Mitokondriesygdomme på grund af nedsat beta-fedtsyreoxidation

Undersøgelsen af mitokondrielle sygdomme forårsaget af nedsat beta-oxidation af fedtsyrer med forskellige kulstofkædelængder blev påbegyndt i 1976, da forskere først beskrev patienter med en mangel på acyl-CoA-dehydrogenase af mellemkædede fedtsyrer og glutarsyreæmi type II. I øjeblikket omfatter denne gruppe af sygdomme mindst 12 uafhængige nosologiske former, hvis oprindelse er forbundet med genetisk bestemte lidelser i transmembran transport af fedtsyrer (systemisk carnitinmangel, mangel på carnitinpalmitoyltransferaser I og II, acylcarnitin-carnitin-translokase) og deres efterfølgende mitokondrielle beta-oxidation (mangel på acyl-CoA og 3-hydroxy-acyl-CoA-dehydrogenaser af fedtsyrer med forskellige kulstofkædelængder, glutarsyreæmi type II). Forekomsten af mellemkædet fedtsyre acyl-CoA-dehydrogenase-mangel er 1:8900 nyfødte; forekomsten af andre former for patologien er endnu ikke fastslået.

Genetiske data og patogenese. Sygdommene har en autosomal recessiv arvemåde.

Patogenesen af sygdomme i fedtsyrestofskiftet er forbundet med udtømning af kulhydratreserver under metabolisk stress (tilstødende infektionssygdomme, fysisk eller følelsesmæssig overbelastning, sult, kirurgi). I en sådan situation bliver lipider en nødvendig kilde til genopfyldning af kroppens energibehov. Defekte processer for transport og beta-oxidation af fedtsyrer aktiveres. På grund af mobiliseringen af omega-oxidation ophobes dicarboxylsyrer, deres giftige derivater og carnitinkonjugater i biologiske væsker - som følge heraf udvikles sekundær carnitinmangel.

Symptomer. De kliniske manifestationer af alle sygdomme i fedtsyremetabolismen er meget ens. Sygdommene er normalt karakteriseret ved et anfaldslignende forløb. Der findes alvorlige (tidlige, generaliserede) og milde (sene, muskulære) former, der kendetegnes ved forskellige grader af enzymmangel eller dens vævslokalisering.

Den alvorlige form manifesterer sig i den tidlige barndom, inklusive den nyfødte periode. De vigtigste symptomer er opkastning, generaliserede tonisk-kloniske anfald eller infantile spasmer, progressiv sløvhed, døsighed, generel muskelhypotoni, nedsat bevidsthed op til koma, hjertedysfunktion (rytmeforstyrrelse eller kardiomyopati), leverforstørrelse (Reyes syndrom). Sygdommen er ledsaget af dødelighed (op til 20%) og risiko for pludselig spædbarnsdød.

Den milde form viser sig normalt først i skolealderen og hos unge. Muskelsmerter, svaghed, træthed, motorisk klodsethed og mørk urin (myoglobinuri) udvikles.

Karakteristiske yderligere kliniske tegn på mangel på 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase af fedtsyrer med en lang kulstofkæde er perifer neuropati og retinitis pigmentosa. Hos vordende mødre, hvis børn sandsynligvis har denne enzymdefekt, er graviditetsforløbet ofte kompliceret - der udvikles fedtinfiltration i leveren, trombocytopeni og øget transaminaseaktivitet.

Laboratoriefund. Biokemiske abnormiteter omfatter: hypoketotisk hypoglykæmi, metabolisk acidose, forhøjede niveauer af mælkesyre og ammoniak i blodet, øget transaminase- og kreatinphosphokinaseaktivitet, lave niveauer af total carnitin med forhøjede niveauer af dets esterificerede former. Urin viser normalt høj udskillelse af dicarboxylsyrer med den tilsvarende kulstofkædelængde, deres hydroxylerede derivater og acylcarnitiner.

Differentialdiagnostik skal udføres ved mitokondrielle encefalomyopatier, organiske acidæmier, kardiomyopatier af anden oprindelse, forskellige typer epilepsi og acetonæmisk opkastning.

Behandling. Den primære metode til behandling af sygdomme relateret til transport og oxidation af fedtsyrer er diætbehandling. Den er baseret på to principper: eliminering af faste (forkortelse af intervallerne mellem måltider) og berigelse af kosten med kulhydrater, samtidig med at lipidindtaget begrænses kraftigt. Derudover anbefales det at anvende specielle blandinger af mellemlange triglycerider til behandling af patologiske former forbundet med en defekt i transport eller oxidation af fedtsyrer med en lang kulstofkæde (kontraindiceret i tilfælde af en defekt i acyl-CoA-dehydrogenaser af fedtsyrer med en mellemlang og kort kulstofkæde).

Til korrektion af lægemidlet anvendes levocarnitin (50-100 mg/kg kropsvægt pr. dag afhængigt af patientens alder og sværhedsgrad), glycin (100-300 mg/dag) og riboflavin (20 til 100 mg/dag). Under en metabolisk krise er intravenøs administration af en 10% glukoseopløsning med en hastighed på 7-10 mg/kg pr. minut indiceret, samtidig med at niveauet i blodet overvåges. Administration af glukose genopretter ikke kun vævsmangel, men undertrykker også lipolyse og reducerer produktionen af giftige derivater af fedtsyrer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]