Brugen af melatonin i kræftpraksis

Melatonin, et hormon i pinealkirtlen, har kraftige antioxidanter, immunomodulerende og afgiftende virkninger. Undersøgelser af de seneste årtier tyder på, at melatonin er iboende i mange onkostatiske egenskaber. Melatonin er involveret i modulering af cellecyklussen, induktion af apoptose, stimulering af celledifferentiering, undertrykkelse af metastase. Hormonets hæmmende virkninger på telomeraseaktivitet, transporten af linolsyre, forløberen af den mitogene metabolit af 1,3-hydroxyoctadecadienonsyre, er dannelsen af tumorvækstfaktorer noteret. Den inhiberende virkning af melatonin på tumorangiogenese medieres af undertrykkelsen af endothelial vaskulær vækstfaktorekspression, den mest aktive angiogene faktor. Suppression af MLT-initiering og vækst af hormonafhængige tumorer antages at være medieret af et fald i ekspressionen af østrogenreceptorer og aromataseaktivitet. En stigning i aktiviteten hos naturkæmperne, som forbedrer immunologisk overvågning og stimulering af cytokinproduktion (IL-2, IL-6, IL-12, IF-y) er også tydeligvis involveret i hormonets onkostatiske virkning. Kliniske forsøg tyder på at begrænse bivirkningerne af antitumorbehandling og forbedre overlevelse med melatonin hos kræftpatienter. Formålet med denne gennemgang var at analysere erfaringerne med anvendelse af melatonin hos kræftpatienter, som modtog stråling, kemoterapeutisk eller palliativ og støttende behandling.

Melatonin og strålebehandling

Det er velkendt, at de fleste humane tumorer er dårligt oxygenerede på grund af begrænsningerne af perfusion og diffusion af blod i tumoren, signifikante strukturelle og funktionelle anomalier ved intracelastisk mikrocirkulation og udvikling af anæmi hos kræftpatienter. Anæmi kan udvikle sig både som følge af den onkologiske proces og under påvirkning af kemo- og strålebehandling. De bemærker vigtigheden af at forebygge anæmi hos kræftpatienter under strålebehandling. Anæmi, som fører til hypoxi, fører til en reduktion i overordnet og sygdomsfri overlevelse og begrænsning af lokalregional kontrol i forskellige tumorer, da det kan bidrage til at reducere tumorcellernes følsomhed over for radio og kemoterapi. Melatonin kan have en gavnlig effekt hos patienter med anæmi. Normaliserende virkning af lave doser melatonin på niveauet af erythrocytter blev registreret hos raske individer med den mest udtalte stigning i antallet af røde blodlegemer, der blev fundet i den undersøgte med det laveste indledende indhold. Derudover viser melatonin en antiserotonerg effekt, som udtrykkes ved at begrænse inhiberingen af blodgennemstrømningen af serotonin. Dette kan føre til øget blodgennemstrømning og genopretning af kompromitteret mikrocirkulation i tumormikromiljøet. Forbedring af blodgennemstrømningen til tumoren med virkningen af melatonin bør bidrage til at overvinde radioresistensen og øge tumorcellernes strålingsinducerede død.

Erfaring med klinisk brug af melatonin i strålebehandling er meget begrænset, og resultaterne er tvetydige. I vores undersøgelse, anvendelse af melatonin i en daglig dosis på 9 mg (3 mg på 14:00 og 6 mg per 30 minutter før søvn) hindret bestråling induceret reduktion i antallet af erytrocytter, hæmoglobinkoncentrationen falder og reducere det absolutte antal af lymfocytter i patienter med kræft i livmoderen II-III stadium der fik en standardbehandling af radioterapi. Hos patienter med rektal cancer og livmoderhalskræft, der blev bestrålet bækken området i en total dosis på 50,4 Gy, kun at bruge melatonin eller melatonin i kombination med et andet pinealhormon, 5-methoxytryptamin, er ikke væsentligt begrænse udviklingen af lymfopeni.

