Myasthenisk Lambert-Eaton syndrom: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Myastenisk Lambert-Eaton syndrom er karakteriseret ved muskelsvaghed og træthed med anstrengelse, som er mest udtalte i den proximale nedre lemmer og bagagerum og undertiden ledsaget myalgi. Inddragelsen af øvre lemmer og ydre muskler i øjnene i det myastheniske syndrom af Lambert-Eaton ses mindre hyppigt end med myasthenia gravis.

Myastenisk patienter med Lambert-Eaton syndrom er særligt vanskeligt at stå op fra siddende eller liggende. Kortsigtet maksimal mulig frivillig muskelspænding forbedrer dog midlertidigt deres funktion. Selvom alvorlig respiratorisk muskelsvaghed med muskelsvaghed Lambert-Eaton syndrom er sjælden, anerkendelse af denne komplikation, som undertiden den vigtigste manifestation af syndromet, kan redde patientens liv. Størstedelen af patienter med muskelsvaghed Lambert-Eaton udvikler autonom dysfunktion, som manifesterer et fald i savlen, sveden, tab af omsætning af elever til lys, ortostatisk hypotension og impotens. De fleste patienter med svækket eller falder dybe senereflekser, men de kan kortvarigt vende tilbage til normal efter en kort maksimal muskelspændinger, på senen stukket i at forårsage refleks.

[1], [2], [3], [4], [5],

Hvad forårsager myasthenisk Lambert-Eaton syndrom?

Myasthenisk Lambert-Eaton syndrom forekommer ofte hos mænd end hos kvinder. Ca. To tredjedele af patienterne, især mænd over 40 år, forekommer myasthenisk Lambert-Eaton syndrom mod en malign neoplasma. Ca. 80% af småcellet lungecancer detekteres, manifestationer af som kan være indlysende på tidspunktet for diagnose af muskelsvaghed Lambert-Eaton, men til tider bliver først efter flere år. Mindre almindeligt opstår det myastheniske Lambert-Eaton syndrom ude af association med maligne neoplasmer.

Patogenesen af myasthenisk syndrom Lambert-Eaton

Eksperimentelle data indikerer, at overtrædelsen af neuromuskulær transmission og muskelsvaghed i det myastheniske syndrom af Lambert-Eaton er forbundet med et fald i frigivelsen af acetylcholin fra motorfiberens ende. Det foreslås, at den patologiske proces udløses af autoimmune mekanismer, primært antistoffer mod potentielle afhængige calciumkanaler eller associerede proteiner, som ændrer membranets morfologi, antallet af calciumkanaler eller calciumstrømmen gennem disse kanaler.

Antagelsen af den rolle, immunmekanismer i patogenesen af muskelsvaghed Lambert-Eaton blev oprindeligt lavet på baggrund af kliniske observationer. Dette blev forstærket af hyppig kombination myastenisk Lambert-Eaton syndrom, autoimmune sygdomme (i patienter, der ikke lider af maligne tumorer), eller vigtigheden af immunmekanismer i patogenesen af paraneoplastisk syndrom (i patienter med maligne neoplasmer). Den første direkte bevis for betydningen af immunmekanismer blev opnået ved passiv overførsel af fysiologisk mangel karakteristisk for muskelsvaghed Lambert-Eaton af IgG. Efter injektion, mus IgG, opnået fra en patient med muskelsvaghed Lambert-Eaton syndrom, var der en reduktion af acetylcholin-frigivelse fra nerveender, svarende til den, detekteres af den interkostale muskler biopsier af patienter med muskelsvaghed Lambert-Eaton syndrom. Patofysiologisk virkning passiv overførsel blev observeret, og i det tilfælde, hvor frigivelsen af acetylcholin forårsaget af elektrisk stimulering og kalium-induceret depolarisering. Da der ikke blev påvist postsynaptiske ændringer, blev effekten tilskrevet forstyrrelsen af funktionen af presynaptiske motorendinger.

