Leverencefalopati - Patogenese

Patogenesen for hepatisk encefalopati er ikke fuldt ud forstået. Studier har vist dysfunktion i flere neurotransmittersystemer. Hepatisk encefalopati involverer et komplekst sæt af lidelser, hvoraf ingen giver en fuldstændig forklaring. Som følge af nedsat leverclearance eller perifer metabolisme har patienter med levercirrose forhøjede niveauer af ammoniak, neurotransmittere og deres forstadier, som påvirker hjernen.

Hepatisk encefalopati kan observeres ved en række syndromer. Ved fulminant leversvigt (FLF) kombineres encefalopati således med tegn på egentlig hepatektomi. Encefalopati ved levercirrose skyldes delvist portosystemisk shunting, hepatocellulær (parenkymatøs) insufficiens og forskellige provokerende faktorer spiller en vigtig rolle. Kroniske neuropsykiatriske lidelser observeres hos patienter med portosystemisk shunting, og der kan udvikles irreversible ændringer i hjernen. I sådanne tilfælde udtrykkes hepatocellulær insufficiens relativt lidt.

De forskellige symptomer på hepatisk encefalopati afspejler sandsynligvis mængden og typen af producerede "toksiske" metabolitter og transmittere. Koma ved akut leversvigt ledsages ofte af psykomotorisk agitation og hjerneødem; den sløvhed og døsighed, der er karakteristisk for kronisk encefalopati, kan ledsages af skader på astrocytter.

I udviklingen af hepatisk encefalopati og hepatisk koma hos patienter med akutte leversygdomme og læsioner spiller parenkymatøs (hepatocellulær) insufficiens (endogen hepatisk encefalopati og hepatisk koma) en hovedrolle. Hos patienter med levercirrose kan portokaval shunting spille en afgørende rolle; shunts kan være spontane, dvs. udvikle sig under sygdomsforløbet eller opstå som følge af kirurgisk behandling ( portosystemisk encefalopati og koma). I nogle tilfælde er en kombination af nekrose af leverparenkym og portokavale anastomoser vigtig (blandet hepatisk encefalopati og koma).

De vigtigste patogenetiske faktorer for hepatisk encefalopati og koma:

• Tab af leverafgiftningsfunktion og eksponering af hjernen for giftige stoffer

Nedsat leverens afgiftningsfunktion er af største betydning i udviklingen af hepatisk encefalopati og hepatisk koma. De vigtigste toksiner er ammoniak og mercaptaner.

Normalt dannes der omkring 4 g ammoniak i tarmen om dagen, 3,5 g absorberes og kommer ind i leveren med blodet. I leveren neutraliseres omkring 80% af ammoniakken og omdannes til urinstof, hvoraf størstedelen udskilles i urinen, og en lille mængde udskilles i tarmen. Den resterende ammoniak, der ikke omdannes til urinstof, omdannes i leveren til glutaminsyre og derefter til glutamin. Sidstnævnte føres af blodet til lever og nyrer, hvor det hydrolyseres til ammoniak, som omdannes til urinstof eller udskilles i urinen.

Ved hepatocellulær insufficiens (akut og subakut massiv levernekrose) forstyrres ammoniakmetabolismen, mængden i blodet stiger kraftigt, og dens cerebrotoksiske effekt manifesterer sig. Ved levercirrose trænger ammoniak ind i den generelle blodbane gennem portokavale anastomoser og udelukkes dermed fra levermetabolismen og neutraliseres ikke, og portosystemisk hepatisk encefalopati udvikles.

Mekanismen for ammoniaks cerebrotoksiske virkning er som følger:

• dannelsen og brugen af ATP af hjerneceller falder;
• indholdet af γ-aminosmørsyre, hjernens vigtigste neurotransmitter, falder;
• koncentrationen af y-aminobutyrat, som har neuroinhibitoriske egenskaber, i hjernen stiger;
• Ammoniak har en direkte toksisk effekt på hjerneceller.

Ammoniakforgiftning er mest signifikant ved portokaval hepatisk encefalopati og koma.