Effekten af melatonin på effektiviteten af strålebehandling er også blevet evalueret. Undersøgelsen P. Lissoni et al., Der medfølger 30 patienter med glioblastoma multiforme, de bedste resultater var i patienter, der modtager strålebehandling (60 Gy) i kombination med melatonin (20 mg / dag), sammenlignet med dem, der modtog kun strålebehandling. Den årlige overlevelsesrate med melatonin var 6/14, mens i kontrolgruppen var dette 1/16 (p <0,05). P. Lissoni stimulerede forskning kliniske forsøg anden fase RTOG, hvis formål var at sammenligne resultaterne af samlede hjerne fraktioneret bestråling i en total dosis på 30 Gy (retrospektiv kontrol) og med samtidig bestråling tager melatonin hos patienter med solide tumorer metastaserende til hjernen. Patienterne blev randomiseret til at modtage melatonin (20 mg / dag) om morgenen eller aftenen. I ingen af grupperne var overlevelsesraten signifikant forskellig fra efterfølgende kontrol. Den gennemsnitlige overlevelsesrate i de grupper, der modtog melatonin om morgenen og om aftenen, var henholdsvis 3,4 og 2,8 måneder, mens kontrollen var i kontrollen 4,1 måneder. Forfatterne spekuleret på, at forskellen i deres resultater med P. Lissoni data kan skyldes forskelle i de biologiske egenskaber, der anvendes melatonin individuelle forskelle i absorption af lægemidlet har lav biotilgængelighed og fail-valgte dosis, hvilket begrunder behovet for at undersøge dosis - virkning ved oral indgivelse af melatonin.

Melatonin og kemoterapi

Kemoterapi, forårsager immunosuppressive og cytotoksisk virkning har en negativ indvirkning på fysiologiske anticancer forsvarsmekanismer patienter, er det tid-spænding får disse eller andre raske organer og væv, forringer livskvaliteten for patienterne. Kliniske undersøgelser har vist, at melatonin forhindrer eller reducerer udviklingen af kemoterapi-induceret trombocytopeni, myelosuppression, neuropati, kakeksi, cardiotoksicitet, stomatitis, træthed].

Brugen af melatonin bidrager også til at forbedre tumorresponsen og forbedre overlevelse hos patienter, der får kemoterapi. Den positive effekt af den samtidige administration af melatonin (20 mg / dag ved sengetid) og en cytostatisk lægemiddel irinotecan (CPT-11) bemærkede i en undersøgelse med 30 patienter med metastatisk colorectal carcinom med sygdomsprogression efter behandling med 5-fluorouracil (5-FU). Fuldstændig tumor respons blev observeret hos nogen af patienterne, mens delvis respons blev observeret i 2/16 patienter behandlet med CPT-11 og i 5/14 patienter behandlet med CPT-11 og melatonin. Stabilisering af sygdommen blev noteret hos 5/16 patienter, der kun modtog CPT-11, og hos 7/14 patienter modtog yderligere melatonin. Således, bekæmpelse af sygdomme hos patienter i terapi, der er blevet indsat melatonin var signifikant højere end kun observeret i behandlingen af CPT-11 (12/14 vs. 7/16, p <0,05)].

I P. Lissoni tidligere undersøgelse viste, at patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der modtog melatonin (20 mg dagligt om aftenen), cisplatin og etoposid, overlevelsesevne årlige værdi var signifikant højere i sammenligning med indikatoren hos patienter behandlet kun kemoterapi. En senere undersøgelse viste, at 6% af patienterne i denne nosologi, der modtog lignende behandling, opnåede en 5-årig overlevelsesrate, mens overlevelsen i den kemoterapi-eneste gruppe ikke oversteg 2 år.

I en randomiseret undersøgelse af P. Lissoni blev en positiv effekt af den samtidige anvendelse af melatonin (20 mg dagligt) på effekten af flere kemoterapeutiske kombinationer hos 250 patienter med avancerede solide tumorer med dårlig klinisk status vist. Størrelsen på et års overlevelse og den objektive størrelse af tumorregression var signifikant højere hos patienter, der fik kemoterapi og melatonin, sammenlignet med dem, der fik kemoterapi alene.

