Hepatocellulært karcinom - diagnose

Biokemiske ændringer

Biokemiske ændringer afviger muligvis ikke fra dem ved levercirrose. Alkalisk fosfatase og serumtransaminaseaktivitet er signifikant forhøjet.

Serumproteinelektroforese viser en stigning i niveauet af y- og alfa2 globulinfraktioner. Et sjældent fund er serummakroglobulin af myelomtypen.

Serologiske markører

Serum A-Fetoprotein

Alfa-fetoprotein er et protein, der normalt findes i føtalt serum. Ti uger efter fødslen overstiger dets koncentration ikke 20 ng/ml og forbliver på dette niveau hos voksne hele livet. Nogle patienter med hepatocellulært karcinom oplever en progressiv stigning i koncentrationen af alfa-fetoprotein, selvom niveauet i nogle tilfælde forbliver normalt. Påvisning af et forhøjet niveau af alfa-fetoprotein under den første undersøgelse af en patient med levercirrose indikerer en høj sandsynlighed for udvikling af hepatocellulært karcinom under efterfølgende observation. En højrisikogruppe for udvikling af hepatocellulært karcinom omfatter patienter med levercirrose forårsaget af HBV- eller HCV-infektion, hvor niveauet af alfa-fetoprotein i serum overstiger 20 ng/ml eller forbigående stiger til 100 ng/ml eller højere. Hos patienter med gentagne stigninger i alfa-fetoproteinniveauer til 100 ng/ml eller mere er forekomsten af hepatocellulært karcinom over en 5-årig observationsperiode 36%.

En lille stigning i niveauet af alfa-fetoprotein findes ofte ved akut og kronisk hepatitis og levercirrose, hvilket kan forårsage vanskeligheder med diagnosen.

Alfa-fetoproteinniveauet korrelerer normalt med tumorstørrelsen, men undtagelser er mulige. Ikke desto mindre er der en tæt sammenhæng mellem det tidsinterval, hvor der observeres en fordobling af alfa-fetoproteinniveauet, og perioden med en fordobling af tumorstørrelsen. Efter resektion, såvel som efter levertransplantation, falder alfa-fetoproteinniveauet. Opretholdelse af et let forhøjet alfa-fetoproteinniveau indikerer ufuldstændig fjernelse af tumoren, og dets progressive stigning indikerer dens hurtige vækst. For at vurdere behandlingens effektivitet er det tilrådeligt at bestemme alfa-fetoproteinniveauet dynamisk.

Strukturen af cirkulerende alfa-fetoprotein hos patienter med hepatocellulært carcinom adskiller sig fra strukturen ved levercirrose. Undersøgelsen af alfa-fetoproteinfraktioner spiller en vigtig rolle i differentialdiagnosen af hepatocellulært carcinom og levercirrose, såvel som i prognosen for udviklingen af hepatocellulært carcinom.

Ved fibrolamellært og kolangiocellulært karcinom er niveauet af alfa-fetoprotein normalt inden for normalområdet. Ved hepatoblastom kan det være meget højt.

Carcinoembryonalt antigenniveauisærhøj i metastatiske leverlæsioner. På grund af dens manglende specificitet spiller denne indikator ikke en signifikant rolle i diagnosen af hepatocellulært carcinom. En stigning i serumkoncentrationen af et _1- antitrypsin og surt α-glykoprotein er også et uspecifikt tegn.

Øget serumferritinkoncentrationVed hepatocellulært karcinom er det mere sandsynligt, at det skyldes produktionen af tumoren end levernekrose. Forhøjede ferritinniveauer ses ved enhver aktiv levercellelæsion og indikerer ikke nødvendigvis hepatocellulært karcinom.

Des-y-carboxyprothrombin (des-y-CPT) er en vitamin K-afhængig forløber for prothrombin, der syntetiseres af normale hepatocytter såvel som hepatocellulære carcinomceller.

En stigning i niveauet af denne faktor til 100 ng/ml eller mere indikerer mulig hepatocellulært karcinom. Ved kronisk hepatitis, cirrose og metastatisk leverskade er niveauet af des-y-CPT normalt. Specificiteten af denne indikator er højere end for α-fetoprotein, men dens følsomhed er utilstrækkelig til at diagnosticere små tumorer.

Serum aL-fucosidase niveauVed hepatocellulært karcinom er det forhøjet, men mekanismen bag denne forhøjelse er uklar. Bestemmelse af niveauet af dette enzym kan bruges til tidlig diagnose af hepatocellulært karcinom hos patienter med levercirrose.

