Brug af melatonin i onkologisk praksis

Melatonin, et hormon i pinealkirtlen, har kraftige antioxidante, immunmodulerende og afgiftende virkninger. Forskning i de seneste årtier har vist, at melatonin har adskillige onkostatiske egenskaber. Melatonin er involveret i cellecyklusmodulation, apoptoseinduktion, celledifferentieringsstimulering og metastasehæmning. Hormonet har vist sig at have hæmmende virkninger på telomeraseaktivitet, linolsyretransport, en forløber for den mitogene metabolit 1,3-hydroxyoctadecadiensyre, og tumorvækstfaktorproduktion. Melatonins hæmmende virkning på tumorangiogenese medieres ved undertrykkelse af ekspressionen af vaskulær endotelvækstfaktor, den mest aktive angiogene faktor. Undertrykkelse af MLT-initiering og vækst af hormonafhængige tumorer menes at være medieret af nedsat ekspression af østrogenreceptorer og aromataseaktivitet. Øget aktivitet af naturlige dræbere, hvilket forbedrer immunologisk overvågning, og stimulering af cytokinproduktion (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) er tilsyneladende også involveret i hormonets onkostatiske virkning. Kliniske forsøg indikerer en begrænsning af bivirkninger ved antitumorbehandling og en forbedring i overlevelse ved brug af melatonin hos kræftpatienter. Formålet med denne gennemgang var at analysere erfaringerne med brug af melatonin hos kræftpatienter, der har modtaget strålebehandling, kemoterapi eller palliativ og støttende behandling.

Melatonin og strålebehandling

Det er velkendt, at de fleste humane tumorer er dårligt iltede på grund af begrænsninger i perfusion og bloddiffusion ind i tumoren, betydelige strukturelle og funktionelle abnormiteter i intratumormikrocirkulation og udvikling af anæmi hos kræftpatienter. Anæmi kan udvikle sig som følge af den onkologiske proces, såvel som under påvirkning af kemo- og strålebehandling. Vigtigheden af at forebygge anæmi hos kræftpatienter under strålebehandling bemærkes. Anæmi, som medfører hypoxi, fører til et fald i den samlede og tilbagefaldsfri overlevelse og en begrænsning af lokoregional kontrol i forskellige tumorer, da det kan bidrage til et fald i tumorcellers følsomhed over for stråle- og kemoterapi. Melatonin kan have en gavnlig effekt hos patienter med anæmi. Den normaliserende effekt af lave doser melatonin på niveauet af erytrocytter blev observeret hos raske individer, med den mest udtalte stigning i antallet af erytrocytter fundet hos dem, der blev undersøgt med det laveste initiale indhold. Derudover udviser melatonin en antiserotonerg effekt, som udtrykkes ved at begrænse serotonins hæmning af blodgennemstrømningen. Dette kan føre til en stigning i blodgennemstrømningen og genoprettelse af kompromitteret mikrocirkulation i tumormikromiljøet. Forbedret blodgennemstrømning til tumoren under påvirkning af melatonin bør hjælpe med at overvinde strålingsresistens og øge strålingsinduceret død af tumorceller.

Klinisk erfaring med melatonin i strålebehandling er meget begrænset, og de opnåede resultater er tvetydige. I vores undersøgelse forhindrede melatonin i en dosis på 9 mg dagligt (3 mg kl. 14:00 og 6 mg 30 minutter før sengetid) det strålingsinducerede fald i antallet af røde blodlegemer, faldet i hæmoglobinniveauet og faldet i det absolutte antal lymfocytter hos patienter med stadium II-III endometriecancer, der modtog en standard strålebehandling. Hos patienter med endetarmscancer og livmoderhalscancer, der blev udsat for bækkenbestråling med en samlet dosis på 50,4 Gy, begrænsede brugen af melatonin alene eller melatonin i kombination med et andet pinealhormon, 5-methoxytryptamin, ikke signifikant udviklingen af lymfopeni.

