Medfødt hepatitis B

Medfødt hepatitis B er en sygdom, der opstår som følge af intrauterin vertikal infektion af fosteret med hepatitis B-virus fra en mor med HBV-infektion.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Prævalens af medfødt hepatitis B

Graden af hepatitis B-bærerskab hos gravide kvinder svarer generelt til befolkningens niveau i den region, hvor de bor.

I Nord-, Central- og Vesteuropa påvises HBsAg således sjældent hos gravide kvinder - i 0,12-0,8% af tilfældene, men i indvandrergruppen når hyppigheden af HBs-antigenæmi 5,1-12,5%. I Israel observeres HBV-infektion i 0,88% af tilfældene og hos nyfødte - i 2%.

I Den Russiske Føderation varierer hyppigheden af påvisning af HBcAg hos gravide kvinder fra 1 til 5-8%, og hos nyfødte - fra 1 til 15,4%.

Årsager til medfødt hepatitis B

Den forårsagende agens for medfødt hepatitis B er hepatitis B-virus, som overføres transplacentalt fra mor til foster. I dette tilfælde får hepatitis B-virus hos en gravid kvinde ingen særlige egenskaber og har samme struktur som hepatitis B-virus, der inficerer personer i postnatallivet.

Udviklingen af medfødt hepatitis B er normalt forbundet med infektion af fosteret i graviditetens II-III trimester. Der er en høj risiko for infektion (med en sandsynlighed på op til 67%), hvis moderen er syg med akut hepatitis B i de specificerede perioder. I dette tilfælde indeholder den gravide kvindes blod en bred vifte af patogenreplikationsmarkører: HBsAg, HBeAg, HBV DNA anti-HBc IgM.

En lavere risiko for føtal infektion med HB-virus observeres, når den gravide kvinde har kronisk hepatitis B, eller hendes markørstatus vurderes som bærer. Dette forklares ved, at en gravid kvinde med kronisk hepatitis B kan opleve remission med et minimalt niveau af virusreproduktion, når patogengenomet ikke detekteres i blodserumet, selvom det bovine polypeptid HBeAg kan detekteres med konstant HBe-antigenæmi; sandsynligheden for føtal infektion i denne situation er omkring 30%.

Status som "bærer" af HB-virus i henhold til patogenens replikationsegenskaber kan variere betydeligt: fra komplet, langtids uopdagelig DNA af HBV og HBeAg til periodisk eller konstant tilstedeværelse af HBV-DNA i blodserumet. Følgelig nærmer bærer af HBV med tilstedeværelsen af HBV-DNA i en gravid kvindes blod, hvad angår sandsynligheden for infektion af fosteret, sig situationen ved akut hepatitis B.

Der findes adskillige rapporter i litteraturen om, at gravide kvinder med HBV-infektion meget ofte har forstyrrelser i placentasystemet, hvilket tilsyneladende kan fremme HBV's penetration ind i fosteret. Der er indikationer på, at HIV-infektion hos en gravid kvinde fungerer som en potentierende faktor i transmissionen af ikke kun HBV, men også HBV fra moderen til fosteret.

Faktumet om intrauterin infektion af fosteret med HBV blev bekræftet ved påvisning af HBsAg i blodserum og leverhomogenater hos 7 ud af 16 fostre opnået under aborter fra kvinder - bærere af hepatitis B-virus. Hepatitis B-virus, der er trængt ind i fosterets krop på grund af sin hepatotropisme, ender i leveren, hvor den begynder at formere sig. Derefter dannes fosterets immunrespons på infektionen, hvilket afspejles i leverens patomorfologiske billede.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Morfologi af medfødt hepatitis B

Leverforandringer ved medfødt hepatitis B er blevet beskrevet af førende pædiatriske patologer, især professor E. N. Ter-Grigorova. Der er observeret bevarelse af leverens lobulære struktur og sværhedsgraden af portal lymfohistiocytisk infiltration med et stort antal plasmaceller. Ændringer i leverceller er polymorfe, og observeres på baggrund af diskompleksering af leverbjælkerne, vakuolær og ballondystrofi af hepatocytter samt nekrose af individuelle hepatocytter. I 50% af tilfældene ses kæmpecelletransformation af hepatocytter ved dannelse af multinukleære symplastceller. Talrige foci af ekstramedullær hæmatopoiese dannes i lobulerne og mellem lobulerne. Kolestase er karakteristisk og manifesterer sig i form af opsugning af hepatocytternes cytoplasma med galdepigment og tilstedeværelsen af galdetromber i de dilaterede galdekapillærer. Proliferation observeres langs periferien af cholangioli-lobulerne med kolestase i deres lumen og mononukleære cellulære infiltrater omkring dem, med udvikling af cholangitis og pericholangitis.

Følgende varianter af morfologiske ændringer i leveren ved medfødt hepatitis B skelnes: subakut kolestatisk, overvejende kæmpecellehepatitis; kronisk hepatitis med perikolangiolytisk fibrose; levercirrose med kæmpecellemetamorfose af varierende sværhedsgrad, såsom postnekrotisk i tilfælde, hvor mødre led af en alvorlig form for hepatitis.

