Benzodiazepiner

Udtrykket "benzodiazepiner" afspejler den kemiske identitet med lægemidler med 5-aryl-1,4-benzodiazepin struktur, som var resultatet af at kombinere en benzenring til syvleddet diazepin. I medicin har forskellige benzodiazepiner fundet bred anvendelse. Godt undersøgt og mest anvendt til anæstesiologisk behov i alle lande er tre medicin: midazolam, diazepam og lorazepam.

[1], [2], [3], [4], [5],

Benzodiazepiner: et sted i terapi

I klinisk anæstesi og intensivafdelinger benzodiazepiner anvendes til sedation, induktion af anæstesi, den holdes med henblik på sedation ved udførelse aktiviteterne under regional og lokal bedøvelse, under forskellige diagnostiske procedurer (fx endoskopi, endovaskulær kirurgi), sedation i intensivafdelinger.

Som en del af benzodiazepin-præmedicin blev barbiturater og antipsykotika næsten elimineret på grund af færre bivirkninger. Til dette formål gives medicinen oralt. Midazolam skelner mellem muligheden for sin eller hans formål eller udnævnelse rektalt (fordel hos børn); Derudover kan ikke kun dets tabletform, men også injektionsopløsningen administreres internt. Anxiolytiske og beroligende virkninger er mest udtalte og forekommer hurtigere ved brug af midazolam. I lorazepam forekommer udviklingen af effekter langsommere. Det skal tages i betragtning, at 10 mg diazepam svarer til 1 til 2 mg lorazepam eller 3-5 mg midazolam.

En bred anvendelse af benzodiazepiner viste sig at give sedation med bevarelse af bevidsthed under regional og lokal bedøvelse. Samtidig er deres ønskelige egenskaber anxiolyse, amnesi og en stigning i den konvulsive tærskel for lokalbedøvelse. Benzodiazepiner bør indgives ved titrering, indtil tilstrækkelig sedering eller dysartri er opnået. Dette opnås ved at indføre en ladningsdosis efterfulgt af gentagne bolusinjektioner eller kontinuerlig infusion. Ikke altid er der en korrespondance mellem niveauet af sedation og amnesi (synlighed af vågenhed og mangel på minder om det), forårsaget af alle benzodiazepiner. Men varigheden af amnesi med brug af lorazepam er specielt uforudsigelig.

Generelt giver benzodiazepiner generelt den bedste grad af sedation og amnesi blandt andre beroligende-hypnotiske lægemidler.

I ICU benyttes benzodiazepiner til at opnå sedation med bevaret bevidsthed såvel som for dyb sedation for at synkronisere patientens åndedræt med åndedrætsorganet i en ICU. Derudover bruges benzodiazepiner til at forebygge og arrestere konvulsive og delirøse tilstande.

Hurtig udvikling af effekten, fravær af venøse komplikationer gør midazolam bedre end andre benzodiazepiner til induktion af generel anæstesi. På grund af hastigheden af søvnens begyndelse er midazolam imidlertid ringere end hypnotika fra andre grupper, fx thiopentalnatrium og propofol. Beredskabshastigheden af benzodiazepiner påvirkes af den anvendte dosis, administrationshastigheden, præmedicinsk kvalitet, alder og overordnet fysisk status og kombinationen med andre lægemidler. Typisk reduceres induktionsdosis med 20% eller mere hos patienter over 55 år og hos patienter med høj risiko for komplikationer (grad III ASA (American Association of Anaesthesiologists) og over). En rationel kombination af to eller flere anæstetika (co-induktion) opnår en reduktion i mængden af hvert administreret lægemiddel. I tilfælde af kortvarige indgreb er administrationen af induktionsdoser af benzodiazepiner ikke fuldt ud berettiget. Dette forlænger opvågningstiden.

Benzodiazepiner kan i en række tilfælde beskytte hjernen mod hypoxi og anvendes under kritiske forhold. Den største effektivitet i dette tilfælde viser midazolam, selvom det er ringere end barbiturater.

Benzodiazeninovyh antagonist flumazenil receptorer anvendes i anæstesi praksis til terapeutiske formål - at eliminere virkningerne af benzodiazepin receptoragonister efter kirurgiske og diagnostiske procedurer. Samtidig fjerner den aktivt søvn, sedation og respirationsdepression, snarere end amnesi. Lægemidlet bør indgives iv i titreringsmetoden, indtil den ønskede effekt er opnået. Det er vigtigt at bemærke, at der kræves højere doser til stærkere benzodiazepiner. På grund af sandsynligheden for gentagelse af langtidsvirkende benzodiazepiner kan der endvidere kræves gentagne doser eller infusion af flumazenil. Brugen af flumazenil til neutralisering af DB-effekten giver ikke grund til at lade patienter køre bil.

En anden anvendelse af flumazenil er diagnostisk. Det introduceres til differentiel diagnose af mulig benzodiazepinforgiftning. I dette tilfælde, hvis reduktionen i graden af sedation ikke forekommer, er de sandsynligvis andre årsager til CNS-depression.

Ved langvarig sedation med benzodiazepiner kan flumazenil bruges til at skabe et "diagnostisk vindue".