Effekten af melatonin på effektiviteten af strålebehandling er også blevet vurderet. I et studie af P. Lissoni et al., som omfattede 30 patienter med glioblastoma multiforme, var de bedste resultater hos patienter, der modtog strålebehandling (60 Gy) i kombination med melatonin (20 mg/dag) sammenlignet med dem, der kun modtog strålebehandling. Etårsoverlevelsen med melatoninbehandling nåede 6/14, mens dette tal i kontrolgruppen var 1/16 (p < 0,05). P. Lissonis studier stimulerede udførelsen af fase II kliniske forsøg, RTOG, hvis formål var at sammenligne resultaterne af total fraktioneret hjernebestråling ved en samlet dosis på 30 Gy (retrospektiv kontrol) og bestråling med samtidig melatoninindtag hos patienter med solide tumorer, der metastaserede til hjernen. Patienterne blev randomiseret til at modtage melatonin (20 mg/dag) om morgenen eller aftenen. I ingen af grupperne afveg overlevelsesraterne signifikant fra den retrospektive kontrol. Den gennemsnitlige overlevelse i de grupper, der fik melatonin morgen og aften, var henholdsvis 3,4 og 2,8 måneder, mens dette tal i kontrolgruppen var 4,1 måneder. Forfatterne antydede, at uoverensstemmelsen mellem deres resultater og P. Lissonis data kan skyldes forskelle i de biologiske egenskaber af den anvendte melatonin, individuelle forskelle i absorptionen af lægemidlet med lav biotilgængelighed samt den valgte dosiss ikke-optimale karakter, hvilket berettiger behovet for at undersøge dosis-effekt-forholdet ved oral administration af melatonin.

Melatonin og kemoterapi

Kemoterapi, der forårsager immunsuppressive og cytotoksiske virkninger, har en negativ indvirkning på patienternes fysiologiske antitumorforsvarsmekanismer, forårsager skade på visse raske organer og væv og forringer patienternes livskvalitet. Kliniske studier har vist, at melatonin forebygger eller svækker udviklingen af kemoterapi-induceret trombocytopeni, myelosuppression, neuropati, kakeksi, kardiotoksicitet, stomatitis og asteni.

Administration af melatonin forbedrer også tumorresponset og øger overlevelsen hos patienter, der modtager kemoterapi. En positiv effekt af samtidig administration af melatonin (20 mg/dag før sengetid) og det cytostatiske lægemiddel irinotecan (CPT-11) blev observeret i et studie med 30 patienter med metastatisk kolorektalt karcinom med sygdomsprogression efter behandling med 5-fluorouracil (5-FU). Ingen patienter opnåede et komplet tumorrespons, mens delvise responser blev observeret hos 2/16 patienter, der fik CPT-11 alene, og hos 5/14 patienter, der fik CPT-11 og melatonin. Sygdomsstabilisering blev observeret hos 5/16 patienter, der fik CPT-11 alene, og hos 7/14 patienter, der fik yderligere melatonin. Således var sygdomskontrollen hos patienter, hvis behandling omfattede melatonin, signifikant højere end den, der blev observeret ved behandling med CPT-11 alene (12/14 vs. 7/16, p < 0,05)].

Et tidligt studie af P. Lissoni bemærkede, at hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der tog melatonin (20 mg dagligt om aftenen), cisplatin og etoposid, var overlevelsesraten efter et år signifikant højere sammenlignet med denne indikator hos patienter, der kun modtog kemoterapi. Et senere studie viste, at 6 % af patienterne med denne sygdom, der modtog lignende behandling, opnåede 5-års overlevelse, mens overlevelsen i gruppen af patienter, der kun modtog kemoterapi, ikke oversteg 2 år.

Et randomiseret studie af P. Lissoni viste den positive effekt af samtidig melatonin (20 mg dagligt) på effekten af adskillige kemoterapeutiske kombinationer hos 250 patienter med avancerede solide tumorer med dårlig klinisk status. Etårsoverlevelsesraten og objektiv tumorregression var signifikant højere hos patienter, der fik kemoterapi og melatonin sammenlignet med dem, der kun fik kemoterapi.