Symptomer på medfødt hepatitis B

Antenatal HBV-infektion dannes hovedsageligt som en primær kronisk sygdom med et svagt udtalt klinisk billede. Børn har nedsat appetit, opstød og irritabilitet. Gulsot optræder på 2.-5. levedag, er normalt svag og forsvinder efter et par dage. En forøgelse af leverstørrelsen observeres hos næsten alle børn; i dette tilfælde palperes leveren fra hypokondrium med 3-5 cm, med en tæt konsistens. I de fleste tilfælde registreres en samtidig forøgelse af milten. Ekstrahepatiske tegn i form af telangiektasi, kapillaritis og palmar erytem er karakteristiske.

Ifølge observationer foretaget af SM Bezrodnova (2001) blev mange børn med primær kronisk medfødt hepatitis observeret af en neurolog for forskellige manifestationer af perinatal encefalopati.

Biokemiske blodparametre indikerer en mild forringelse af leverens funktionelle tilstand. Således øges niveauet af total bilirubin med 1,5-2 gange, mens niveauet af konjugerede og ikke-konjugerede fraktioner kan øges ligeligt. ALAT- og AST-aktivitetsparametrene overstiger normen en smule - med 2-3 gange. Dysproteinæmi kan detekteres på grund af en stigning i niveauet af y-globulinfraktionen til 20-2,5%.

Ultralyd viser øget ekogenicitet og et forstærket leverparenkymmønster.

Karakteristiske serologiske markører for denne type medfødt hepatitis B er HBsAg, HBeAg og total anti-HBc; HBV-DNA detekteres ikke altid.

Meget sjældnere manifesterer medfødt hepatitis B sig som en akut cyklisk sygdom. Den præikteriske periode opdages ikke. Symptomer på forgiftning i form af sløvhed, angst, appetitløshed og subfebril temperatur observeres fra fødslen. Gulsot manifesterer sig på 1. eller 2. levedag, intensiveres over flere dage og er ofte karakteriseret ved moderat sværhedsgrad. Hepatomegali er til stede hos alle patienter med en manifest proces, og de fleste af dem har hepatosplenisk syndrom. Hæmoragisk syndrom udvikler sig i form af et petechialt udslæt på huden på kroppen og ekstremiteterne samt blødninger på injektionsstederne.

Biokemiske ændringer i blodserum er signifikante. Det samlede bilirubinindhold stiger 3-6 gange, den konjugerede fraktion dominerer, men ikke altid. Hyperfermentæmi er karakteristisk: ALT-aktivitet overstiger normen med 4-6 gange, AST-aktivitet - med 3-4 gange; aktiviteten af alkalisk fosfatase og GPTP kan stige med 2-3 gange. Protrombinkompleksindikatorerne falder til 50% eller mere.

I 20-30% af tilfældene manifesterer medfødt hepatitis B sig med udtalt kolestatisk syndrom, hvor gulsot når en intens grad, og niveauet af total bilirubin er 10 gange eller mere højere end normalt, med den konjugerede fraktion betydeligt dominerende; aktiviteten af alkalisk fosfatase og GTTP stiger signifikant. Samtidig stiger aktiviteten af ALAT og AST hos disse patienter en smule - 2-3 gange i forhold til normen.

Ultralydsundersøgelse af patienter med manifest medfødt hepatitis B afslører øget leverekkotæthed, fortykkelse af galdeblærens vægge; hver anden patient har en unormal udvikling af galdeblæren, ofte pankreatopagi. Serologisk analyse af disse patienter afslører HBsAg, anti-HBc-klasserne IgM og IgG, og ikke altid HBV-DNA.

Varianter af forløbet af medfødt hepatitis B

Akut manifesteret medfødt hepatitis B kan forløbe alvorligt; i nogle tilfælde, i en fulminant form, ender den fatalt. I de fleste tilfælde ender den dog med en gradvis (inden for 3-7 måneder) helbredelse af sygdommen. For første gang forsvinder gulsot efter 1-5 måneder, selvom den i den kolestatiske variant varer op til 6 måneder. Aktiviteten af levercelleenzymer falder og bliver normal efter 3-6 måneder. Bilirubinniveauet falder også, selvom det forbliver forhøjet i den kolestatiske variant op til et halvt point. Hepatomegali varer længst, og i nogle tilfælde - hepatosplenomegali - op til 12 måneder og længere.

Samtidig viser langt de fleste af disse patienter, at HBsAg forsvinder fra kredsløbet, og at anti-HBs opstår i løbet af den 6. levemåned. Hos nogle børn forekommer serokonvertering af HBsAg til anti-HBs senere - i den 2.-3. måned. Hos alle børn ophører HBV-DNA med at blive detekteret på baggrund af HBsAg-serokonvertering. Børn med medfødt hepatitis B viser en forsinkelse i den fysiske udvikling sammenlignet med raske børn - observationsperioden er op til 3 år.