[6], [7], [8], [9]

Virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger

Benzodiazepiner har mange egenskaber, der er ønskelige for anæstesiologer. CNS-niveau, de har forskellige farmakologiske virkninger af, der er fundamentalt vigtigt beroligende, angstdæmpende (reducere angst), hypnotisk, antikonvulsive, muskelafslappende og hukommelsestab (anterograd amnesi).

Alle deres farmakologiske virkninger af benzodiazepiner udviser ved at lette virkningen af GABA - det vigtigste hæmmende neurotransmitter i centralnervesystemet, balancering effekten af aktiverende signalstoffer. Opdagelsen i 1970'erne af benzodiazepinreceptoren skyldes i vid udstrækning virkningsmekanismen af benzodiazepiner på centralnervesystemet. En af de to GABA-receptor - pentametrichesky GABAA receptor komplekset er et stort makromolekyle og indeholder protein-underenhed (alfa, beta og gamma), der omfatter forskellige ligand bindingssteder for GABA, benzodiazepiner, barbiturater, alkohol. Fundet flere forskellige underenheder af samme type (seks forskellige og, fire og tre beta gamma) med forskellig evne til at danne et chlorid kanal. Struktur receptorer i forskellige områder af CNS kan være forskellige (for eksempel alfa 1, beta og gamma2 eller alfa3, beta1 og gamma2), som bestemmer de forskellige farmakologiske egenskaber. For affinitet til DB skal receptoren have en y2-underenhed. Der er en konkret strukturel korrespondance mellem GABAA-receptoren og den nikotiniske acetylcholinreceptor.

Ved at binde til specifikke steder af GABA-receptorkomplekset, der er lokaliseret på effektor-neurons subsynaptiske membran, forstærker benzodiazepiner receptorbindingen til GABA, hvilket forbedrer åbningen af kanaler for chloridioner. Den øgede indtrængning af chloridioner i cellen fører til hyperpolarisering af den postsynaptiske membran og stabiliteten af neuronerne til excitation. I modsætning til barbiturater, som øger varigheden af åbningen af ionkanaler, øger benzodiazepiner hyppigheden af deres åbning.

Effekten af benzodiazepiner afhænger i høj grad af den anvendte dosis af lægemidlet. Ordningen med udseendet af centrale virkninger er som følger: antikonvulsiv virkning, anxiolytisk, mild sedation, nedsat koncentration af opmærksomhed, intellektuel hæmning, amnesi, dyb sedation, afslapning, søvn. Det antages, at benzodiazepinreceptoren binding med 20% giver anxiolyse, 30-50% capture receptor ledsaget af sedation og bevidstløshed til stimulering kræver> 60% af receptoren. Måske er forskellen i effekten af benzodiazepiner på CNS relateret til virkningen på forskellige receptorundertyper og / eller forskellige mængder af optagne receptorer.

Det er ikke udelukket, at de anxiolytiske, antikonvulsive og muskelafslappende virkninger realiseres gennem GABAA-receptoren, og hypnotiske virkning medieres af ændringer i calcium-ion flux gennem spændingsafhængige kanaler. Søvn er tæt på den fysiologiske med de karakteristiske EEG-faser.

Den højeste tæthed af benzodiazepinreceptorer er til stede i cerebral cortex, hypothalamus, cerebellum, hippocampus, olfactory pære, sort stof og lavere tubercle; en lavere densitet blev fundet i striatumen, den nederste del af hjernestammen og rygmarven. Graden af modulering af GABA-receptoren er begrænset (den såkaldte "begrænsende virkning" af benzodiazepiner til CNS-depression), som bestemmer den temmelig høje sikkerhed ved DB-applikationen. Den overvejende lokalisering af GABA-receptorer i centralnervesystemet bestemmer de minimale virkninger af lægemidler ud over dets grænser (minimale cirkulationsvirkninger).

Der er 3 typer af ligander, der virker på benzodiazepinreceptoren: agonister, antagonister og inverse agonister. Virkningen af agonisterne (fx diazepam) er beskrevet ovenfor. Agonister og antagonister binder de samme (eller overlappende) regioner af receptoren, hvilket danner forskellige reversible forbindelser med den. Antagonister (fx flumazenil) optager receptoren, men har ikke egen aktivitet og blokerer derfor virkningen af både agonisterne og de inverse agonister. Omvendte agonister (fx beta-carboliner) reducerer den hæmmende virkning af GABA, hvilket fører til angst og anfald. Der er også endogene agonister med benzodiazepinlignende egenskaber.

Benzodiazepiner varierer i effektivitet for hver af den farmakologiske virkning, afhængig af affinitet, stereospecificiteten og intensiteten af binding til receptoren. Styrken af liganden bestemmes af dets affinitet til benzodiazepinreceptor og varigheden af virkning - en hastigheden for fjernelse af lægemidlet fra receptoren i kraft af hans hypnotiske benzodiazepiner i følgende rækkefølge, lorazepam> midazolam> flunitrazepam> diazepam.

De fleste benzodiazepiner har i modsætning til alle andre beroligende hypnotiske lægemidler en specifik receptorantagonist, flumazenil. Det tilhører gruppen af imidobenzodiazepiner. Med en strukturel lighed med de basale benzodiazepiner erstattes phenylgruppen af flumazenil med en carbonylgruppe.