Et nyligt studie af 150 patienter med metastatisk NSCLC viste, at tumorresponsraten var signifikant højere hos patienter behandlet med cisplatin og gemcitabin i kombination med melatonin (20 mg/dag om aftenen) sammenlignet med patienter, der kun fik kemoterapi (21/50 vs. 24/100, p < 0,001). Forfatterne bemærkede, at patienter med spirituel tro havde en højere objektiv tumorregressionsrate end andre patienter, der fik kemoterapi og samtidig melatoninbehandling (6/8 vs. 15/42, p < 0,01).

Et randomiseret forsøg med 370 patienter med metastatisk NSCLC og gastrointestinale tumorer evaluerede virkningerne af melatonin (20 mg/dag oralt om aftenen) på effekten og toksiciteten af flere kemoterapeutiske kombinationer. NSCLC-patienter fik cisplatin og etoposid eller cisplatin og gemcitabin. Patienter med kolorektal cancer fik oxaliplatin og 5-FU, eller CPT-11, eller 5-FU og folat (FA). Patienter med mavekræft fik cisplatin, epirubicin, 5-FU og FA, eller 5-FU og FA. Samlet tumorregression og 2-års overlevelse var signifikant højere hos patienter, der blev behandlet samtidigt med melatonin, end hos patienter, der alene fik kemoterapeutiske kombinationer.

Forbedrede behandlingsresultater med melatonin blev observeret i et studie med 100 patienter med inoperabel avanceret primær hepatocellulært karcinom. Patienterne gennemgik transkateter arteriel kemoembolisering (TACE) alene eller i kombination med melatonin. Overlevelsesraterne på 0,5, 1 og 2 år i TACE-gruppen var henholdsvis 82, 54 og 26%, mens disse rater i TACE- og melatonin-gruppen steg til henholdsvis 100, 68 og 40%. Melatonin var forbundet med øget tumorresektabilitet. To-trins resektion blev udført hos 14% (7/50) af patienterne efter TACE i kombination med melatonin og kun 4% (2/50) efter TACE. Hos patienter behandlet med TACE og melatonin blev der observeret en stigning i IL-2-niveauer, hvilket indikerer bidraget fra melatonins immunstimulerende funktion til det øgede terapeutiske respons i denne patientgruppe.

Øget tumorrespons blev også observeret hos patienter med metastatisk melanom med sygdomsprogression efter behandling med dacarbazin og interferon-α. Melatonin blev anvendt i kombination med lave doser af IL-2 og cisplatin. Objektiv tumorrespons blev observeret hos 31% (4/13) af patienterne. Sygdomsstabilisering blev observeret hos 5 patienter.

Således hjælper brugen af melatonin med at reducere toksicitet og øge effektiviteten af kemoterapeutiske behandlinger hos patienter med forskellige nosologiske former for onkologiske sygdomme.

Melatonin i palliativ pleje

Patienter med fremskreden kræft er karakteriseret ved multisymptomer. De mest almindelige symptomer er smerter, træthed, svaghed, anoreksi, mundtørhed, forstoppelse og vægttab på mere end 10 %. Melatonin, der udviser biologiske aktiviteter som antikaktektisk, antiasthenisk og trombopoietisk, kan være nyttig i palliativ behandling af kræftpatienter.

Et studie af 1440 patienter med fremskredne solide tumorer viste, at forekomsten af kakeksi, asteni, trombocytopeni og lymfocytopeni var signifikant lavere hos patienter, der fik melatonin (20 mg/dag oralt om natten) og understøttende behandling, end hos dem, der kun fik understøttende behandling.

Det menes, at melatonins gavnlige effekt ved kakeksi kan medieres af dets effekt på niveauet af proinflammatoriske cytokiner, der er involveret i udviklingen af kakeksi. Et studie af 100 patienter med fremskredne solide tumorer viste, at vægttab på mere end 10 % var signifikant mindre hyppigt hos patienter, der fik vedligeholdelsesbehandling i kombination med melatonin, sammenlignet med dem, der kun fik vedligeholdelsesbehandling. Samtidig var niveauet af tumornekrosefaktor signifikant lavere (p < 0,05) hos patienter, der fik melatonin.