Efter passiv overførsel myastenisk Lambert-Eaton syndrom under anvendelse af IgG ekstracellulære calciumkoncentrationskurver ændringer kan øge frigivelsen af acetylcholin fra motoriske fibre slutninger til normale niveauer. Dette indikerer, at IgG forstyrrer passage af calcium gennem specifikke potentielle afhængige calciumkanaler i den presynaptiske membran. Fordi disse kanaler er en del af kernepartiklerne, er det ikke overraskende, at til elektronmikroskopi med fryse-fraktur detekteret ændring af morfologi af kernepartiklerne i terminalerne på nervefibrene i patienter myastenisk Lambert-Eaton syndrom og også i mus passivt overførte sygdom under anvendelse af IgG . Det kan tjene som bevis for, at spændingsafhængige calciumkanaler er målet for immunangreb når muskelsvaghed Lambert-Eaton. Yderligere undersøgelser bekræftede, at IgG i det myastheniske Lambert-Eaton syndrom reducerer antallet af kernepartikler ved antigenmodulation. Specifik myastenisk Lambert-Eaton syndrom IgG kan også forstyrre neurotransmitter release sympatiske eller parasympatiske endelser påvirker driften af en eller flere undertyper af spændingsafhængige calciumkanaler.

In vitro viste, at specifikke myastenisk Lambert-Eaton syndrom antistoffer afbryde funktionen af calciumkanaler i celler af småcellet lungekræft, som bekræfter forbindelsen mellem tilstedeværelsen af antistoffer mod calciumkanaler og muskelsvaghed Lambert-Eaton syndrom induceret NSCLC. De potentielle calciumkanaler, der påvirker frigørelsen af acetylcholin præsynaptiske terminaler pattedyr hører hovedsagelig P- og Q-typen. Selv IgG ved myastenisk Lambert-Eaton syndrom kan reagere med forskellige typer af calciumkanaler i celler af småcellet lungekræft, nedsat calcium frigivelse ved de præsynaptiske motordrevne slutninger myastenisk Lambert-Eaton syndrom, sandsynligvis på grund af deres reaktion med p-kanaltypen.

Anvendelse immunpræcipitationsfremgangsmåden med ekstrakt af human cerebellar ligand og kanaler P og Q-typen, isotopisk mærket 1125 (omega-conotoxin MVIIC) i 66 ud af 72 serumprøver opnået fra patienter med muskelsvaghed Lambert-Eaton syndrom, der er konstateret antistoffer til en spændings- afhængige calciumkanaler, mens antistoffer mod N-type kanaler kun blev påvist i 24 ud af 72 tilfælde (33%). Således antistoffer mod den potentielle calciumkanaler P og Q-typen påvist i størstedelen af patienter med muskelsvaghed Lambert-Eaton syndrom, og tilsyneladende mediere overtrædelse neuromuskulær transmission. Men resultaterne opnået ved immunopræcipitation med mærkede ekstrakter, og kan fortolkes således, at målet for autoimmune reaktioner på myastenisk Lambert-Eaton syndrom proteiner er tæt forbundet, mens ikke i sig selv calciumkanaler. For at afvise denne antagelse bør vi demonstrere antistoffernes evne til at reagere med specifikke proteinkomponenter af calciumkanaler, hvilket blev gjort. Antistoffer mod en eller begge syntetiske peptider alpha2 underenhed af calciumkanaler P og Q-typen, blev identificeret i 13 ud af 30 patienter med muskelsvaghed Lambert-Eaton syndrom. I en undersøgelse af 30 serumprøver reagerede 9 med en epitop, 6 med en anden og 2 med begge epitoper. Således akkumuleres data, at de potentielle afhængige calciumkanaler af P- og Q-typerne er det primære mål for immunangreb. Imidlertid er behov for mere forskning for at identificere antistoffer og epitoper, som er forbundet med patofysiologiske ændringer i løbet muskelsvaghed Lambert-Eaton.

