Onkogene vira (onkovira)

For at forklare kræfts natur er der blevet foreslået to dominerende teorier - mutationsteori og viral teori. Ifølge den første er kræft et resultat af successive mutationer af et antal gener i én celle, dvs. den er baseret på ændringer, der sker på genniveau. Denne teori blev formuleret i sin endelige form i 1974 af F. Burnet: en kræftsvulst er monoklonal - den stammer fra én initial somatisk celle, hvis mutationer er forårsaget af kemiske, fysiske agenser og vira, der beskadiger DNA. I populationen af sådanne mutante celler akkumuleres yderligere mutationer, hvilket øger cellernes evne til ubegrænset reproduktion. Akkumuleringen af mutationer kræver dog en vis tid, så kræft udvikler sig gradvist, og sandsynligheden for sygdommen afhænger af alder.

Den viral-genetiske teori om kræft blev tydeligst formuleret af den russiske videnskabsmand L.A. Zilber: kræft forårsages af onkogene vira, de integrerer sig i cellekromosomet og skaber en kræftfænotype. I nogen tid blev den fulde anerkendelse af den viral-genetiske teori hindret af det faktum, at mange onkogene vira har et RNA-genom, så det var uklart, hvordan det integreres i cellekromosomet. Efter at revers transkriptase, der er i stand til at reproducere DNA-provirus fra virion-RNA, blev opdaget i sådanne vira, forsvandt denne hindring, og den viral-genetiske teori fik anerkendelse sammen med mutationsteorien.

Et afgørende bidrag til forståelsen af kræfts natur blev ydet af opdagelsen af et malignitetsgen, onkogenet, i onkogene vira og dets forløber, som findes i cellerne hos mennesker, pattedyr og fugle, proto-onkogenet.

Proto-onkogener er en familie af gener, der udfører vitale funktioner i en normal celle. De er nødvendige for at regulere dens vækst og reproduktion. Produkterne af proto-onkogener er forskellige proteinkinaser, der fosforylerer cellulære signalproteiner, såvel som transkriptionsfaktorer. Sidstnævnte er proteiner - produkter af proto-onkogenerne c-myc, c-fos, c-jun, c-myh og cellesuppressorgener.

Der er to typer onkovira:

• Virusser, der indeholder et onkogen (én+ virus).
• Virusser, der ikke indeholder et onkogen (én virus).
• One+ vira kan miste onkogenet, men dette forstyrrer ikke deres normale funktion. Med andre ord har virussen i sig selv ikke brug for onkogenet.

Hovedforskellen mellem one+ og one" virus er følgende: one+ virusset, når det er trængt ind i cellen, forårsager ikke dens omdannelse til kræft eller forårsager det meget sjældent. One" virusset, når det er trængt ind i cellekernen, omdanner det til kræft.

Transformationen af en normal celle til en tumorcelle sker således på grund af det faktum, at et onkogen, der introduceres i cellekromosomet, giver den en ny egenskab, der gør det muligt for den at reproducere sig ukontrolleret i kroppen og danne en klon af kræftceller. Denne mekanisme for transformation af en normal celle til en kræftcelle ligner transduktion af bakterier, hvor en tempereret fag, der integreres i bakteriernes kromosom, giver dem nye egenskaber. Dette er endnu mere plausibelt, da onkogene vira opfører sig som transposoner: de kan integreres i et kromosom, bevæge sig fra en region til en anden eller bevæge sig fra et kromosom til et andet. Essensen af spørgsmålet er som følger: hvordan transformeres et proto-onkogen til et onkogen, når det interagerer med en virus? Først og fremmest er det nødvendigt at bemærke den vigtige kendsgerning, at promotorer i vira, på grund af deres høje reproduktionshastighed, arbejder med langt større aktivitet end promotorer i eukaryote celler. Når en "one"-virus derfor integreres i en celles kromosom ved siden af et af proto-onkogenerne, underordner den dette gens arbejde til dets promotor. Når det virale genom forlader kromosomet, snapper det proto-onkogenet fra det, sidstnævnte bliver en komponent af det virale genom og omdannes til et onkogen, og virussen fra "one" til en "one+"-virus. Når den integreres i kromosomet i en anden celle, transducerer en sådan "one"-virus samtidig onkogenet ind i den med alle konsekvenserne heraf. Dette er den mest almindelige mekanisme for dannelsen af onkogene ("one+") vira og begyndelsen på transformationen af en normal celle til en tumorcelle. Andre mekanismer til transformation af et proto-onkogen til et onkogen er også mulige:

• proto-onkogen-translokation, hvilket resulterer i, at proto-onkogenet støder op til en stærk viral promotor, som tager kontrol over det;
• amplifikation af et proto-onkogen, hvorved antallet af dets kopier stiger, ligesom mængden af det syntetiserede produkt;
• Transformationen af et proto-onkogen til et onkogen sker som følge af mutationer forårsaget af fysiske og kemiske mutagener.

Hovedårsagerne til transformationen af et proto-onkogen til et onkogen er således følgende:

• Inkludering af et proto-onkogen i det virale genom og transformation af sidstnævnte til en one+ virus.
• Indtrængen af et proto-onkogen under kontrol af en stærk promotor, enten som følge af viral integration eller som følge af translokation af en blok af gener i kromosomet.
• Punktmutationer i proto-onkogenet.

Amplifikation af proto-onkogener. Konsekvenserne af alle disse begivenheder kan være:

• en ændring i specificiteten eller aktiviteten af onkogenets proteinprodukt, især da inkluderingen af et proto-onkogen i det virale genom meget ofte ledsages af mutationer af proto-onkogenet;
• tab af cellespecifik og tidsmæssig regulering af dette produkt;
• en stigning i mængden af syntetiseret proteinprodukt fra onkogenen.

Onkogenprodukter er også proteinkinaser og transkriptionsfaktorer, derfor betragtes forstyrrelser i proteinkinasers aktivitet og specificitet som indledende udløsere for transformationen af en normal celle til en tumorcelle. Da protoonkogenfamilien består af 20-30 gener, omfatter onkogenfamilien naturligvis ikke mere end tre dusin varianter.

Imidlertid afhænger sådanne cellers malignitet ikke kun af mutationer af proto-onkogener, men også af ændringer i det genetiske miljøs indflydelse på genernes arbejde som helhed, hvilket er karakteristisk for en normal celle. Dette er den moderne genteori om kræft.

Den primære årsag til transformationen af en normal celle til en malign er således mutationer i et proto-onkogen eller dets fald under kontrol af en kraftig viral promotor. Forskellige eksterne faktorer, der inducerer dannelsen af tumorer (kemikalier, ioniserende stråling, UV-bestråling, virus osv.), virker på det samme mål - proto-onkogener. De er til stede i kromosomerne i cellerne hos hvert individ. Under påvirkning af disse faktorer aktiveres en eller anden genetisk mekanisme, hvilket fører til en ændring i proto-onkogenets funktion, og dette giver igen anledning til degeneration af en normal celle til en malign.

En kræftcelle bærer fremmede virale proteiner eller sine egne modificerede proteiner. Den genkendes af T-cytotoksiske lymfocytter og ødelægges ved deltagelse af andre mekanismer i immunsystemet. Ud over T-cytotoksiske lymfocytter genkendes og ødelægges kræftceller af andre dræberceller: NK-celler, Pit-celler, B-dræberceller og K-celler, hvis cytotoksiske aktivitet afhænger af antistoffer. Polymorfonukleære leukocytter; makrofager; monocytter; blodplader; mononukleære celler i lymfoidt væv, der mangler markører for T- og B-lymfocytter; T-lymfocytter med Fc-receptorer for IgM kan fungere som K-celler.

