Hvad udløser Icenko-Cushings sygdom?

Årsagerne til Itsenko-Cushings sygdom er ikke blevet fastslået. Hos kvinder opstår Itsenko-Cushings sygdom oftest efter fødslen. I anamnesen hos patienter af begge køn er der hovedskader, hjernerystelse, kranieskader, encefalitis, arachnoiditis og andre læsioner i centralnervesystemet.

Det patogenetiske grundlag for Itsenko-Cushings sygdom er en ændring i mekanismen for kontrol af ACTH-sekretion. På grund af et fald i dopaminaktivitet, der er ansvarlig for den hæmmende effekt på sekretionen af CRH og ACTH, og en stigning i tonus i det serotonerge system, forstyrres mekanismen for regulering af hypothalamus-hypofyse-binyresystemet og den daglige rytme for CRH-ACTH-kortisol-sekretion; princippet om "feedback" med en samtidig stigning i niveauet af ACTH og kortisol ophører med at virke; reaktionen på stress forsvinder - en stigning i kortisol under påvirkning af insulin-hypoglykæmi.

I de fleste tilfælde påvises hypofyseadenomer. Makroadenomer findes hos 10% af patienterne, mens resten har mikroadenomer, som ikke påvises ved konventionel radiografi af sella turcica og kun kan diagnosticeres ved computertomografi under kirurgisk diagnostisk adenomektomi (hos et lille antal patienter findes der ingen tumorer, men hyperplasi af basofile celler i hypofysen påvises under histologisk undersøgelse).

Tumorceller fra fjernede hypofyseadenomer ved Itsenko-Cushings sygdom giver en positiv immuncytokemisk reaktion på ACTH, beta-lipotropin, beta-endorfin, alfa-MSH og met-enkephalin.

Det er i øjeblikket ikke endeligt bevist, om hypofysetumorer ved Itsenko-Cushings sygdom er en primær hypofyselæsion, eller om deres udvikling er forbundet med en lidelse i de overliggende dele af centralnervesystemet. Sandsynligheden for en central oprindelse af adenomer indikeres af en forstyrrelse i sekretionsrytmen af ikke kun ACTH og kortisol, men også somatotropisk hormon og prolaktin, resistens over for eksogene kortikosteroider og fraværet af stadie III og IV i den langsomme søvnfase; derimod - genoprettelse af daglig sekretion af ACTH og kortisol efter fjernelse af en hypofysetumor hos et betydeligt antal patienter. De fleste ACTH-secernerende adenomer er lokaliseret i hypofysens forlap (60%), resten - i dens bageste og midterste dele.

Patogenesen af Itsenko-Cushings sygdom er baseret på både øget sekretion af ACTH fra hypofysen og frigivelsen af kortisol, kortikosteron, aldosteron og androgener fra binyrebarken. Kronisk langvarig kortisolæmi fører til udviklingen af et symptomkompleks af hyperkorticisme - Itsenko-Cushings sygdom.

Forstyrrelser i hypothalamus-hypofyse-binyre-forholdet under sygdommen kombineres med ændringer i udskillelsen af andre hypofysetropiske hormoner. Udskillelsen af somatotropisk hormon reduceres signifikant, niveauet af gonadotropiner og TSH falder, og prolaktin stiger.

Muskelvævsatrofi og forekomsten af røde striber på huden på maven og lårene er forbundet med en forstyrrelse af proteinmetabolismen. Atrofiske processer påvirker tværstribede muskler og er især mærkbare i musklerne i øvre og nedre ekstremiteter. Ved undersøgelse af muskelvæv opdages alvorlig skade på mitokondrier.

Rødmen, marmoreringen, udtyndingen og tørheden af huden, der er karakteristisk for Cushings sygdom, er forbundet med både polycytæmi og hudatrofi forårsaget af øget katabolisme og nedsat kollagensyntese, hvilket fører til kapillær translucens. Udtynding af huden og hurtig fedtaflejring fører til forekomsten af strækmærker (striae). De findes hos 77% af patienterne og opstår normalt tidligere eller samtidig med andre symptomer og er meget karakteristiske for denne sygdom. Deres fravær udelukker ikke Cushings sygdom.