Som i andre autoimmunsygdomme med antistoffer myastenisk Lambert-Eaton syndrom kan være rettet mod adskillige proteiner. Således, hos patienter med muskelsvaghed Lambert-Eaton også detekteret antistoffer mod synaptotagmin, som kan foranledige immunisering model muskelsvaghed Lambert-Eaton i rotter. Antistof til synaptotagmin identificeret dog kun en lille andel af patienter med muskelsvaghed Lambert-Eaton. Mere forskning er nødvendig for at bestemme, om antistofferne spiller en synaptotagmin nogen rolle i patogenesen af muskelsvaghed Lambert-Eaton mindste i denne lille procentdel af patienterne eller er en manifestation af "antigen overlapning" med produktion af antistoffer til proteiner, der er nært beslægtede med den spændingsafhængige calcium kanaler, der ikke har patogenetisk betydning.

Symptomer på myasthenisk syndrom Lambert-Eaton

Idiopatisk option muskelsvaghed Lambert-Eaton kan forekomme i alle aldre, er mere almindelig hos kvinder og kombineres med andre autoimmune sygdomme, herunder thyroidea lidelser, juvenile diabetes og myasthenia. Myasthenisk Lambert-Eaton syndrom er sædvanligvis let adskilt fra myastheni ved fordelingen af muskel svaghed. Samtidig er symptomerne på det myastheniske syndrom i Lambert-Eaton i stand til at simulere motorisk polyneuropati og endda motor neuron sygdom. For at bekræfte diagnosen og udelukke andre neuromuskulære sygdomme, er der ofte brug for yderligere forskningsmetoder.

Diagnose af myasthenisk syndrom Lambert-Eaton

Ved diagnosen myasthenisk syndrom Lambert-Eaton er EMG særlig nyttig. En kortvarig stigning i muskelstyrken efter deres maksimale belastning med EMG svarer til en stigning i M-responsen ved den maksimale vilkårlig indsats. Amplituden af M-respons ved stimulering enkelt supramaksimale nervestimuli sædvanligvis reduceret, hvilket svarer til en nedsat acetylcholin frigivelse, utilstrækkelige til frembringelse af aktionspotentialer i mange neuromuskulære synapser. Efter maksimal vilkårlig muskelspænding øges amplitude af M-responsen i en periode på 10-20 s, hvilket afspejler den øgede frigivelse af acetylcholin. Når stimuleret ved en frekvens på mere end 10 Hz i 5-10 s, øges amplitude af M-responsen midlertidigt. Stimulering med en frekvens på 2-3 Hz kan medføre et fald i formindskelsen af M-responsen, mens efter belastningen er genopretningen og en stigning i amplitude af M-responsen 10-300%. Med nål EMG registreres korttidspotentiale for motoraggregater med lav amplitude og variable polyphase potentialer. Med EMG af individuelle fibre kan det gennemsnitlige interpotentielle interval øges selv i klinisk intakte muskler, hvilket afspejler en overtrædelse af neuromuskulær transmission. Ændringer i EMG efter maksimal træning og stimulering hjælper med at skelne myasthenisk Lambert-Eaton syndrom fra motor polyneuropati, motor neuron sygdom og myasthenia gravis.

En undersøgelse af muskelbiopsi med myasthenisk Lambert-Eaton syndrom afslører normalt ikke patologi, men nogle gange observeres uspecifikke ændringer, for eksempel atrofi af type 2 fibre. På trods af at de foreliggende data tyder på den vigtige rolle neuromuskulære transmissionsforstyrrelser, primært på niveau med presynaptiske slutninger, afslører konventionel elektronmikroskopi sædvanligvis ikke ændringer. Kun en avanceret metode til elektronmikroskopi med frysning og forskydning afslører specifikke ændringer, men denne metode anvendes normalt ikke i kliniske laboratorier.