Melatonin, selv i mangel af antitumor-effekt, menes at have en betydelig fordel i forhold til at forbedre søvn hos kræftpatienter. Brystkræftpatienter, der fik melatonin i 4 måneder efter afslutningen af antitumorbehandlingen, viste forbedringer i søvnkvalitet og -varighed sammenlignet med dem, der fik placebo.

Hos patienter med fremskreden kræft, som ikke havde responderet på tidligere standardbehandling mod kræft, eller for hvem denne behandling var kontraindiceret, havde melatoninbehandling også en gavnlig effekt på tumorrespons og overlevelse, som det fremgår af resultaterne af randomiserede, kontrollerede forsøg.

I et studie med 63 patienter med metastatisk NSCLC, der havde progredieret på førstelinjekemoterapi (cisplatin), resulterede behandling med melatonin (10 mg/dag oralt kl. 19.00) i sygdomsstabilisering og øget etårig overlevelse sammenlignet med vedligeholdelsesbehandling alene. Der blev også observeret en forbedring af den generelle sundhedstilstand i den melatoninbehandlede gruppe.

Hos patienter med inoperable hjernemetastaser fra solide tumorer øgede melatonin (20 mg/dag kl. 20.00) etårsoverlevelsen, den recidivfri og den samlede overlevelse sammenlignet med patienter, der fik vedligeholdelsesbehandling med steroider og antikonvulsiva.

Der er opnået positive resultater i behandlingen af patienter med fremskreden melanom med melatonin. I et lille studie med 30 melanompatienter, der havde gennemgået kirurgi for metastaser til regionale lymfeknuder, resulterede daglig melatonin (20 mg/dag oralt om aftenen) i øget tilbagefaldsfri overlevelse sammenlignet med kontrolgruppen.

Patienter med refraktære metastatiske tumorer, hvor brugen af melatonin førte til sygdomskontrol, havde et statistisk signifikant fald i antallet af immunsuppressive T-regulatoriske celler, normalisering af kortisolrytmen og et fald i udskillelsen af vaskulær endotelvækstfaktor.

En øget behandlingseffekt hos patienter med fremskreden kræft blev observeret ved brug af melatonin i kombination med IL-2. Hos sådanne patienter forstærkede melatonin IL-2's immunstimulerende egenskaber, hvilket øgede antallet af T-lymfocytter, NK-celler, CD25+ celler og eosinofiler. Melatonin øgede signifikant IL-2-induceret lymfocytose hos patienter med metastatiske solide tumorer. Det er også rapporteret, at melatonin er i stand til at modvirke morfins negative effekt på IL-2's kliniske effekt. Hos patienter med fremskreden nyrecellekarcinom, der kronisk modtager morfin, øgede brugen af melatonin antitumoreffekten af IL-2-immunterapi, hvilket signifikant øgede patienternes 3-års overlevelse. Der gives også information om begrænsningen af melatonin-bivirkninger forårsaget af brugen af IL-2. Hos patienter med metastatisk nyrecellekarcinom, der fik 33 5-dages kure med IL-2 i en dosis på 3 millioner IE/m2 dagligt og MLT (10 mg/dag oralt kl. 20.00), var der et fald i hyppigheden af episoder med svær hypotension og depressive symptomer sammenlignet med patienter, der fik IL-2 alene. Hos patienter med avancerede solide tumorer med vedvarende trombocytopeni, der fik IL-2 sammen med melatonin, blev der observeret normalisering af blodpladetallet i 70% af tilfældene. Med IL-2 alene blev der observeret et fald i blodpladetallet forbundet med ødelæggelse af perifere blodplader på grund af aktivering af makrofagsystemet af IL-2.