Som en konkurrencedygtig antagonist forskyder flumazenil ikke agonisten fra receptoren, men indtager receptoren, når agonisten er adskilt fra den. Eftersom ligandbindingen til receptoren varer i nogle få sekunder binder receptoren dynamisk til en agonist eller antagonist. Receptoren indtager den ligand, som har en større affinitet for receptoren, og hvis koncentration er højere. Affiniteten af flumazenil til benzodiazepinreceptoren er ekstremt høj og overstiger den af agonister, især diazepam. Koncentrationen af lægemidlet i receptorzonen bestemmes af den anvendte dosis og den hastighed, hvormed den elimineres.

Virkninger på cerebral blodgennemstrømning

Graden af fald i MC, metabolisk PMOa og faldet i intrakranielt tryk afhænger af dosis benzodiazepin og dårligere end for barbiturater. På trods af den lille stigning i PaCO2 forårsager benzodiazepiner i induktionsdoser et fald i MC, men forholdet mellem MC og PMO2 ændres ikke.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Electroencephalographic billede

Et elektroencefalografisk billede af benzodiazepinbedøvelse er karakteriseret ved udseendet af rytmisk beta-aktivitet. Tolerance over for benzodiazepiner på EEG er ikke bemærket. I modsætning til barbiturater og propofol forårsager midazolam ikke en isoelektrisk EEG.

Når DB introduceres, falder amplituden af den kortikale SSVP, latensen af det tidlige potentiale forkortes, og topplatensen forlænges. Midazolam reducerer også toppen amplitude af mid-latent SVP i hjernen. Andre kriterier for dybden af benzodiazepinbedøvelse omfatter registrering af BIS og AAI ™ ARX-indekset (en forbedret version af SVP-behandling).

I sjældne tilfælde fremkalder benzodiazepiner kvalme og opkastning. Tilskrevet dem af nogle forfattere, er den antiemetiske virkning lille og er mere sandsynlig på grund af sedationseffekten.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Indflydelse på hjerte-kar-systemet

Med den isolerede brug af benzodiazepiner har en moderat effekt på hjerte-kar-systemet. Og hos raske forsøgspersoner og hos patienter med hjertesygdomme er de overordnede ændringer i hæmodynamik et lille fald i BP på grund af et fald i OPSS. Puls, hjertefrekvens og ventrikulær påfyldningstryk varierer i mindre grad.

Endvidere forekommer der ikke yderligere reduktion i blodtrykket efter at have nået ligevægtskoncentrationen af lægemidlet i plasma. Det antages, at en så relativ mild effekt på hæmodynamikken er forbundet med bevarelsen af beskyttelsesrefleksmekanismer, selv om baroreflekset ændres. Effekten på blodtryk afhænger af dosis af lægemidlet og er mest udtalt i midazolam. Men selv i høje doser og hos kardiovaskulære patienter er hypotension ikke overdreven. Reduktion af præ- og afterload hos patienter med kongestiv hjertesvigt benzodiazepin kan endda øge CB.

Situationen ændres med kombinationen af benzodiazepiner med opioider. I dette tilfælde er faldet i blodtryk mere signifikant end for hvert lægemiddel på grund af den udtalte additiv virkning. Det er ikke udelukket, at en sådan synergi skyldes et fald i det sympatiske nerves tone. Mere signifikant undertrykkelse af hæmodynamik observeres hos patienter med hypovolemi.

Benzodiazepiner har mindre analgetiske egenskaber og forhindrer ikke reaktioner på traumatiske manipulationer, især intubation af luftrøret. Det mest hensigtsmæssige i disse faser er den yderligere anvendelse af opioider.

Indflydelse på åndedrætssystemet

Benzodiazepiner har en central effekt på åndedræt og, ligesom de fleste intravenøse anæstetika, øger tærskelniveauet af kuldioxid for at stimulere respirationscentret. Resultatet er et fald i respiratorisk volumen (DO) og minutvolumen af åndedræt (MOD). Udviklingshastigheden for respirationsdepression og graden af dens ekspression er højere i midazolam. Hertil kommer, at hurtigere administration af lægemidlet fører til en hurtigere udvikling af respirationsdepression. Depression af vejrtrækning er mere udtalt og varer længere hos patienter med COPD. Lorazepam, i mindre grad end midazolam og diazepam, undertrykker vejrtrækning, men i kombination med opioider udviser alle benzodiazepiner en synergistisk hæmmende virkning på luftvejene. Benzodiazepiner undertrykker svulget refleks og refleks aktivitet i det øvre luftveje. Som andre hypnotika kan benzodiazepiner forårsage åndedrætsanfald. Sandsynligheden for apnø afhænger af den anvendte dosis benzodiazepin og kombinationen med andre lægemidler (opioider). Derudover øges frekvensen og sværhedsgraden af respirationsdepression med svækkende sygdomme og hos senile patienter. Der er tegn på en svag synergistisk effekt på respiration af midazolam og lokalbedøvelse administreret subarachnoidalt.