[6], [7], [8], [9]

Behandling af myasthenisk syndrom Lambert-Eaton

Med myasthenisk Lambert-Eaton syndrom, der forekommer imod en malignt neoplasts baggrund, bør behandlingen primært rettes mod bekæmpelse af tumoren. Succesfuld tumorbehandling kan føre til regression af symptomer og MCLI. Med myasthenisk Lambert-Eaton syndrom, der ikke er forbundet med ondartede neoplasmer, bør behandling rettes mod immunforløbet og øget calciumindtagelse. Sidstnævnte kan opnås ved at blokere frigivelsen af kalium fra cellen ved niveauet af den presynaptiske ende. For at opnå denne fysiologiske virkning kan 3,4-diaminopyridin anvendes. Det er vist, at denne forbindelse er i stand til at reducere sværhedsgraden af motoriske og autonome manifestationer af det myastheniske syndrom hos Lambert-Eaton. Den effektive dosis 3,4-diaminopyridin varierer fra 15 til 45 mg / dag. Hvis du tager stoffet i en dosis på mere end 60 mg / dag, er det forbundet med faren for epileptiske anfald. Ved lavere doser er bivirkninger som paræstesi, øget bronchial sekretion, diarré og hjertebank mulig. I øjeblikket er stoffet ikke brugt i en bred klinisk praksis.

Symptomatisk forbedring i myasthenisk Lambert-Eaton syndrom kan opnås med guanidin, men dette stof er meget giftigt. Samtidig blev det rapporteret, at en kombination af lave doser af guanidin (under 1000 mg / dag) med pyridostigmin sikkert og i stand til at sikre forlænget symptomatiske effekt når myastenisk Lambert-Eaton syndrom.

På lang sigt behandling af muskelsvaghed Lambert-Eaton syndrom skal sigte på at fjerne den vigtigste årsag begrænsende calcium i cellen, det vil sige på immunprocesser og produktionen af antistoffer mod de potentielle-afhængige calciumkanal præsynaptiske terminaler. I Lambert-Eatons myastheniske syndrom er effekten af kortikosteroider, plasmaferes og / eller immunoglobulin blevet påvist. Erfaringerne med at bruge disse værktøjer er imidlertid begrænsede. Der er derfor ingen relevante videnskabelige data, på grundlag af hvilke det ville være muligt at foretage et rationelt valg af behandlingsmetoden for denne særlige patient. I et randomiseret, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret, 8 ugers cross-over studie hos 9 patienter / v immunglobulin (2 g / kg i 2 dage) forårsaget forbedring efter 2-4 uger, men ved slutningen af 8 uger den terapeutiske virkning udtømt. Det er nysgerrig, at der opstod en kortvarig forbedring på baggrund af et fald i antistoftiteren til calciumkanalen. Imidlertid blev dette fald observeret i så kort tid, at det tilsyneladende skyldtes direkte eller indirekte neutralisering af immunglobulinantistoffer mod calciumkanalerne - dette kan have været årsagen til den kliniske forbedring. Men man kan ikke udelukke den forsinkede effekt af anti-idiotypiske antistoffer eller nogle andre mekanismer. Én rapport månedlig administration / v immunglobulin (2 g / kg i 5 dage) resulterede i vedvarende forbedring af en patient med muskelsvaghed Lambert-Eaton syndrom, opstået i fravær af åbenlys cancer proces. Som allerede nævnt er bivirkningerne af IV-immunoglobulin relativt små. Anvendelsen af immunoglobulin og plasmaferese begrænses hovedsageligt af den høje pris og den relative kortsigtede virkning, som kræver regelmæssige gentagne procedurer. Det er imidlertid muligt, at tilsætningen af intravenøse kortikosteroider til det intravenøse immunoglobulin forstærker dets virkning og muliggør opretholdelse af den kliniske virkning uden at ty til den hyppige gentagne administration.