Hos patienter med lokalt fremskredne eller udbredte solide tumorer (eksklusive melanom og nyrecellekarcinom) viste en sammenligning af IL-2 (3 millioner IE/dag kl. 20.00, 6 dage/uge i 4 uger) og IL-2 plus melatonin (40 mg dagligt kl. 20.00, startende 7 dage før IL-2-injektioner) en højere objektiv tumorregression hos patienter behandlet med IL-2 og melatonin end hos dem, der fik IL-2 alene (11/41 vs. 1/39, p < 0,001). Denne patientgruppe havde også en højere etårsoverlevelsesrate (19/41 vs. 6/39, p < 0,05).

En stigning i etårsoverlevelse med IL-2-behandling (3 millioner IE/dag, 6 dage/uge i 4 uger) og melatonin (40 mg/dag) sammenlignet med overlevelsen hos patienter, der kun fik vedligeholdelsesbehandling, blev observeret hos patienter med metastatisk kolorektal cancer, der progredierede efter behandling med 5-FU og FC (9/25 versus 3/25, p < 0,05).

En sammenligning af resultaterne af behandling, inklusive IL-2 (3 millioner IE/dag i 4 uger) og melatonin (40 mg/dag) samt vedligeholdelsesbehandling, blev udført på 100 patienter med solide tumorer, for hvem standard antitumorbehandling var kontraindiceret. Delvis tumorregression blev observeret hos 9/52 (17%) patienter, der fik immunterapi, og hos ingen af patienterne, der fik vedligeholdelsesbehandling. De, der blev behandlet med IL-2 og melatonin, havde også højere etårsoverlevelsesrater (21/52 vs. 5/48, p < 0,005) og forbedret generel tilstand (22/52 vs. 8/48, p < 0,01).

Forbedret tumorrespons og øget 3-års overlevelse blev påvist i et storstilet studie, der omfattede 846 patienter med metastatiske solide tumorer (NSCLC eller gastrointestinale tumorer), randomiseret til at modtage vedligeholdelsesbehandling alene, vedligeholdelsesbehandling og melatonin (20 mg/dag, oralt om aftenen) eller melatonin og IL-2 (3 millioner IE/dag subkutant, 5 dage/uge i 4 uger). De bedste resultater blev set i gruppen, der fik melatonin og IL-2 sammen med vedligeholdelsesbehandling.

Resultater fra små ikke-randomiserede studier har også vist effekten af melatonin i kombination med IL-2 hos patienter med solide, hæmatologiske og endokrine maligniteter.

De gavnlige virkninger af melatonin hos kræftpatienter, der har modtaget kemo-, strålebehandling, støttende eller palliativ behandling, bekræftes af resultaterne af metaanalyser.

En metaanalyse af 21 kliniske forsøg om effektiviteten af melatoninbehandling hos patienter med solide tumorer viste således en reduktion i den relative risiko (RR) for etårsdødelighed på gennemsnitligt 37 %. Der blev observeret en forbedring i effekten i forhold til komplette og partielle tumorresponser samt sygdomsstabilisering. RR'erne var henholdsvis 2,33 (95 % konfidensinterval (CI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) og 1,51 (1,08-2,12). Analyse af resultaterne af behandling, hvor brugen af melatonin blev kombineret med kemoterapi, viste et fald i etårsdødelighed (RR = 0,60; 95 % CI = 0,54-0,67) og en stigning i antallet af komplette og partielle responser samt sygdomsstabilisering. De samlede OR'er var henholdsvis 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) og 1,15 (1,00-1,33).

I en opsummering af de præsenterede positive resultater af brugen af melatonin alene og i kombination med IL-2 i praksisbehandling af kræftpatienter er det nødvendigt at bemærke vigtigheden af yderligere undersøgelser af neuroendokrine og immunsygdomme involveret i kontrol af neoplastisk vækst, for udviklingen af nye kombinationsstrategier, der anvender en så polyfunktionel forbindelse som melatonin, såvel som andre pinealhormoner, hvis biologiske aktivitet er blevet undersøgt langt mindre.

Ph.d. i medicin PP Sorochan, IS Gromakova, ph.d. i medicin NE Prokhach, ph.d. i biologi IA Gromakova, MO Ivanenko. Brug af melatonin i onkologisk praksis // International Medical Journal - nr. 3 - 2012