Effekt på mave-tarmkanalen

Benzodiazepiner påvirker ikke mave-tarmkanalen, inkl. Når det indgives oralt og med rektal administration (midazolam). De fremkalder ikke induktionen af leverenzymer.

Der er tegn på et fald i nattesekretionen af mavesaft og et fald i tarmmotilitet mod baggrunden af diazepam og midazolam, men disse manifestationer er sandsynlige ved langvarig medicinering. I sjældne tilfælde kan der opstå kvalme, opkastning, hiccough, tør mund, når der tages benzodiazepin.

[28], [29], [30], [31], [32]

Virkning på det endokrine respons

Der er tegn på, at benzodiazepiner reducerer niveauet af catecholaminer (cortisol). Denne egenskab er ikke den samme for alle benzodiazepiner. Det antages, at alprazolams øgede evne til at hæmme udskillelsen af adrenokortikotrop hormon (ACTH) og cortisol bidrager til dets udtalte effektivitet i behandlingen af depressive syndromer.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Effekt på neuromuskulær transmission

Benzodiazepiner har ingen direkte virkning på neuromuskulær transmission. Deres miorelaxende virkning udføres ved niveauet af ryggmargens interkalære neuroner og ikke i periferien. Imidlertid er sværhedsgraden af benzodiazepin-induceret miorelaxation ikke tilstrækkelig til at udføre kirurgiske indgreb. Benzodiazepiner bestemmer ikke indgivelsesmåden for relaxanter, selv om de i nogen grad kan forstærke deres virkning. I dyreforsøg undertrykte høje doser benzodiazepin impulser i det neuromuskulære kryds.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Andre effekter

Benzodiazepiner øger den primære konvulsive tærskel (vigtig ved anvendelse af lokalanæstetika) og er i stand til at beskytte hjernen mod hypoxi til en vis grad.

Tolerance

Langsigtet administration af benzodiazepiner forårsager et fald i deres effektivitet. Mekanismen for udvikling af tolerance forstås ikke fuldt ud, men det antages, at langvarig eksponering for benzodiazepiner er årsagen til et fald i binding til GABAA-receptoren. Dette forklarer behovet for højere doser benzodiazepiner til bedøvelse af patienter, der har taget dem i lang tid.

Den udtrykte tolerance over for benzodiazepiner er typisk for stofmisbrugere. Det kan forventes at forekomme hos patienter med forbrændinger, som ofte gennemgår anæstesi. Generelt er tolerancen for benzodiazepiner mindre sandsynlig end for barbiturater.

Farmakokinetik

I overensstemmelse med varigheden af elimination fra kroppen er benzodiazepiner opdelt i 3 grupper. For lægemidler med en lang T1 / 2 (> 24 timer) indbefatter chlordiazepoxid, diazepam, medazepam, nitrazepam, phenazepam, flurazepam, alprazolam. Gennemsnitslængde på eliminering (T1 / 2 (3 af 5 til 24 timer) er oxazepam, lorazepam, flunitrazepam. De korteste T1 / 2 (<5 timer) har midazolam, triazolam og temazepam.

Benzodiazepiner kan indgives oralt, rektalt, IM eller IV.

Alle benzodiazepiner er fedtopløselige forbindelser. Når de administreres tabletform, absorberes de godt og fuldstændigt, hovedsageligt i tolvfingertarmen. Deres biotilgængelighed er 70-90%. Midazolam i form af en injektion absorberes godt fra fordøjelseskanalen, når den indtages, hvilket er vigtigt i børns praksis. Midazolam absorberes hurtigt og administreres rektalt og når en maksimal plasmakoncentration inden for 30 minutter. Dens biotilgængelighed i denne indgivelsesvej nærmer sig 50%.

Med undtagelse af lorazepam og midazolam er absorptionen af benzodiazepiner fra muskelvæv ufuldstændig og ujævn, og på grund af behovet for at anvende et opløsningsmiddel er det forbundet med udviklingen af lokale reaktioner med en injektion.

Ved udøvelse af anæstesiologi og intensiv pleje foretrækkes intravenøs administration af benzodiazepin. Diazepam og lorazepam i vand er uopløselige. Propylenglycol anvendes som opløsningsmiddel, som er ansvarlig for lokale reaktioner, når lægemidlet administreres. Imidazolringen af midazolam giver stabilitet i opløsning, hurtig metabolisme, højeste fedtopløselighed og opløselighed i vand ved lav pH. Midazolam fremstilles specielt i syrebuffer med en pH på 3,5, åbningen af imidazolringen afhænger af pH: ved pH <4 er ringen åben, og LS er vandopløselig ved pH> 4 (fysiologiske værdier), ringen er lukket og stoffet bliver fedtopløseligt. Vandopløseligheden af midazolam kræver ikke anvendelse af et organisk opløsningsmiddel, hvilket forårsager smerte, når IV injiceres og forhindrer absorption ved IM-injektionen. I det systemiske kredsløb er benzodiazepiner, med undtagelse af flumazenil, stærkt forbundet med plasmaproteiner (80-99%). Benzodiazepinmolekylerne er relativt små og har høj fedtopløselighed ved fysiologisk pH. Dette forklarer det forholdsvis høje volumen af distributionen og deres hurtige effekt på centralnervesystemet. De maksimale stofkoncentrationer (Stach) i den systemiske kredsløb nås efter 1-2 timer. På grund af den højere opløselighed i fedtstoffer med IV administration, har midazolam og diazepam en hurtigere virkning end lorazepam. Men etableringshastigheden for ligevægtskoncentrationen af midazolam i effektorområdet i hjernen er signifikant ringere end den af thiopentalnatrium og propofol. Udbrud og varighed af en enkelt bolusdosis benzodiazepin afhænger af deres opløselighed i fedtstoffer.