Effekten af et overskud af det primære kortikosteroid, kortisol, i kroppen er, at processerne for dissimilering og deaminering af aminosyrer accelereres med forstyrrelsen af enzymsystemerne. Resultatet af disse processer er en stigning i hastigheden af proteinnedbrydning og en afmatning i deres syntese. Forstyrrelsen af proteinmetabolismen fører til en stigning i udskillelsen af nitrogen i urinen og et fald i niveauet af albuminer.

Et karakteristisk symptom på sygdommen er muskelsvaghed, som forklares af dystrofiske forandringer i musklerne og hypokaliæmi. Hypokalæmisk alkalose er forbundet med glukokortikoiders effekt på elektrolytmetabolismen. Hormoner fremmer natriumretention i kroppen, hvilket fører til udskillelse af kaliumsalte. Kaliumindholdet i plasma, erytrocytter, muskelvæv og hjertemuskel er signifikant reduceret.

Patogenesen af arteriel hypertension ved Itsenko-Cushings sygdom er kompleks og dårligt forstået. Forstyrrelser i de centrale mekanismer for regulering af vaskulær tonus spiller utvivlsomt en rolle. Hypersekretion af glukokortikoider med udtalt mineralokortikoidaktivitet, især kortikosteron og aldosteron, er også vigtig. Dysfunktion af renin-angiotensin-systemet fører til udvikling af vedvarende hypertension. Langvarig hyperproduktion af kortisol fører til en stigning i indholdet af renin, som deltager i dannelsen af angiotensin I og forårsager en stigning i arterielt tryk. Tab af kalium fra muskelceller forårsager ændringer i vaskulær reaktivitet og en stigning i vaskulær tonus. Potentiering af effekten af katekolaminer og biogene aminer, især serotonin, af glukokortikoider spiller også en vis rolle i patogenesen af hypertension.

I patogenesen af osteoporose ved Itsenko-Cushings sygdom er glukokortikoiders kataboliske effekt på knoglevævet af stor betydning. Selve knoglevævets masse, såvel som indholdet af organisk materiale og dets komponenter (kollagen og mukopolysaccharider) i det, falder, og aktiviteten af alkalisk fosfatase falder. På grund af bevarelsen af massen og forstyrrelsen af proteinmatrixens struktur falder knoglevævets evne til at binde calcium. En væsentlig rolle i udviklingen af osteoporose tilhører et fald i calciumabsorptionen i mave-tarmkanalen, hvilket er forbundet med hæmningen af calciferolhydroxyleringsprocesserne. Ødelæggelsen af proteinkomponenter i knogler og sekundær demineralisering fører til osteoporose. Udskillelsen af store mængder calcium fra nyrerne forårsager nefrocalcinose, dannelse af nyresten, sekundær pyelonefritis og nyresvigt. Forstyrrelser i kulhydratmetabolismen ved Itsenko-Cushings sygdom ledsages af en stigning i funktionerne af alfa-, beta- og 6-celler i bugspytkirtlen. I patogenesen af steroiddiabetes er relativ insulinmangel, insulinresistens og en stigning i niveauet af kontrainsulære hormoner af stor betydning.

