Moderne aspekter af diagnose og behandling af kræft i æggestokkene

I begyndelsen af det tredje årtusinde er kræft i æggestokkene (OC) fortsat en af de mest alvorlige onkologiske sygdomme. Æggestokkræft indtager tredjepladsen inden for onkogynækologisk patologi med hensyn til forekomst og er den hyppigste dødsårsag hos kræftpatienter. I strukturen af onkologisk sygelighed indtager æggestokketumorer 5.-7. pladsen og tegner sig for 4-6% af maligne tumorer hos kvinder.

Formålet med litteraturgennemgangen var at studere moderne aspekter af diagnosticering og behandling af kræft i æggestokkene.

Ifølge den gynækologiske afdeling ved det russiske kræftforskningscenter opkaldt efter N.N. Blokhin, RAMS, var 5-års overlevelsesraten for patienter med stadie I af sygdommen 75,2%, med stadie II - 41,1%, med stadie III - 35,0%, med stadie IV - 17%. Ifølge International Federation of Obstetricians and Gynecologists (1998), baseret på 10.912 observationer af æggestokkræft fra 100 kræftcentre over hele verden, har 64% af patienterne ved begyndelsen af primær behandling allerede sene stadier af sygdommen, mens fem-års overlevelsesraten for patienter på alle stadier ikke overstiger 69%, og ved stadier III-IV svinger den i forskellige lande fra 5 til 24%.

I Ukraine er forekomsten af kræft i æggestokkene 16,4 pr. 100.000 indbyggere, og dødeligheden er 9,8 pr. 100.000 indbyggere.

Aldersgruppen for personer med kræft i æggestokkene svinger mellem 40-60 år og opefter. Den højeste incidens i Ukraine er i alderen 60-64 år. Den største gruppe med hensyn til læsionens sammensætning og art er epiteltumorer. Disse omfatter serøse, mucinøse, endometrioide, klarcellede, blandede epiteltumorer, uklassificerede epiteltumorer, Brenner-tumorer og udifferentieret karcinom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Hvad forårsager kræft i æggestokkene?

Der er ikke længere nogen tvivl om, at ondartede neoplasmer (herunder kræft i æggestokkene) er baseret på skader på det genetiske apparat i terminale (køns-) og somatiske celler, hvilket gør disse celler følsomme over for virkningerne af miljømæssige kræftfremkaldende faktorer, der kan udløse malignitetsprocessen. Afhængigt af hvilken celle den oprindelige mutation opstod i - køn eller somatisk - kan kræft være arvelig eller sporadisk.

Grundlæggende værker dedikeret til identifikation af arvelige former for kræft i æggestokkene og genetisk heterogenitet var H. Lynchs værker, hvor han udtalte, at cirka 18% af kræftpatienter i familiens historie har slægtninge, der er ramt af kræft i forskellige lokalisationer, især i organerne i det kvindelige reproduktionssystem.

En af de betydelige resultater inden for molekylærgenetiske studier af arvelige former for æggestokkræft og brystkræft var opdagelsen af BRCA1-generne (Brest cancer associated gene) og BRCA2, hvis terminale mutationer tilsyneladende bestemmer arvelig prædisposition for disse neoplasmer. Det blev antaget, at syndromet med arvelig æggestokkræft i det mindste delvist er et resultat af dominant autosomal arv af et recessivt gen med høj penetrans. I 1990 blev det første gen, BRCA1, kortlagt på den lange arm af kromosom 17, som hævdede at være et suppressorgen for bryst- og æggestokkræft. BRCA1-genet er placeret i 17q21-locus. Der findes versioner, der viser, at BRCA1 er involveret i processerne med regulering af celledeling, transkription, apoptoseinduktion, DNA-reparation og rekombination samt opretholdelse af genomstabilitet. Studier af BRCA1-ekspression understøtter også ideen om, at dette gen er involveret i reguleringen af cellevækst og/eller differentiering.

Sammenhængen mellem BRCA1-ekspression og både celleproliferation og -differentiering antyder, at BRCA1 er involveret i reguleringen af det genetiske program, der sikrer terminal celledifferentiering og evnen til at opretholde fænotype. Regionen forbundet med BRCA2-arv er fysisk kortlagt til 13ql2-13. Hyppigt tab af heterozygote alleler er blevet observeret i denne region af kromosom 13 i sporadiske bryst- og æggestokkræftformer.

I sporadiske ovarietumorer blev der påvist en høj procentdel af p53-genmutationer (fra 29 til 79%), øget ekspression af epidermal vækstfaktorreceptor (9-17%), ekspression af Her2/neu-generne (16-32%) og aktivering af Kiras-genet.

Hvordan diagnosticeres kræft i æggestokkene?

Tidlig diagnose af kræft i æggestokkene er vanskelig, da sygdommen i de indledende stadier ikke har nogen patognomoniske kliniske symptomer. Dette fører til, at sygdommen hos 70% af patienterne diagnosticeres i de sene stadier. Progressionen af kræft i æggestokkene sker primært på grund af spredning gennem bughinden. Dette forklarer sygdommens lavsymptomatiske forløb i de tidlige stadier.