På samme tid som virkningen er effekten også relateret til fedtopløseligheden og lægemiddelkoncentrationen i plasma. Binding af benzodiazepin til plasmaproteiner parallelt med deres opløselighed i fedtstoffer, dvs. Højfed opløselighed øger bindingen til proteiner. En høj grad af binding til proteiner begrænser effektiviteten af hæmodialyse ved overdosis af diazepam.

Langsigtet T1 / 2 i fase med eliminering af diazepam skyldes dets store distributionsvolumen og langsom ekstraktion i leveren. En kortere sammenligning med diazepam T1 / 2 beta lorazepam på grund af dens lavere fedtopløselighed og et mindre volumen af fordeling. På trods af den høje fedtopløselighed og det store distributionsvolumen har midazolam den korteste T1 / 2 beta siden det ekstraheres med en lever mere end andre benzodiazepiner.

T1 / 2 benzodiazepin hos børn (undtagen spædbørn) er noget kortere. Hos ældre patienter og patienter med nedsat leverfunktion (inklusive stagnation) kan T1 / 2 øge signifikant. Særlig signifikant stigning i T1 / 2 (op til 6 gange selv for midazolam) ved høje ligevægtskoncentrationer af benzodiazepin, skabt med kontinuerlig infusion til sedation. Fordelingsvolumen er øget hos patienter med fedme.

Ved starten af IR reduceres koncentrationen af benzodiazepin i plasma, og efter slutningen øges. Sådanne ændringer er relateret til omfordeling af sammensætningen af væsken fra apparatet til vævet, ændringen i fraktionen af den ikke-proteinbundne fraktion af lægemidlet. Som følge heraf er T1 / 2 benzodiazepin efter proceduren forlænget.

Eliminering af benzodiazepiner afhænger i høj grad af hastigheden af biotransformation, som forekommer i leveren. Benzodiazepiner metaboliseres af to større veje: den mikrosomale oxidation (N-dealkylering, alifatisk hydroxylering, eller) eller binding (konjugeringspartnere) til dannelse af en vand-opløselige glucuronider. Overvægt af en af biotransformationsveje er klinisk vigtig, fordi de oxidative processer kan variere på grund exogene faktorer (fx alder, leversygdomme, virkningen af andre lægemidler) og konjugeringen af disse faktorer er mindre afhængig.

På grund af tilstedeværelsen af en imidazolring oxiderer midazolam hurtigere end andre og har en mere signifikant leverklaration sammenlignet med diazepam. Alder reduceres, og rygning øger leverslukkningen af diazepam. For midazolam er disse faktorer ikke signifikante, men dets clearance stiger med alkoholmisbrug. Undertrykkelse af funktionen af oxidative enzymer (f.eks. Cimetidin) reducerer clearance af diazepam, men påvirker ikke omdannelsen af lorazepam. Den hepatiske clearance af midazolam er 5 gange højere end lorazepam og 10 gange højere end diazepam. Den hepatiske clearance af midazolam hæmmes af fentanyl; dets metabolisme er også forbundet med deltagelse af cytokrom P450 isoenzymer. Det skal tages i betragtning, at mange faktorer påvirker enzymernes aktivitet, herunder. Hypoxi, mediatorer af inflammation, så elimineringen af midazolam hos patienter i ICU bliver dårligt forudsigelig. Der er også data om genetiske racemæssige træk ved benzodiazepins metabolisme, især et fald i hepatisk clearance af diazepam hos asiatere.

Metabolitter af benzodiazepiner har forskellig farmakologisk aktivitet og kan forårsage en langsigtet effekt ved langvarig brug. Lorazepam danner fem metabolitter, hvoraf kun hovedstolen binder til glucuronid, ikke er metabolisk aktiv, og udskilles hurtigt i urinen. Diazepam har tre aktive metabolitter: desmetyldiazepam, oxazepam og temazepam. Desmetyldiazepam metaboliseres signifikant længere end oxazepam og temazepam og kun lidt dårligere end diazepams effekt. Hans T1 / 2 er 80-100 timer, så det bestemmer den totale varighed af diazepam. Ved indgivelse til 90% af diazepam udskilles af nyrerne som glucuronid op til 10% - i fæces og kun omkring 2% udskilles i urinen uændret. Flunitrazepam oxideres til tre aktive metabolitter, hvoraf den primære er demethylflunitrazepam. Hovedmetabolitten af midazolam alfa-hydroxymethyl-imidazolam (alfa-hydroxymidazolam) har en 20-30% aktivitet af prækursoren. Det er hurtigt konjugeret og 60-80% udskilles i urinen inden for 24 timer. To andre metabolitter findes i små mængder. Hos patienter med normal nyre- og leverfunktion er betydningen af midazolam metabolitter lille.

