Multipel endokrin neoplastisk syndrom type I

Multipelt endokrin neoplastisk syndrom, eller MEN type I (multiple endocrine adenomatosis type I, Wermer syndrom), er en arvelig sygdom karakteriseret ved tumorer i biskjoldbruskkirtlerne, bugspytkirtlen og hypofysen. Kliniske manifestationer udtrykkes ved hyperparasitisme og asymptomatisk hypercalcæmi. For at bestemme bærere af sygdommen er det nødvendigt at undersøge patientens genom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Årsager af MEN-syndrom type I

MEN I er højst sandsynligt forårsaget af mutationer i et tumorsuppressorgen. Dette gen koder for proteinet menin, som regulerer celleproliferation.

Omkring 40 % af MEN I-tilfældene involverer tumorer i tre kirtler - biskjoldbruskkirtlen, bugspytkirtlen og hypofysen. Næsten alle kombinationer af tumorer og symptomer beskrevet nedenfor er mulige. En patient med en MEN I-genmutation og en patient med en MEN I-tumor har risiko for at udvikle en tumor i fremtiden. Sygdommens debutalder varierer fra 4 til 81 år, men toppen er hos kvinder i 20'erne og mænd i 30'erne. Kvinder rammes dobbelt så ofte som mænd.

[ 7 ], [ 8 ]

Symptomer af MEN-syndrom type I

Det kliniske billede af sygdommen afhænger af de berørte kirtelelementer.

Forms

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Biskjoldbruskkirtlen

Hyperparathyroidisme er til stede i 90% af tilfældene. Den mest almindelige manifestation er asymptomatisk hypercalcæmi: omkring 25% af patienterne lider af nefrolitiasis eller tubulomedullær litiasis. I modsætning til sporadiske tilfælde af hyperparathyroidisme er diffus hyperplasi eller multiple adenomer mere almindelige end solitære adenomer.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Bugspytkirtel

Tumorer i bugspytkirteløerne observeres i 30-74% af tilfældene af dette syndrom. Tumorer er normalt multicentriske, diffus hyperplasi eller multiple adenomer er almindelige. I 30% af tilfældene er tumorer i bugspytkirteløerne maligne med en tendens til at metastasere. Maligne tumorer i bugspytkirteløerne forårsaget af MEN type I er oftere godartede end tilfældige maligne tumorer i bugspytkirteløerne.

Omkring 40% af tumorer i bugspytkirteløerne stammer fra P-celler og er insulinsecernerende tumorer karakteriseret ved vedvarende hypoglykæmi. Cellulære tumorer er mere almindelige hos patienter under 40 år. De resterende 60% er ekstracellulære elementer og forekommer hos personer over 40 år. Ekstracellulære tumorer er mere tilbøjelige til at være maligne.

De fleste tumorer i bugspytkirteløerne udskiller pankreatisk polypeptid, hvis kliniske betydning er ukendt. Gastrin udskilles ekstracellulært af tumorer (øget gastrinsekretion i MEN I stammer fra tolvfingertarmen). Øget gastrinsekretion øger mavesyrens surhedsgrad, hvilket kan inaktivere pankreatisk lipase, hvilket forårsager diarré og steatorrhea. Øget gastrinsekretion fører også til mavesår hos mere end 50% af patienter med MEN I syndrom. Mavesår er normalt multiple og atypiske i lokalisering, med betydelig blødning og mavesårsperforation almindelig. Mavesår kan være uhelbredelig og kompliceret. Blandt patienter med Zollinger-Ellison syndrom har 20-60% MEN I syndrom.

Alvorlig sekretorisk diarré kan udvikle sig og forårsage væske- og elektrolytmangel i ekstracellulære tumorer. Dette kompleks, kaldet vandig afføring, hypokalæmi og achlorhydri-syndrom (vandig afføring, hypokalæmi og achlorhydri-syndrom; pankreatisk kolera), er blevet tilskrevet vasoaktivt intestinalt polypeptid, selvom andre hormoner eller sekretagoger (herunder prostaglandiner) kan være involveret. Øget sekretion af glukagon, somatostatin, chromogranin eller calcitonin, ektopisk sekretion af ACTH (forårsager Cushings syndrom) og hypersekretion af væksthormonfrigivende hormon (forårsager akromegali) ses lejlighedsvis i ekstracellulære tumorer.

Hypofysen

Hypofysetumorer forekommer hos 15% til 42% af patienter med MEN I syndrom. 25 til 90% er prolaktinomer. Omkring 25% af hypofysetumorer udskiller væksthormon eller væksthormon og prolaktin. Patienterne har akromegali, hvis kliniske billede ikke kan skelnes fra sporadisk akromegali. Omkring 3% af tumorerne udskiller ACTH, hvilket forårsager Cushings syndrom. Resten er infunktionelle. Lokal tumorudvidelse kan resultere i synsforstyrrelser, hovedpine og hypofyse.