I en nylig undersøgelse med 150 patienter med metastatisk NSCLC, er det vist, at graden af tumorrespons var signifikant større hos patienter behandlet med cisplatin og gemcitabin i kombination med melatonin (20 mg / dag om aftenen), sammenlignet med patienter, der modtager kun kemoterapi ( 21/50 versus 24/100, p <0,001). Forfatterne bemærkede, at patienter der har åndelige tro (åndelige tro), værdien af objektiv tumorregression var højere end for de andre patienter, som fik kemoterapi og samtidig behandling med melatonin (15/42 vs. 6/8, p <0,01).

I et randomiseret forsøg med 370 patienter med NSCLC og metastatiske tumorer i mave-tarmkanalen blev anslået virkning af melatonin (20 mg / dag, per os, dagligt om aftenen) på effektivitet og toksicitet af adskillige kemoterapeutiske kombinationer. Patienter med NSCLC fik cisplatin og etoposid eller cisplatin og gemcitabin. Patienter med kolorektal cancer fik oxaliplatin og 5-FU, eller CPT-11 eller 5-FU og folat (FC). Patienter med mavekræft modtog cisplatin, epirubicin, 5-FU og FC eller 5-FU og FC. Den samlede regression af tumorer og størrelsen af 2 års overlevelse hos patienter med samtidig behandling med melatonin var signifikant højere end hos patienter, der kun modtog kombinationer af kemoterapeutiske lægemidler.

Forbedring af behandlingsresultater med melatonin blev noteret i en undersøgelse, der omfattede 100 patienter med inoperabel primær primær hepatocellulær carcinom. Patienter fik kun transkateter arteriel kemoembolisering (TACHE) eller kombineret med melatonin. Værdier på 0,5; 1 og 2 års overlevelsesrate i den TACHE-behandlede gruppe var henholdsvis 82%, 54% og 26%, mens i TAC- og melatonin-gruppen steg disse satser til henholdsvis 100%, 68% og 40%. I tilfælde af melatonin blev øget reaktivitet af tumoren noteret. 2-trins resektion blev udført af 14% (7/50) af patienterne efter TACHE i kombination med melatonin og kun 4% (2/50) efter TACEC. Hos patienter behandlet med TACHE og melatonin blev en stigning i niveauet af IL-2 noteret, hvilket indikerer bidraget fra melatonins immunstimulerende funktion til en stigning i terapeutisk respons i denne patientgruppe.

En stigning i tumorresponset blev også noteret hos patienter med metastatisk melanom med sygdomsforløbet efter at have taget dacarbazin og interferon-a. Melatonin blev anvendt i kombination med lave doser af IL-2 og cisplatin. Et objektivt tumorrespons blev observeret hos 31% (4/13) patienter. Stabilisering af sygdommen blev registreret hos 5 patienter.

Brugen af melatonin hjælper således med at reducere toksicitet og øge effektiviteten af kemoterapeutiske behandlinger hos patienter med forskellige nosologiske former for kræft.

Melatonin til palliativ behandling

Patienter med avanceret cancer er karakteriseret ved multisymptomatiske symptomer. De mest almindelige symptomer er smerte, træthed, svaghed, anoreksi, tør mund, forstoppelse og vægttab på mere end 10%. Melatonin, der viser sådanne biologiske aktiviteter som anti-cancer, anti-astenisk, thrombopoietisk, kan være nyttig i palliativ behandling af cancerpatienter.

I en undersøgelse af 1440 patienter med fremskredne faste tumorer viser, at kakeksi frekvens, asteni, trombocytopeni og lymfocytopeni signifikant lavere hos patienter behandlet med melatonin (20 mg / dag oralt i mørke) og understøttende behandling end de, der modtog kun understøttende behandling .

Det antages, at den positive virkning af melatonin i kakeksi kan medieres af dens virkning på niveauerne af proinflammatoriske cytokiner involveret i udviklingen af cachexi. I en undersøgelse, der involverede 100 patienter med almindelige faste tumorer, blev det påvist, at et tab på mere end 10% af vægten blev registreret signifikant mindre hos patienter, der fik vedligeholdelsesbehandling i kombination med melatonin, sammenlignet med dem, der kun modtog vedligeholdelsest behandling. Indholdet af tumor nekrosefaktor var signifikant lavere (p <0,05) hos patienter, der fik melatonin.