Hæmatologiske forandringer

Antallet af hvide blodlegemer overstiger normalt 10•10 ⁹ /l; 80% er neutrofiler. Eosinofili observeres undertiden. En stigning i antallet af blodplader er mulig, hvilket ikke er typisk for ukompliceret levercirrose.

Antallet af røde blodlegemer er normalt normalt, og anæmien er mild. Erytrocytose observeres hos 1% af patienterne, sandsynligvis på grund af øget produktion af erythropoietin fra tumoren. Serumerythropoietinkoncentrationerne kan være forhøjede selv med normale hæmoglobin- og hæmatokritværdier.

Der kan være en forstyrrelse af blodkoagulationssystemet. Den fibrinolytiske aktivitet er reduceret. Dette skyldes, at tumoren frigiver en fibrinolysehæmmer i blodbanen. Dette kan forklare stigningen i fibrinogenniveauet i serum.

Dysfibrinogenæmi afspejler en tilbagevenden til den føtale form af fibrinogen. Glassnegleceller i hepatocellulært carcinom kan indeholde og producere fibrinogen.

Markører for hepatitisvirus

Der bør udføres en undersøgelse af HBV- og HCV-markører. Hepatitis B og C er udelukket.

Tumorlokalisering

Almindelig røntgenundersøgelse kan afsløre forkalkninger.

Leverscanning

Isotopscanning afslører tumorer større end 3 cm i diameter som en fyldningsdefekt.

Under ultralyd kan leverens ekkogenicitet enten øges eller mindskes. Tumoren er hypoekkoisk med uklare konturer og heterogene ekkosignaler. Diagnosen kan bekræftes ved målrettet biopsi. Metodens sensitivitet og specificitet er ret høj. Falsk-positive resultater af undersøgelsen af cirrose skyldes øget ekkogenicitet af store lymfeknuder. Ultralyd er af særlig værdi i screeningsundersøgelser, da det muliggør at detektere læsioner med en diameter på mindre end 2 cm.

På computertomografi (CT) fremstår hepatocellulært carcinom som en læsion med lav densitet. CT tillader ofte ikke at bestemme størrelsen og antallet af tumorer, især i tilfælde af cirrose. Det er også vigtigt at udføre en undersøgelse med kontrastmiddel. Billedet ved hepatocellulært carcinom er mosaik, hvor flere lymfeknuder med varierende grader af signaldæmpning og klart definerede skillevægge, der adskiller tumormassen, er synlige. Tumoren kan være indkapslet. Fedtleverdegeneration ses ofte. Infiltration af portvenen og tilstedeværelsen af arterioportale shunts er mulig.

Iodolipol injiceret i leverarterien udskilles fra sundt væv, men forbliver næsten permanent i tumoren, hvilket gør, at selv små tumorfokusser på op til 2-3 mm i diameter kan detekteres på CT-scanninger taget 2 uger efter injektion af kontrastmidlet. Ved fokal modulær hyperplasi bevares iodolipol også, men i modsætning til hepatocellulært carcinom udskilles det fra hyperplastiske lymfeknuder inden for 3 uger.

Magnetisk resonansbilleddannelse (MR) giver noget klarere billeder af fokal patologi end CT. Denne metode er især værdifuld i tilfælde af samtidig fedtleversygdom. På T1-vægtede billeder fremstår tumoren som en formation med normal densitet omkranset af et lavintensitetsbælte. T2-vægtede billeder afslører tydeligt forskellen i densiteten af normalt levervæv og tumoren, samt tumorinvasion af kar og satellitfokus.

Intravenøs administration af jodholdigt (gadoliniumsalt) eller magnesiumholdigt kontrastmiddel (Mnd PDP) øger effektiviteten af påvisning af hepatocellulært karcinom. Administration af supermagnetisk jernoxid i T2-mode-undersøgelse er sikker og øger undersøgelsens effektivitet.

Angiografi af leveren

Angiografi hjælper med at opdage leverkræft, fastslå dens placering, resektabilitet og overvåge behandlingens effektivitet. Tumoren forsynes med blod fra leverarterien, så den kan detekteres ved hjælp af selektiv arteriografi med indføring af et kontrastmiddel i cøliakistammen eller arteria mesenterica superior. Superselektiv infusionsangiografi er især værdifuld til at detektere små tumorer. Selektiv digital subtraktionsangiografi med intraarteriel administration af et kontrastmiddel giver dig mulighed for at detektere tumorer med en diameter på 2 cm eller mindre, som over tid transformerer fra isovaskulære til hypervaskulære.