Da ændringen i koncentrationen af benzodiazepin i blodet ikke svarer til kinetikken i den første ordre, bør infusionsmetoden for deres administration styres af kontekstfølsom T1 / 2. Fra figuren er det klart, at kumulationen af diazepam er sådan, at efter en kort infusion af T1 / 2 multipliceres. Virkningstiden kan kun forudsiges med infusion af midazolam.

For nylig er vi undersøger muligheden for klinisk anvendelse af to benzodiazepin-receptoragonister - RO 48-6791 og RO 48-8684, som har et stort fordelingsvolumen og clearance sammenlignet med midazolam. Derfor opstår genopretning efter anæstesi hurtigere (ca. 2 gange). Udseendet af sådanne lægemidler vil bringe benzodiazepiner tættere på propofol ved udviklingshastigheden og afslutningen af virkningen. I den fjernere fremtid - oprettelsen af benzodiazepiner, der hurtigt metaboliseres af esteraser af blod.

Den specifikke antagonist for benzodiazepinreceptorer flumazenil er i stand til at opløses i både fedt og vand, hvilket gør det muligt at frigive som en vandig opløsning. Måske fremmer en relativt lav association med plasmaproteiner den hurtige start af flumazenil. Flumazenil har den korteste T1 / 2 og den højeste clearance. Denne funktion forklares muligheden farmakokinetik resedatsii ved en relativt høj dosis af agonist administreres med stor T1 / 2- T1 / 2 mere variabel i børn over 1 år (20 til 75 min), men generelt kortere end for voksne.

Flumazenil metaboliseres næsten fuldstændigt i leveren. Nærmere oplysninger om metabolisme er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt. Det antages, at metabolitter af flumazenil (N-desmetilflumazenil, N-desmetiflumazenilovaya flumazenilovaya syre og syre) til dannelse af de tilsvarende glucuronider, der udskilles i urinen. Der er også data om den endelige metabolisme af flumazenil til farmakologisk neutral kulsyre. Den samlede clearance af flumazenil nærmer sig hastigheden af leverblodstrømmen. Hans metabolisme og elimination er bremset hos patienter med nedsat leverfunktion. Agonisterne og antagonisterne af benzodiazepinreceptorer påvirker ikke hinandens farmakokinetik.

Afhængighed af benzodiazepiner og tilbagetrækningssyndrom

Benzodiazepiner, selv i terapeutiske doser, kan forårsage afhængighed, som det fremgår af udseendet af fysiske og psykiske symptomer efter en dosisreduktion eller lægemiddeludtrængning. Symptomer på afhængighed kan dannes efter 6 måneder eller mere af de normalt foreskrevne svage benzodiazepiner. Sværhedsgraden af afhængighed og tilbagetrækningssymptomer er signifikant lavere end for andre psykotrope lægemidler (fx opioider og barbiturater).

Symptomer på tilbagetrækning er normalt manifesteret af irritabilitet, søvnløshed, tremor, tab af appetit, sved, forvirring. Varigheden af tilbagetrækningssyndromet svarer til varigheden af T1 / 2 af lægemidlet. Normalt optræder symptomer inden for 1-2 dage for kortvirkende og i 2-5 dage (nogle gange op til flere uger) for langtidsvirkende lægemidler. Hos patienter med epilepsi kan abrupt udtagning af benzodiazepin føre til anfald.

[56], [57], [58], [59]

Farmakologiske virkninger af flumazenil

Flumazenil har svage farmakologiske virkninger på centralnervesystemet. Det påvirker ikke EEG og metabolisme i hjernen. Fremgangsmåden til eliminering af benzodiazepins virkning reverserer rækkefølgen af deres indtræden. Den hypnotiske og beroligende effekt af benzodiazepin efter intravenøs administration elimineres hurtigt (inden for 1-2 minutter).

Flumazenil forårsager ikke respirationsdepression, påvirker ikke blodcirkulationen, selv i høje doser og hos patienter med iskæmisk hjertesygdom. Det er ekstremt vigtigt, at det ikke forårsager hyperdynamik (såsom naloxon) og ikke øger niveauet af catecholaminer. Dens indvirkning på benzodiazepin receptorer selektivt, så det ikke eliminere analgesi og respiratorisk depression forårsaget af opioider, ændrer ikke MAC af flygtige anæstetika påvirker ikke effekten af barbiturater og ethanol.

Kontraindikationer til brug af benzodiazepiner

Kontraindikationer til brugen af benzodiazepiner er individuel intolerance eller overfølsomhed over for bestanddelene i doseringsformen, især til propylenglycol. I anæstesiologi er de fleste kontraindikationer relative. De er myasthenia gravis, alvorlig hepatisk nyresvigt, jeg trimester af graviditet, amning, glaukom med vinkellukning.