Undersøgelse af primærpatienter med æggestokkræft udføres i henhold til anbefalingerne fra Den Internationale Kræftunion (UICC) for raffineret diagnosticering og monitorering af patienter med æggestokkræft.

I øjeblikket anvendes bestemmelsen af den tumorassocierede markør CA-125 (Cancer Antigen-12.5) hos patienter med ovarietumorer i vid udstrækning i klinikken til tidlig og differentiel diagnostik. Monoklonale antistoffer mod dette antigen blev først opnået og beskrevet i 1981 af RC Bast et al. Det diskriminerende niveau anses for at være 35 U/ml. Under embryogenesen udtrykkes CA-125 af epitelcellerne i fosterets serøse membraner og deres derivater og findes også i epitelet i coelom og placentaekstrakt. Hos voksne bevares en ubetydelig ekspression af proteinet i væv afledt af fosterets serøse membraner - i mesotelet i peritoneum og pleurahulen, i perikardiet, endometriet, i epitelet i æggelederne og endocervix. Samtidig er værdierne af denne markør i blodserum tæt på nul.

Forhøjede niveauer af CA-125 i blodserum er ikke kun karakteristiske for æggestokkumorer. Tilfælde af positive reaktioner på denne markør er blevet beskrevet hos patienter med akut hepatitis, pancreatitis, peritonitis, tuberkulose, effusioner af forskellige ætiologier, endometriose og under menstruation.

Ved undersøgelse af blodserum hos patienter med stadie I af sygdommen afveg CA-125-værdierne ikke fra normen og var i gennemsnit 28,8 U/ml, hvilket indikerer, at brugen af testen hos disse patienter til tidlig diagnose er tvivlsom. Fra stadie II af sygdommen steg markørniveauet signifikant og var i gennemsnit 183,2 U/ml. I fremskredne stadier af sygdommen stiger markørniveauet endnu mere og når nogle gange flere tusinde enheder. Jo højere sygdomsstadiet er, og jo større den metastatiske læsion i bughinden er, desto højere er de gennemsnitlige CA-125-værdier.

CA-125-markøren kan bruges til at overvåge behandlingens effektivitet. For at gøre dette skal niveauet bestemmes efter hver kemoterapibehandling.

Brugen af CA-125 er mulig til tidlig påvisning af sygdomstilbagefald. Hvis en patient i remission havde et "positivt" CA-125-niveau, betød dette med næsten 100% sandsynlighed tilstedeværelsen af et skjult tilbagefald.

Der forskes i øjeblikket i at bruge carcinoembryonisk antigen (CEA) og CA-19-9 til at diagnosticere kræft i æggestokkene.

Maligne epiteliale ovarietumorer er overvejende karakteriseret ved implantationsmetastase, som forekommer både langs længden og ved eksfoliering af tumorceller fra overfladen af det berørte ovarievæv med strømmen af intraperitoneal væske.

Hvordan behandles kræft i æggestokkene?

Ved behandling af patienter med kræft i æggestokkene anvendes 3 hovedmetoder: kirurgi, medicinering og strålebehandling.

Kirurgisk indgreb tillægges i øjeblikket primær betydning som en uafhængig metode og det vigtigste trin i et kompleks af behandlingsforanstaltninger. Ved næsten alle æggestokkumorer bør der udføres en median laparotomi. Det muliggør en grundig revision af abdominale organer og det retroperitoneale rum.

Operationens radikalitet vurderes ud fra størrelsen af den resterende tumor: optimal cytoreduktiv kirurgi - der er ingen resterende tumor, men CA-125-niveauet forbliver forhøjet, nogle gange observeres ascites eller pleuritis; subtotal - resterende tumor op til 2 cm i største dimension eller lille spredning langs peritoneum; ikke-optimal - resterende tumor mere end 2 cm.

Organbevarende operationer kan ikke udføres i tilfælde af moderat eller lav tumordifferentiering eller ved tilstedeværelse af intraoperative fund, der ændrer sygdommens stadium. I dette tilfælde udføres ekstirpation af livmoderen med vedhæng.

Litteraturdata indikerer, at selv hos patienter med æggestokkræft stadie I-II, som af klinikere betragtes som "tidlige", diagnosticeres metastaser til retroperitoneale lymfeknuder på forskellige lokalisationer ved målrettet undersøgelse. Ifølge et stort kooperativt studie viste laparotomi sig at være den mest præcise metode til at bestemme stadiet af æggestokkræft. Samtidig blev 28% ud af 100 patienter med æggestokkræft stadie I-II med formodet I- og 43% med formodet II-stadie af sygdommen diagnosticeret med senere stadier af processen. Der er vanskeligheder med palpation og visuel diagnose af metastaser til retroperitoneale lymfeknuder, hvilket forklares ved, at selv lymfeknuder, der er påvirket af tumoren, ikke er forstørrede, har en tæt elastisk konsistens, frit eller relativt forskydelige. Derudover er der fra 80 til 120 retroperitoneale lymfeknuder alene i den paraaortiske zone, og næsten hver af dem kan være påvirket af metastaser.