Ved udvikling af hepatisk encefalopati og hepatisk koma er ophobning af andre cerebrotoksiske stoffer i blodet også af stor betydning: svovlholdige aminosyrer (taurinsyre, methionin, cystein); methioninoxidationsprodukter (methioninsulfon og methioninsulfoxid); tryptofanmetabolismeprodukter (indol, indolyl), dannet i tyktarmen; kortkædede fedtsyrer (smørsyre, baldriansyre, capronsyre), derivater af pyrodruesyre.

Der er en opfattelse af, at cerebrotoksine også kan dannes i forbindelse med hepatocyt-autolyse (ved endogen hepatisk koma). Arten af autolytiske levercerebrotoksiner er endnu ikke fastslået.

• Forekomsten af falske neurotransmittere i blodet

Ved leversvigt er der øget proteinkatabolisme og øget brug af forgrenede aminosyrer - valin, leucin, isoleucin - som energikilde. Disse processer ledsages af optagelsen af betydelige mængder aromatiske aminosyrer - phenylalanin, tyrosin, tryptophan - i blodet, hvis metabolisme normalt finder sted i leveren.

Forholdet mellem valin + leucin + isoleucin / phenylalanin + tyrosin + tryptofan er normalt 3-3,5, og ved hepatisk encefalopati falder det i blodet og cerebrospinalvæsken til 1,5 eller mindre.

Aromatiske aminosyrer er forstadier til falske neurotransmittere - octoplasmin, beta-phenylethylamin, tyramin. Falske neurotransmittere konkurrerer med normale hjernemediatorer - noradrenalin, dopamin, adrenalin og fører til depression af nervesystemet og udvikling af encefalopati. En lignende effekt frembringes også af produktet af tryptofanmetabolisme - serotonin.

• Syre-base ubalance

Ved endogen hepatisk koma udvikles metabolisk acidose på grund af ophobning af pyrodruesyre og mælkesyre i blodet. Under acidoseforhold øges penetrationen af giftige stoffer i hjerneceller. Metabolisk acidose fører til hyperventilation, og respiratorisk alkalose kan udvikles senere, hvilket fremmer penetrationen af ammoniak i hjernen.

• Elektrolytforstyrrelser

Elektrolytforstyrrelser ved hepatisk encefalopati og hepatisk koma manifesterer sig oftest ved hypokaliæmi. Ekstracellulær kaliummangel fører til, at kalium forlader cellen, og der udvikles ekstracellulær alkalose. Natrium- og hydrogenioner trænger ind i cellen - intracellulær acidose udvikles. Under metabolisk ekstracellulær alkalose trænger ammoniak let ind i hjernecellerne og har en toksisk virkning. Ophobning af ammoniak fører til hyperventilation på grund af dens stimulerende virkning på respirationscentret.

• Hypoxæmi og hypoxi i organer og væv

Forstyrrelse af alle typer stofskifte og energiproduktion fører til udvikling af hypoxæmi og hypoxi i organer og væv, primært centralnervesystemet, og bidrager til udviklingen af hepatisk encefalopati og koma.

• Hypoglykæmi

Ved massiv levernekrose forstyrres glukosedannelsen i leveren, og en stor mængde insulin cirkulerer i blodet (dens nedbrydning i leveren forstyrres). I denne forbindelse udvikles hypoglykæmi, hvilket bidrager til udviklingen og efterfølgende forværring af hepatisk encefalopati og koma. Ved levercirrose ledsaget af leversvigt observeres hyperglykæmi oftere på grund af hyperproduktion af glukagon og perifer insulinresistens. Ophobning af pyruvinsyre, mælkesyre, citronsyre og α-ketoglutarsyre i blodet og cerebrospinalvæsken observeres også. Disse har en udtalt toksisk effekt.

• Dissemineret intravaskulært koagulationssyndrom

De udløsende faktorer for udviklingen af DIC-syndrom i leversygdomme er: frigivelse af tromboplastin fra den beskadigede lever, intestinal endotoxæmi, mangel på antitrombin III på grund af et fald i dets dannelse i leveren; hyperergisk skade på blodkar og mikrocirkulationsforstyrrelser.

DIC-syndrom bidrager til yderligere forringelse af leverens og centralnervesystemets funktionelle kapacitet.

• Nedsat nyrefunktion

I udviklingen af hepatisk encefalopati og udviklingen af hepatisk koma spiller nedsat nyrefunktion forårsaget af forgiftning, DIC-syndrom og nedsat perfusion i nyrebarken en vis rolle.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]