Det antages, at melatonin, selv i fravær af antitumor-virkning, kan have stor fordel, hvilket forbedrer søvn hos kræftpatienter. Hos patienter med brystkræft, som fik melatonin i 4 måneder efter afslutningen af antitumorbehandlingen, blev der konstateret forbedringer i søvnkvalitet og varighed sammenlignet med dem, der fik placebo.

Patienter med fremskreden cancer ikke reagerer på standard anti-tumor behandling forud, eller dem, der havde denne behandling er kontraindiceret, brug af melatonin også har en gavnlig virkning med hensyn til tumorrespons og overlevelse, som fremgår af resultaterne af randomiserede kontrollerede forsøg.

I en undersøgelse af 63 patienter med metastatisk NSCLC forløber på baggrund af den første linie kemoterapi (cisplatin), behandling med melatonin (10 mg / dag oralt kl 19:00) resulterede i stabilisering af sygdommen og øge den årlige overlevelse sammenlignet med markeret under kun vedligeholdelsesbehandling. Der var også en forbedring af den generelle tilstand hos gruppen af patienter, der fik melatonin.

Patienter med inoperabel metastatiske faste tumorer i hjernen brug af melatonin (20 mg / dag kl 20:00) steg etårig, sygdomsfri og samlet overlevelse sammenlignet med patienter behandlet med steroider og antikonvulsive vedligeholdelsesbehandling.

Positive resultater blev opnået ved behandling med melatonin hos patienter med avanceret melanom. I en lille undersøgelse med 30 patienter med melanom, som opereret for metastaser til de regionale lymfeknuder, den daglige brug af melatonin (20 mg / dag oralt i aften) førte til en stigning i sygdomsfri overlevelse sammenlignet med kontrollen.

Patienter med uhelbredelige metastatiske tumorer, hvori anvendelse af melatonin resulterede i sygdomsbekæmpelse, havde en statistisk signifikant reduktion i mængden af immunosuppressive regulatoriske T-celler, normalisering af kortisolrytmen, nedsat sekretion af vaskulær endotel vækstfaktor.

En stigning i effektiviteten af behandlingen af patienter med avanceret cancer blev observeret med melatonin i kombination med IL-2. I sådanne patienter forstærkede melatonin de immunostimulerende egenskaber af IL-2, hvilket øgede antallet af T-lymfocytter, NK-celler, CB25 + -celler og eosinofiler. Melatonin øgede signifikant IL-2-induceret lymfocytose hos patienter med metastaserede solide tumorer. Det er også rapporteret, at melatonin er i stand til at modvirke den negative virkning af morfin på den kliniske effektivitet af IL-2. Hos patienter med fremskreden renalcellecarcinom, kronisk behandlet med morfin, brug af melatonin øget antitumorvirkningen af immunterapi, IL-2, en væsentlig forøgelse af overlevelsen af patienter 3-årig periode. Der gives også oplysninger om begrænsningen af melatonin bivirkninger forårsaget af brugen af IL-2. Patienter med metastatisk nyrecancer, der fik treogtredive 5-dages forløb med IL-2 i en dosis på 3 millioner IE / m2 dagligt og MLT (10 mg / dag oralt kl 20:00), markant nedsættelse af hyppigheden af episoder af hypotension og alvorlige depressive symptomer sammenlignet hos patienter, der kun modtog IL-2. Patienter med almindelige solide tumorer med vedvarende trombocytopeni, der modtog IL-2 sammen med melatonin i 70% af tilfældene, observerede en normalisering af antallet af blodplader. Ved behandlingen af alene alene IL-2 blev et fald i antallet af blodplader forbundet med ødelæggelsen af perifere blodplader på grund af aktivering af makrofagsystemet IL-2 noteret.