Patologisk anatomi af Itsenko-Cushings sygdom

Ved Itsenko-Cushings sygdom er skaden ofte lokaliseret i hypothalamus' paraventrikulære og supraoptiske kerner og fører til diffus eller fokal hyperplasi af kortikotrofer og/eller deres hyperfunktion, som det ses ved hypertrofi af celler og deres organeller. I mere end 50% af tilfældene fører dette til dannelsen af mikroadenomer fra ACTH-producerende celler med en semi-autonom funktion. Nogle af dem er primære hypofyseadenomer. Hos 5-15% af patienterne er adenomer basofilt-cellulære og repræsenterer små, solitære tumorer i den forreste lap med specifikke neurosekretoriske granuler på 250-700 nm i diameter, placeret langs cellemembranen, og bundter af mikrofilamenter omkring kernen. Størstedelen af adenomer er blandede-cellulære (fra basofiler og kromofober), sjældnere - kromofobt-cellulære. Tumorkromofober er naturligvis en variant af basofiler i hypofysens mellemlap, der specialiserer sig i dannelsen af ACTH. Nogle kortikotropinomer er tumorer i den mellemste lap. De er ofte multiple og indeholder nervevæv. I vævet i den forreste lap, der omgiver tumoren, observeres hyalinisering af basofiler, hvilket er karakteristisk for overskydende kortikosteroider af enhver oprindelse. Nogle celler i det paraadenomatøse væv har degenerative forandringer, og stroma er ofte fibrotisk. Maligne varianter af kortikotropinomer med aggressiv vækst er mulige.

Hyperproduktion af ACTH forårsager en stigning i massen af binyrevæv og en stigning i cellernes funktionelle aktivitet på grund af en stigning i deres antal (hyperplasi) og hypertrofi. Disse fænomener er mest udtalte ved ektopisk ACTH-syndrom. Hos børn dominerer tegn på øget funktionel aktivitet af binyreceller, hos personer over 30 år - hyperplasi og hypertrofi af organet. Binyrerne, der fjernes i stadium II af kirurgisk behandling, er altid større end dem, der fjernes i stadium I. Binyrernes masse afhænger ikke af patienternes alder eller af massen af den tidligere fjernede. Mikroskopisk er de karakteriseret ved fortykkelse af den fascikulære zone og i mindre grad den retikulære zone. Ændringer i den glomerulære zone er varierede: fra atrofisk til fokal hyperplastisk. Hos 30% af patienterne er hyperplasi diffus-nodulær. Knuder dannes hovedsageligt i den fascikulære zone, vokser ofte gennem binyrernes kapsel og danner svampeformede udvækster på overfladen. Deres funktionelle aktivitet kan sammenlignes med aktiviteten i hele cortex. Hos personer over 40 år dannes knuder af pseudotubulære strukturer med lav funktionel aktivitet, hvis celler er overfyldte med lipider. Diffus-nodulær hyperplasi hos 1/3 af patienterne udvikler sig også i det accessoriske binyrevæv.

I den pubertære-juvenile, ofte familiære form af Itsenko-Cushings sygdom med pigmenteret multinodulær dysplasi i binyrebarken, har sidstnævnte normal størrelse og masse. De kan let verificeres ved tilstedeværelsen af talrige nodulære inklusioner af mørkebrun farve på snitfladen; mikroskopisk er de karakteriseret ved tilstedeværelsen af talrige nodulære formationer omgivet af en atrofieret cortex og dannet af store celler med hypertrofierede, ofte polymorfe kerner, cytoplasmaet er oxyfilt, indeholder brunt pigment. Sidstnævnte har en usædvanlig høj funktionel aktivitet. Nodulernes stroma er infiltreret af lymfoide elementer og fedtceller.

Menstruations- og reproduktionsdysfunktioner ved Itsenko-Cushings sygdom skyldes tidligt indsættende, men reversible atrofiske forandringer i endometriet med udtynding af det funktionelle lag, et fald i antallet af kirtler og cystisk degeneration af de resterende. Forandringer i æggestokkene forekommer senere. De reduceres til atrofiske forandringer på grund af follikelapparatets død, forstyrrelser i modningen af de resterende follikler, atrofi af det interstitielle væv, forsvinden af hilusceller og reduktion af elementerne i æggestokkenes netværk.

Atrofiske forandringer med et fald i funktionel aktivitet udvikler sig også i andre endokrine kirtler: testikler, biskjoldbruskkirtler osv.