Ved metastatiske læsioner i retroperitoneale lymfeknuder og fravær af resttumor i bughulen efter standardkirurgi udføres udvidede operationer (standard volumen- og lymfeknude-dissektion). I dette tilfælde fjernes iliaca, paraaorta og om nødvendigt inguinale lymfeknuder.

I tilfælde af en tumor, der påvirker naboorganer, udføres en kombineret operation. Ved kombinerede operationer på patienter med kræft i æggestokkene udføres hovedsageligt resektion af en del af tarmen, urinvejene, leveren og fjernelse af milten.

Det skal bemærkes, at udvidelsen af standardomfanget for kirurgiske indgreb, dvs. udførelsen af kombinerede operationer, af mange forfattere anses for passende i tilfælde af optimal operation. I tilfælde, hvor der ved udførelse af en kombineret operation er en resttumor på mere end 2 cm, forbedres de langsigtede behandlingsresultater ikke.

Afhængigt af størrelsen af den resterende tumor er operationer opdelt i følgende typer:

1. Primær cytoreduktiv kirurgi: fjernelse af så meget af tumoren og metastaserne som muligt, før efterfølgende behandling påbegyndes. Målet bør være fuldstændig fjernelse af så meget af tumoren som muligt.
2. Intermediær cytoreduktiv kirurgi: udføres hos patienter efter en kort induktionskemoterapikur (normalt 2-3 kure).
3. "Second look"-operationen er en diagnostisk laparotomi, der udføres for at vurdere den resterende tumor i fravær af kliniske manifestationer af sygdommen efter kemoterapiforløb.
4. Sekundær cytoreduktiv kirurgi: De fleste sekundære cytoreduktive operationer udføres for lokaliserede recidiver, der opstår efter kombinationsbehandling.
5. Palliative operationer: udføres primært for at lindre patientens tilstand, for eksempel i tilfælde af tarmobstruktion på grund af sammenvoksninger eller sygdomsprogression.

Kirurgi kan hurtigt og effektivt krympe en tumor, men det kan ikke fuldstændigt eliminere alle levedygtige tumorceller. Derfor bør den biologiske betydning af kirurgi ikke overvurderes. Kirurgisk reduktion af en tumor på et kilogram til en resterende tumor på 1 g vil reducere antallet af celler fra kun 1012 til 109. Denne indsats er klart nytteløs uden yderligere behandlinger, men er afgørende for en vellykket implementering af kemoterapi.

Kemoterapi betragtes sammen med kirurgi som en vigtig komponent i behandlingen af patienter med kræft i æggestokkene. De fleste klinikere anerkender behovet for kemoterapi i alle stadier af sygdommen.

Præoperativ kemoterapi anbefales til massive tumorlæsioner i peritoneum og større omentum med tegn på indvækst i den forreste abdominalvæg; infiltrativ vækst af ovarietumorer (som det ses ved konfluent dissemination langs peritoneum i tyndt bækken, med betydelig forskydning af tarmslynger, ændringer i bækkenorganernes topografi, retroperitoneal placering af tumoren med tegn på indvækst i hovedkarrene); svær ekssudation - pleuritis/ascites.

Efter vurdering af effekten af kemoterapi udføres cytoreduktiv kirurgi.

Strålebehandling af æggestokkræft, der har været anvendt siden begyndelsen af det 20. århundrede, har gennemgået en ekstremt kompleks udviklingshistorie. Gennem årene er der gjort forsøg på at anvende alle tilgængelige typer og metoder til strålebehandling af ondartede æggestoktumorer: fra dyb røntgenbehandling, håndholdte kobolt- og radiumapplikatorer, intravenøs og intrakavitær administration af radioaktive lægemidler til fjern gammaterapi. Fjernstrålebehandling varierede fra lokal bestråling af individuelle tumorfokus til bestråling af bækkenorganerne og bughulen; i statiske og roterende tilstande; åbne felter og med afskærmning af vitale organer. I dette tilfælde blev strålingseksponering anvendt i forskellige kombinationer og sekvenser med kirurgisk indgreb og kemoterapi hos patienter med både lokaliserede og udbredte tumorprocesser.

Strålebehandling for kræft i æggestokkene er traditionelt blevet anvendt som supplerende behandling til patienter med tumorer, der ikke har responderet på kemoterapi, og til patienter med tilbagefald efter primær behandling, herunder kemoterapi og kirurgi. Strålebehandling kan også være nyttig til palliativ behandling af uhelbredelige patienter med symptomatiske bækkentumorer eller fjernmetastaser.

Prof. AA Mikhanovsky, PhD OV Slobodanyuk. Moderne aspekter af diagnostik og behandling af kræft i æggestokkene.