Patienter med lokalt fremskreden eller fælles faste tumorer (undtagen melanom og renal cancer), der sammenligner resultaterne af behandling af IL-2 (3 millioner IU / dag kl 20:00, 6 dage / uge i 4 uger) og IL-2 i kombination med melatonin (40 mg dagligt kl 20:00, begyndende 7 dage før injektion af IL-2) viste en højere objektiv tumorregression i patienter behandlet med IL-2 og melatonin i forhold til dem, der modtog kun IL-2 (11/41 til 1 / 39, p <0,001). I samme patientgruppe blev der konstateret en højere årlig overlevelse (19/41 versus 6/39, p <0,05).

Stigende årlige overlevelse terapi IL-2 (3 millioner IU / dag, 6 dage / uge i 4 uger) og melatonin (40 mg / dag) sammenlignet med overlevelse hos patienter, som kun fik understøttende behandling, blev observeret hos patienter med metastatisk colorectal cancer, fremskred efter behandling med 5-FU og PK (9/25 versus 3/25, p <0,05).

Sammenligning af resultaterne for terapi, som omfattede interleukin-2 (3 millioner IU / dag i 4 uger) og melatonin (40 mg / dag), og vedligeholdelsesbehandling blev udført i 100 patienter med solide tumorer, som standard antitumorbehandling blev kontraindiceret. Delvis tumorregression blev observeret hos 9/52 (17%) patienter, der modtog immunterapi, og ikke hos en patient, der fik støttebehandling. I IL-2-behandlede og melatonin blev også observeret højere årlig overlevelse (21/52 vs. 5/48, p <0,005), og forbedring af den samlede tilstand (22/52 vs. 8/48, p <0,01).

Øget tumor respons og øge 3-års overlevelsesraten er indstillet til en storstilet forsøg med 846 patienter med metastatiske faste tumorer (NSCLC eller tumor i mave-tarmkanalen) randomiseret til at modtage kun understøttende behandling, støttende terapi, og melatonin (20 mg / dag oralt aftentid) eller melatonin og IL-2 (3 millioner IE / dag subkutant, 5 dage / uge i 4 uger). De bedste resultater blev noteret i gruppen modtaget sammen med vedligeholdelsesbehandling melatonin og IL-2.

Resultaterne af små ikke-randomiserede undersøgelser viste også effektiviteten af melatonin i kombination med IL-2 hos patienter med faste, hæmatologiske og endokrine maligniteter.

De positive virkninger af melatonin hos kræftpatienter, der modtog kemo-, radio-, støttende eller palliativ terapi, bekræftes af resultaterne af meta-analyser.

En meta-analyse af 21 kliniske forsøg med effektiviteten af behandlingen af melatonin hos patienter med solide tumorer viste således en reduktion i den relative risiko (RR) af den årlige dødelighed med i gennemsnit 37%. Forbedring af effekten blev noteret med hensyn til fuldstændige og partielle tumorresponser såvel som stabilisering af sygdommen. OR'erne var 2,33 (95% konfidensinterval (Cl) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) og 1,51 (1,08-2,12). Analyse af resultaterne af behandling, hvor anvendelsen af melatonin kombineret med kemoterapi, viste et fald i den årlige dødelighed (RR = 0,60; 95% CI = 0,54-0,67), og øge antallet af fuldstændige og delvise respons og stabil sygdom. De generaliserede PR'er var henholdsvis 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) og 1,15 (1,00-1,33).

Generalizing viste positive resultater af ved som melatonin i kombination med IL-2 ved udøvelse af behandlingen af cancerpatienter, er det nødvendigt at bemærke betydningen af yderligere undersøgelser neuroendokrine og immunlidelser er involveret i reguleringen af neoplastisk vækst, for udviklingen af nye kombinerede strategier via sådan en polyfunktionel forbindelse som et melatonin og andre pineale hormoner, hvis biologiske aktivitet er blevet undersøgt meget mindre.

Cand. Honning. P. P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Honning. N.E. Prokhach, Cand. Biol. Videnskab IA Gromakova, MO O. Ivanenko. Anvendelse af melatonin i onkologi praksis // International Medical Journal - №3 - 2012