En anden situation observeres ved lavsymptomatisk primær kronisk medfødt hepatitis B. Sygdommen antager en træg karakter med langsom normalisering af enzymaktiviteten over 7-8 måneder, men med en efterfølgende periodisk stigning i den. Karakteristisk er vedvarende hepatomegali eller hepatosplenisk syndrom, der varer ved efter 12 måneders levetid. Denne variant af medfødt hepatitis B er karakteriseret ved langvarig HBs-angigenæmi, der fortsætter i 2. og 3. leveår; i dette tilfælde detekteres HBV-DNA også i blodserum i lang tid.

Ultralyd viser en diffus stigning i leverparenkymets ekkogenicitet, som fortsætter under undersøgelsen i de næste par år. I nogle tilfælde ses udvikling af levercirrose.

Diagnose af medfødt hepatitis B

I øjeblikket undersøges alle gravide kvinder for tilstedeværelsen af hepatitis B-virusmarkører, primært HBsAg. Når kronisk HBV-infektion eller akut hepatitis B diagnosticeres hos gravide kvinder, er der bekymring for muligheden for prænatal infektion af fosteret og udvikling af medfødt hepatitis.

Til diagnostik af medfødt hepatitis B er det afgørende at påvise hepatitis B-markører hos en nyfødt. Disse er HBsAg, anti-HBc IgM og HBV DNA. Der er behov for differentialdiagnostik af medfødt hepatitis B med atresi af de ekstrahepatiske galdeveje. Ved medfødt patologi i galdevejene på grund af atresi har et barn gulsot, misfarvet afføring og mørk urin fra fødslen eller i løbet af den første levemåned. Gulsot tiltager gradvist op til et stagnerende safranfarvet udseende. Afføringen er konstant akolisk, urinen er intenst farvet på grund af galdepigment. Leveren øges gradvist med gradvis kompaktering af parenkymet. I alderen 4-6 måneder bliver leveren tæt og meget tæt på grund af udviklende biliær cirrose. Milten er ikke forstørret fra fødslen, men øges efterhånden som cirrose udvikler sig. Hvis børns generelle tilstand ændrer sig lidt i de første måneder af livet, så øges sløvheden kraftigt allerede i 3.-4. måned, der observeres dårlig vægtøgning, og mavevolumen øges på grund af hepatosplenomegali og luft i maven.

Blodserum viser konstant høje niveauer af konjugeret bilirubin og total kolesterol, signifikant øget aktivitet af alkalisk fosfatase og GPGP, 5-nukleotidase og andre enzymer udskilt af leveren, mens aktiviteten af ALAT, AST og andre levercelleenzymer forbliver inden for normale grænser.

I dette tilfælde kan der hos patienter med atresi af ekstrahepatiske galdegange påvises markører for hepatitis B-virus, hvilket kan betragtes som infektion af patienten med hepatitis B-virus i de tidlige udviklingsstadier og involvering af HBV-infektion i dannelsen af denne defekt. Følgelig adskiller atresi af ekstrahepatiske galdegange sig i det kliniske billede fra medfødt hepatitis B ved den stadige progression af gulsot og symptomer på udvikling af biliær levercirrose.

Det er også nødvendigt at udelukke varianter af gulsot forårsaget af konflikter i blodgruppe eller Rh-faktor, samt defekter i erytrocyt-enzymsystemet.

I nogle tilfælde bør der udføres differentialdiagnostik med andre neonatale hepatitistyper, såsom cytometallovirus, toxoplasmose, klamydialer osv. I dette tilfælde bør der lægges vægt på moderens obstetriske historie og kombinationen af symptomer på leverskade med andre manifestationer af intrauterin infektion (misdannelser i centralnervesystemet, hjertet, nyrerne, mave-tarmkanalen). Endelig differentiering udføres baseret på resultaterne af serologiske undersøgelser for markører for forskellige patogener af medfødt hepatitis, herunder tidlige IgM-antistoffer mod patogener og deres genomer.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandling af medfødt hepatitis B

Ved kompleks behandling af medfødt hepatitis B i tilfælde af alvorlig forgiftning udføres afgiftende parenteral behandling med 5% og 10% glukoseopløsninger, Ringer-opløsning og rheopolyglucin. Ved kolestase gives sorbenter, ursofal og hepatoprotector, og ved en signifikant stigning i niveauet af frit bilirubin ordineres phenobarbital.

Der er rapporter om en positiv effekt af Viferon ved medfødt hepatitis B: under påvirkning af dette interferon alfa blev der observeret en signifikant hurtigere reversering af kliniske og biokemiske manifestationer af hepatitis og en reduktion i varigheden af forgiftning.

Forebyggelse af medfødt hepatitis B

Da medfødt hepatitis B erhverves i livmoderen, er vaccination ineffektiv. Da det dog er umuligt at fastslå, hvornår infektionen vil opstå, skal alle børn født af mødre med hepatitis B eller bærere af virussen have hepatitis B-vaccinen inden for 12 timer efter fødslen i henhold til 0-1-2-12 måneders vaccineplanen i kombination med antihepatitis-immunoglobulin.