Andre symptomer

Adenomer og adenomatøs hyperplasi af skjoldbruskkirtlen og binyrerne ses lejlighedsvis hos patienter med MEN I syndrom. Som følge heraf er hormonsekretionen sjældent nedsat, og betydningen af sådanne abnormiteter er usikker. Carcinoide tumorer, især dem, der opstår i den embryologiske fortarm, er sjældne. Flere subkutane og viscerale lipomer kan også forekomme.

Diagnosticering af MEN-syndrom type I

For at diagnosticere sygdommen anvendes blodprøver for hormoner og forskellige typer undersøgelser.

Patienter med tumorer i biskjoldbruskkirtlen, bugspytkirtlen og hypofysen, især dem med en familiehistorie med endokrinopati, bør gennemgå klinisk evaluering for andre MEN I-tumorer. En sådan evaluering omfatter spørgsmål vedrørende symptomer på mavesår, diarré, nefrolitiasis, hypoglykæmi og hypohypofyse; kontrol for defekter, galaktoré hos kvinder og tegn på akromegali og subkutane lipomer; samt måling af serumkalsium, ukompliceret biskjoldbruskkirtelhormon (PTH), gastrin og prolaktin.

Yderligere laboratorie- eller radiologiske undersøgelser bør udføres, hvis resultaterne af screeningstest tyder på endokrine abnormiteter forbundet med MEN I-syndrom. Insulinsekretion fra bugspytkirteltumorceller diagnosticeres ved at detektere fastende hypoglykæmi med forhøjede plasmainsulinniveauer.

Ekstracellulære gastrin-secernerende tumorer i bugspytkirtlen og tolvfingertarmen diagnosticeres ved forhøjede basale plasma gastrinniveauer, forhøjede gastrinniveauer som reaktion på Ca-infusion og paradoksale stigninger i gastrinniveauer efter sekretinfusion. Forhøjede basale pankreatiske polypeptid- eller gastrinniveauer eller en overdrevet reaktion af disse hormoner på standardmåltider kan være et tidligt tegn på pankreatisk involvering. CT eller MR kan være nyttige til at lokalisere tumoren. Da disse tumorer ofte er små og vanskelige at lokalisere, bør andre billeddiagnostiske undersøgelser (f.eks. somatostatinscintigrafi, endoskopisk ultralyd, intraoperativ ultralyd) anvendes.

Akromegali diagnosticeres ved forhøjede niveauer af væksthormon, der ikke undertrykkes af glukoseadministration, og forhøjede niveauer af insulinlignende vækstfaktor 1 i plasma.

Hos patienter med 2 eller flere endokrine lidelser forbundet med MEN I-syndrom, som ikke er beslægtede (indekstilfælde), identificerer direkte DNA-sekventering af MEN I-syndromgenet den karakteristiske mutation i 80 % til 90 % af tilfældene. Hvis indekstilfældet opdages, anbefales det, at førstegradsslægtninge gennemgår genetisk eller klinisk testning. Årlig klinisk testning er nødvendig for førstegradsslægtninge, der har positive kliniske testresultater. Personer med minimale symptomer, som ikke har gennemgået genetisk testning, eller hos hvem indekstilfældetestning ikke afslører den karakteristiske mutation, bør gennemgå årlig testning.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Behandling af MEN-syndrom type I

Behandling af læsioner i biskjoldbruskkirtlen og hypofysen er primært kirurgisk. Tumorer i bugspytkirteløerne er vanskeligere at behandle, fordi læsionerne ofte er små og vanskelige at lokalisere, og læsionen har ofte mange foci. Hvis en enkelt tumor ikke kan findes, kan total pankreatektomi være nødvendig for at kontrollere insulinchok tilstrækkeligt. Diazoxid kan være et nyttigt supplement til behandling af hypoglykæmi; streptozocin og andre cytotoksiske lægemidler kan forbedre tumorsymptomer ved at reducere tumorbyrden.

Behandling af gastrin-secernerende ekstracellulære tumorer er kompleks. Tumoren skal forsøges lokaliseret og fjernet. Hvis lokalisering ikke er mulig, kan en protonpumpehæmmer ofte lindre ulcusforløbet. Med tilgængeligheden af disse lægemidler er behovet for gastrektomi ekstremt sjældent.

Octreotid, en somatostatinanalog, kan blokere hormonsekretion fra ikke-gastrinsecernerende pankreastumorer og tolereres godt, især når det gives som et langtidsvirkende præparat hver 4. uge. Palliativ behandling af metastatiske pankreastumorer omfatter leverarterieembolisering og interferon a (i kombination med octreotid).