Kontraindikationer til destinationen benzadiazeninovyh receptorantagonist er flumazenil til overfølsomhed. Selv om der er ingen afgørende beviser for forekomst af abstinensreaktioner når administreres, bør flumazenil ikke anvendes i situationer, hvor benzodiazepiner anvendes i potentielt livstruende tilstand (fx epilepsi, intrakraniel hypertension, traumatisk hjerneskade). Forsigtighed bør anvendes i tilfælde af blandet overdosis når benzodiazepiner "dække" de toksiske virkninger af andre midler (fx cykliske antidepressiva).

Den faktor, der markant begrænser brugen af flumazenil er dens høje pris. Tilgængeligheden af et lægemiddel kan øge hyppigheden af benzodiazepiner, selvom det ikke påvirker deres sikkerhed.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Tolerance og bivirkninger

I almindelighed er benzodiazepiner relativt sikre lægemidler, fx i forhold til barbiturater. Midazolam er bedst tolereret.

Spektrum og sværhedsgrad af bivirkninger af benzodiazepiner afhænger af formålet, anvendelsesvarighed og indgivelsesmåder. Med konstant modtagelse er døsighed og træthed typiske. Ved brug af benzodiazepiner til sedation, induktion eller vedligeholdelse af anæstesi kan de forårsage respirationsdepression, markeret og langvarig postoperativ amnesi, sedation. Disse restvirkninger kan elimineres af flumazenil. Depression af åndedræt elimineres ved respirationsstøtte og / eller administration af flumazenil. Depression af cirkulationen kræver sjældent specifikke foranstaltninger.

Betydelige bivirkninger af diazepam og lorazepam er venøs irritation og forsinket thrombophlebitis, som er forbundet med dårligt vandopløselighed af lægemidlet og anvendelse af opløsningsmidler. Af samme grund bør benzodiazepiner uopløseligt i vand ikke indføres i arterien. Sværhedsgraden af den lokale irriterende virkning af benzodiazepiner er arrangeret i følgende rækkefølge:

Diazepam> lorazepam> flunitrazepam> midazolam. For at reducere sværhedsgraden af denne bivirkning kan være ved tilstrækkelig fortynding af lægemidlet, indførelsen af lægemidlet i store vener eller et fald i administrationshastigheden for lægemidlet. Indførelsen af diazepam som en fedtemulsion i formuleringen reducerer også dets irriterende virkning. Tilfældig intraarteriel administration (især flunitrazepam) kan føre til nekrose.

En vigtig fordel ved at anvende benzodiazepiner (især midazolam) er en lav sandsynlighed for allergiske reaktioner.

I sjældne tilfælde er der ved brug af benzodiazepiner mulige paradoksale reaktioner (excitation, overdreven aktivitet, aggressivitet, konvulsiv opmærksomhed, hallucinationer, søvnløshed).

Benzodiazepiner udøver ikke embryotoksiske, teratogene eller mutagene virkninger. Alle andre toksiske virkninger er forbundet med overdosering.

Sikkerheden af flumazenil overstiger den for lægemiddelagonister. Det tolereres godt af alle aldersgrupper af patienter, har ingen lokal irriterende effekt. Ved doser 10 gange højere end dem, der anbefales til klinisk brug, forårsager det ikke en agonistisk virkning. Flumazenil forårsager ikke toksiske reaktioner hos dyr, selvom virkningen på det menneskelige foster ikke er etableret.

Interaktion

Benzodiazepiner interagerer med forskellige grupper af lægemidler, der anvendes både til operationen og til behandling af underliggende og dermed forbundne sygdomme.

Gunstige kombinationer

Den fælles anvendelse af benzodiazepiner og andre lægemidler til anæstesi er gavnlig i mange henseender, deres synergi giver dig mulighed for at reducere mængden af hvert lægemiddel individuelt og dermed reducere deres bivirkninger. Derudover er betydelige besparelser af dyre stoffer mulige uden at forringe kvaliteten af anæstesi.

Ofte giver brugen af diazepam til præmedicinering ikke den ønskede virkning. Derfor er det tilrådeligt at kombinere det med andre lægemidler. Kvaliteten af præmedicinering bestemmer på mange måder antallet af injicerede induktionsmidler, og dermed sandsynligheden for at udvikle bivirkninger.

Benzodiazepiner reducerer behovet for opioider, barbiturater, propofol. De neutraliserer de negative virkninger af ketamin (psychomimetic), gamma-hydroxysmørsyre (GHB) og etomidat (myoclonia). Alt dette tjener som grundlag for at anvende rationelle kombinationer af disse lægemidler til ledning. På tidspunktet for opretholdelse af anæstesi tilvejebringer sådanne kombinationer større stabilitet af anæstesi og også reducerer vækketider. Midazolam reducerer MAK-flygtige anæstetika (især halothan med 30%).

[60], [61]

Kombinationer, der kræver særlig opmærksomhed

Sedativ-hypnotisk virkning af benzodiazepiner øges ved kombineret anvendelse af stoffer, der forårsager undertrykke centralnervesystemet (andre hypnotika, sedativer, antikonvulsive midler medicin, antipsykotika, antidepressiva). Narkotisk analgetika og alkohol øger desuden respirationsdepression og blodcirkulation (mere markant fald i OPSS og blodtryk).