Interferoner og nogle andre biologisk aktive forbindelser dannet af immunkompetente celler har en antitumoreffekt. Især genkendes og ødelægges kræftceller af en række cytokiner, især tumornekrosefaktor og lymfotoksin. De er beslægtede proteiner med en bred vifte af biologisk aktivitet. Tumornekrosefaktor (TNF) er en af de vigtigste mediatorer af inflammatoriske og immunresponser i kroppen. Det syntetiseres af forskellige celler i immunsystemet, hovedsageligt makrofager, T-lymfocytter og Kupffer-celler i leveren. TNFa blev opdaget i 1975 af E. Carswell og kolleger; det er et polypeptid med en molekylvægt på 17 kD. Det har en kompleks pleiotropisk effekt: det inducerer ekspressionen af MHC klasse II-molekyler i immunkompetente celler; stimulerer produktionen af interleukiner IL-1 og IL-6, prostaglandin PGE2 (det fungerer som en negativ regulator af TNF-sekretionsmekanismen); har en kemotaktisk effekt på modne T-lymfocytter osv. TNF's vigtigste fysiologiske rolle er moduleringen af cellevækst i kroppen (vækstregulerende og cytodifferentierende funktioner). Derudover undertrykker den selektivt væksten af maligne celler og forårsager deres lyse. Det antages, at TNF's vækstmodulerende aktivitet kan anvendes i den modsatte retning, nemlig til at stimulere væksten af normale celler og undertrykke væksten af maligne celler.

Lymfotoksin, eller TNF-beta, er et protein med en molekylvægt på omkring 80 kDa, syntetiseret af nogle subpopulationer af T-lymfocytter, og har også evnen til at lysere målceller, der bærer fremmede antigener. Andre peptider, især peptider, der er fragmenter af IgG-molekyler, såsom tuftein (et cytofilt polypeptid isoleret fra CH2-domænet), Fab-, Fc-fragmenter osv., har også evnen til at aktivere funktionerne af NK-celler, K-celler, makrofager og neutrofile leukocytter. Antitumorimmunitet sikres kun gennem konstant interaktion mellem alle immunkompetente systemer.

De fleste mennesker får ikke kræft, ikke fordi de ikke udvikler mutante kræftceller, men fordi sidstnævnte, når de har udviklet sig, hurtigt genkendes og ødelægges af T-cytotoksiske lymfocytter og andre dele af immunsystemet, før de når at producere ondartede afkom. Hos sådanne mennesker fungerer antitumorimmunitet pålideligt. Tværtimod genkendes eller ødelægges mutante celler hos kræftpatienter ikke hurtigt af immunsystemet, men formerer sig frit og ukontrolleret. Derfor er kræft en konsekvens af immundefekt. Det er nødvendigt at finde ud af, hvilken del af immunsystemet der lider, for at kunne skitsere mere effektive måder at bekæmpe sygdommen på. I denne henseende lægges der stor vægt på udviklingen af kræftbioterapimetoder baseret på den komplekse og konsekvente brug af modulatorer af biologisk og immunologisk reaktivitet, dvs. kemiske stoffer syntetiseret af immunkompetente celler, der er i stand til at modificere reaktionerne i kroppens interaktion med tumorceller og give antitumorimmunitet. Ved hjælp af sådanne modifikatorer af immunologisk reaktivitet bliver det muligt at påvirke både immunsystemet som helhed og selektivt dets individuelle mekanismer, herunder dem, der kontrollerer dannelsen af aktiveringsfaktorer, proliferation, differentiering, syntese af interleukiner, tumornekrosefaktorer, lymfotoksiner, interferoner osv., for at eliminere immundefekttilstanden i kræft og øge effektiviteten af dens behandling. Tilfælde af helbredelse af humant myelomatose med lymfokinaktiverede dræbere og interleukin-2 er allerede blevet beskrevet. Følgende retninger er blevet skitseret i eksperimentel og klinisk kræftimmunterapi.

• Indføring af aktiverede immunsystemceller i tumorvæv.
• Brug af lymfo- eller (og) monokiner.
• Brugen af immunmodulatorer af bakteriel oprindelse (de mest effektive er LPS og peptidoglykanderivater) og de produkter, der induceres af dem, især TNF.
• Brug af antitumorantistoffer, herunder monoklonale.
• Kombineret brug af forskellige retninger, for eksempel den første og anden.

Perspektiverne for at bruge modulatorer af immunologisk reaktivitet til kræftbioterapi er ekstremt brede.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]