendenser skitseret.

• Indføring af aktiverede celler i immunsystemet i tumorvæv.
• Anvendelse af lymfatiske og / eller monokiner.
• Anvendelsen af immunomodulatorer af bakteriel oprindelse (de mest effektive LPS- og peptidoglycanderivater) og produkter induceret af dem, især TNF.
• Anvendelse af antitumorantistoffer, herunder monoklonale antistoffer.
• Kombineret brug af forskellige retninger, for eksempel første og anden.

Udsigterne for at anvende immunologiske reaktivitetsmodulatorer til kræftbioterapi er usædvanligt brede.

[1], [2], [3], [4], [5],