Eliminering af størstedelen af benzodiazepiner og deres aktive metabolitter udvide nogle inhibitorer af leverenzymer (erythromycin, cimetidin, omeprazol, verapamil, diltiazem, itraconazol, ketoconazol, fluconazol). Cimetidin således ikke ændre midazolam metabolisme og andre præparater af de ovennævnte grupper (fx ranitidin, nitrendipin) en cyclosporin eller ikke hæmme aktiviteten af cytochrom P450-isoenzymer. Valproatnatrium fortrænger midazolam fra forbindelsen med plasmaproteiner og kan således forøge dets virkninger. Analyser, psykostimulerende midler og rifampicin kan reducere aktiviteten af diazepam, hvilket fremskynder dets metabolisme. Scopolamin øger sedation og provokerer hallucinationer, når de kombineres med lorazepam.

[62], [63], [64], [65]

Uønskede kombinationer

Diazepam bør ikke blandes i en sprøjte med andre lægemidler (danner bundfald). Af samme grund er midazolam uforenelig med alkaliske opløsninger.

Forsigtig

På trods af benzodiazepins brede sikkerhedsmargen skal der træffes visse forholdsregler i forbindelse med følgende faktorer:

• alder. Følsomheden hos ældre patienter til benzodiazepiner såvel som de fleste andre lægemidler er højere end hos unge patienter. Dette skyldes den større følsomhed af centralnervesystemet receptorer, aldersrelaterede ændringer i farmakokinetikken af benzodiazepinerne (ændring i proteinbinding, reduceret hepatisk blodgennemstrømning, metabolisme og udskillelse). Doser af benzodiazepiner til præmedicinering og anæstesi bør derfor reduceres betydeligt. Ændring i alderen har mindre effekt på glukuronisering end på den oxidative vej af benzodiazepinmetabolisme. Derfor er det bedre hos ældre at anvende midazolam og lorazepam, der er eksponeret i leveren til glukuronisering, snarere end diazepam, metaboliseret ved oxidation. Ved forskrivning af præmedicin er det vigtigt at overveje, at midazolam hos ældre hurtigt kan forårsage åndedræts depression;
• interventionens varighed Varierende virkningsvarigheden af benzodiazepiner indebærer differentieret tilgang til deres valg på korte interventioner (vælge midazolam, især når diagnostiske procedurer), og helt sikkert lange operationer (eventuelle benzodiazepiner), herunder: med den foreslåede forlængede kunstige ventilation (IVL);
• samtidige sygdomme i åndedrætssystemet. Respirationsdepression ved prescribing benzodiazepiner til patienter med COPD er mere udtalt i grad og varighed, især i kombination med opioider. Der udvises forsigtighed med udnævnelsen af benzodiazepiner som led i præmedicinering hos patienter med nighttime apnea syndrom;
• samtidig leversygdom. Skyldes, at benzodiazepinerne næsten helt biotransformeres i leveren, udtrykt dysfunktion mikrosomale enzymsystemer og strømningsreduktion hepatisk blod (fx cirrose) forsinker lægemiddelmetabolisme (oxidation, men ikke glucuronidation). Desuden øger andelen af den frie fraktion af benzodiazepiner i plasma mængden af lægemiddelfordeling. T1 / 2 diazepam kan øge 5 gange. Den beroligende virkning af benzodiazepiner øges og forlænges. Det skal også bemærkes, at hvis en enkelt bolus administration af benzodiazepiner ikke ledsages af signifikante ændringer i farmakokinetikken, når gentagne administrationer eller kontinuerlig infusion farmakokinetiske disse ændringer kan manifestere sig klinisk. Hos patienter, der misbruger alkohol og narkotika, er det muligt at udvikle tolerance over for benzodiazepiner og fremkomsten af paradoksale reaktioner af excitation. Tværtimod er det mest sandsynligt, at virkningen af lægemidlet er stigende hos personer, der er berusede.
• nyresygdomme ledsaget af hyperproteinuri øger den fri fraktion af benzodiazepiner og kan dermed forbedre deres virkning. Dette er grundlaget for titrering af dosis af lægemidlet til den ønskede effekt. Ved nyresvigt fører langvarig brug af benzodiazepiner generelt til kumulation af lægemidlet og deres aktive metabolitter. Derfor bør den samlede administrerede dosis med en forøgelse af sedationens varighed reduceres, og doseringsregimen skal ændres. Ved T1 / 2 påvirkes distributionsvolumen og renal clearance af midazolam ikke nyreinsufficiens;
• bedøvelse i fødsel, indflydelse på fosteret. Midazolam og flunitrazepam trænger ind i moderkagen, og i små mængder findes i modermælk. Derfor anbefales deres brug i graviditetens første trimester og anvendelse i høje doser under arbejde og under amning ikke;
• intrakraniel patologi. Respiratorisk depression under indvirkning af benzodiazepinerne med hyperkapni udvikling fører til udvidelse af de cerebrale blodkar og stigning i ICP, som ikke er egnet til, at patienterne med intrakranielle masse læsioner patienter;
• anæstesi på ambulant basis.

Ved brug af benzodiazepiner til anæstesi i en klinik skal kriterierne for sikker udledning vurderes omhyggeligt, og patienter bør rådes til ikke at køre bil.

[66], [67], [68],