Computeriseret arterioportografi afslører et fald i portal blodgennemstrømning i tumorknuden.

Differentialdiagnostik af hepatocellulært karcinom og regenererede lymfeknuder ved levercirrose præsenterer visse vanskeligheder. Angiografiresultaterne kan afhænge af tumorens anatomiske struktur. Dens vaskulære mønster er bizart, fokale ophobninger af kontrastmiddel, strækning og forskydning af kar observeres, som kan være sklerotiske, fragmenterede og have et ujævnt lumen. Arteriovenøse shunts ses ofte, hvorigennem portvenen kan kontrasteres retrogradt. Når tumoren vokser, kan portvenen deformeres.

Doppler-ultralyd afslører intravaskulær tumorspredning. Portveneinvasion bekræftes af tilstedeværelsen af en arteriel bølge i portalblodstrømmen, der spreder sig i hepatofugal retning. Den maksimale blodgennemstrømningshastighed under systole øges, en signifikant stigning ses i tilstedeværelsen af en arteriovenøs shunt eller tumorinvasion i portvenen. Doppler-ultralyd muliggør differentialdiagnostik med hæmangiom.

Leverbiopsi

Hvis der opdages små fokale læsioner ved ultralyd eller CT, skal diagnosen verificeres histologisk. Leverbiopsi bør udføres under visuel kontrol, når det er muligt. Der er mulighed for tumorspredning langs nålen, men denne komplikation er sjælden.

Cytologisk undersøgelse af materialet fra aspirationsbiopsi med en fin N22-nål muliggør diagnosticering af tumorer med lav og moderat differentieringsgrad. Det er dog ikke let at opdage stærkt differentieret leverkræft ved hjælp af cytologisk undersøgelse.

Screeningsundersøgelse

Asymptomatisk lille hepatocellulært karcinom hos patienter med cirrose kan diagnosticeres under screening af højrisikogrupper eller opdages tilfældigt under billeddiagnostiske undersøgelser af lever fjernet under transplantation. Tidlig diagnose af hepatocellulært karcinom er vigtig, fordi det øger sandsynligheden for gunstige resultater efter leverresektion eller transplantation. 1-års overlevelsesraten for ubehandlede patienter med kompenseret cirrose (Child A-kriterier) og asymptomatisk hepatocellulært karcinom er 90%, mens det tilsvarende tal for patienter med kliniske manifestationer af sygdommen kun er 40%. Behandlingens succes afhænger af tumorvæksthastigheden. Terapi er mere effektiv hos japanere, hvor tumoren vokser langsommere end hos indbyggere i sydafrikanske lande.

Screening er indiceret hos patienter med høj risiko for at udvikle hepatocellulært karcinom. Disse omfatter mænd over 40 år med HBsAg- eller anti-НСV-antistoffer i serum, såvel som dem, der lider af kronisk leversygdom, især cirrose med store regenerative lymfeknuder. Ultralyd er en mere følsom undersøgelsesmetode end CT. De efterfølges normalt af målrettet finnålsaspirationsbiopsi af leveren. Prøver af ikke-tumorvæv bør også tages for at detektere samtidig cirrose og bestemme dens aktivitet.

Hver 4.-6. måned bestemmes serumniveauet af alfa-fetoprotein, især hvis det initialt var forhøjet, samt hvis der påvises store regenerative lymfeknuder. Et normalt serumniveau af alfa-fetoprotein udelukker ikke tilstedeværelsen af hepatocellulært carcinom.

Værdien af en sådan screening varierer afhængigt af det land, hvor den udføres. I Japan, hvor hepatocellulært karcinom er lille på grund af dets langsomme vækst og ofte er indkapslet, er værdien af screening således stor. Samtidig er dens praktiske værdi minimal i landene i Sydafrika, hvor hepatocellulært karcinom er karakteriseret ved hurtig vækst og høj malignitet. Europæiske lande indtager en mellemposition i denne henseende. Forebyggende undersøgelse af befolkningen afhænger af landets økonomiske udviklingsniveau. I Japan er procedurer som ultralyd og bestemmelse af niveauet af alfa-føtoprotein bredt tilgængelige og udføres gratis. I de fleste andre lande i verden er sådanne muligheder imidlertid ikke tilgængelige. Prognosen for hepatocellulært karcinom er så dårlig, at der på steder, hvor omkostningerne ved undersøgelsen er en væsentlig faktor, bemærkes en reserveret holdning til screening, da der ikke er nogen fast tillid til, at det vil bidrage til at reducere dødeligheden af denne sygdom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]