Ikke-barbiturate intravenøse hypnotika

Gruppen af såkaldte ikke-barbituratbedøvelsesmidler omfatter lægemidler, der er heterogene i kemisk struktur og adskiller sig i en række egenskaber (propofol, etomidat, natriumoxybat, ketamin). Fælles for alle disse lægemidler er deres evne til at fremkalde en hypnotisk tilstand og muligheden for intravenøs administration.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Plads i terapi

Ikke-barbituratbaserede intravenøse hypnotika anvendes hovedsageligt til induktion, vedligeholdelse af anæstesi og sedation, nogle også til præmedicinering.

I moderne anæstesiologi er barbiturater de eneste konkurrenter for denne gruppe af lægemidler som induktion af anæstesi. På grund af deres høje opløselighed i fedtstoffer og lille molekylstørrelse trænger intravenøse hypnotika hurtigt ind i hjernebrystbøjningen og inducerer søvn i én underarm-hjerne-cyklus. En undtagelse er natriumoxybat, hvis effekt udvikler sig langsomt. Induktion kan accelereres ved at ordinere benzodiazepinpræmedicinering, tilføje subnarkotiske doser af barbiturater og glutaminsyre. I pædiatri kan natriumoxybat ordineres oralt eller rektalt som præmedicinering. Det kan også anvendes ved kejsersnit.

Alle intravenøse hypnotika kan med succes anvendes til samtidig induktion af anæstesi.

I de senere år er der gjort forsøg på yderligere at reducere sandsynligheden for bivirkninger ved intravenøse hypnotika. En måde er at erstatte lægemidlets opløsningsmiddel. Et vigtigt skridt i forebyggelsen af kontaminering ved brug af propofol var tilsætning af et antiseptisk middel - ethylendiamintetraacetat (EDTA) i en koncentration på 0,005%. Forekomsten af farlige infektiøse komplikationer ved brug af dette konserveringsmiddel er faldet betydeligt, hvilket dannede grundlag for at skabe en ny doseringsform af propofol (endnu ikke registreret i Rusland). Konserveringsmidlets bakteriostatiske virkning er forbundet med dannelsen af chelater med divalente calcium- og magnesiumioner, der er ansvarlige for stabiliteten og replikationen af den mikrobielle celle. Propofols farmakokinetiske profil ændrer sig ikke. Derudover blev det konstateret, at EDTA binder zink-, jern- og kobberioner og øger deres udskillelse i urinen, hvilket begrænser muligheden for at implementere frie radikalmekanismer og en systemisk inflammatorisk reaktion.

Brugen af fedtemulsioner som opløsningsmidler for diazepam, propofol og etomidat har gjort det muligt at minimere sandsynligheden for den irriterende virkning af ovennævnte lægemidler på venevæggene uden at ændre farmakokinetikken og farmakodynamikken. Dette skyldes anvendelsen i emulsionen af ikke kun langkædede triglycerider, men også mellemkædede triglycerider, som bedre opløser det aktive stof og reducerer dets "frie fraktion", der er ansvarlig for veneirritation.

Når man bruger en fedtemulsion til at opløse etomidat, er excitationsreaktioner og sandsynligheden for propylenglycolhæmolyse også mindre almindelige. Derudover reduceres sandsynligheden for ændringer i blodets lipidspektrum på grund af tilførsel af triglycerider. Ved brug af alle lipidholdige lægemidler er det dog nødvendigt at overholde aseptiske regler nøje. Forsøgene på at skabe fedtfri opløsningsmidler til propofol (f.eks. cyclodextriner) fortsætter.

En anden måde at reducere hyppigheden af bivirkninger på er at isolere den aktive isomer fra den racemiske blanding. I lighed med barbiturater og etomidat har ketaminmolekylet et asymmetrisk chiralt center, hvilket muliggør eksistensen af to optiske isomerer eller enantiomerer - S-(+) og R-(-). De adskiller sig betydeligt i farmakologiske egenskaber, hvilket bekræfter deres interaktion med specifikke receptorer. 5-(+)-enantiomeren har vist sig at have større affinitet for NMDA- og opioidreceptorer.

Den mest anvendte er en racemisk blanding af de to isomerer i ækvivalente mængder. For nylig har en række lande gjort ren S-enantiomer af ketamin tilgængelig, som udmærker sig ved, at den i ækvivalente mængder forårsager mere udtalt smertelindring, har en hurtigere metabolisme og elimination og en noget lavere sandsynlighed for uønskede mentale reaktioner ved bedring. Clearance af ren S-(+) ketamin er højere end for racemisk.

Trods den halvt lavere administrerede dosis (ækvianæstetisk styrke) har S-(+)-isomeren lignende bivirkninger på blodcirkulationen. Dens høje pris er en væsentlig hindring for dens udbredte anvendelse.

Propofol, der fås som en 2% opløsning, er velegnet til sedation. Brugen er ledsaget af en lavere metabolisk (på grund af en mindre mængde lipider) og vandbelastning end den traditionelle 1% opløsning.

Virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger

Den nøjagtige virkningsmekanisme for intravenøse hypnotika er ikke helt klar. Men de fleste data tyder på, at de virker på forskellige dele af centralnervesystemet. Hovedhypoteserne er enten relateret til aktivering af hæmmende (GABAA-receptorer) eller blokering af aktiverende (kationselektiv n-methyl-b-aspartat (NMDA) subtype af glutamatreceptor) centralnervefaktorer.

Alle anæstetika (inhalation og ikke-inhalation) vurderes normalt også ud fra deres evne til at beskytte hjernen mod hypoxi. På baggrund af akut iskæmisk slagtilfælde udviser propofol en cerebrobeskyttende effekt, der kan sammenlignes med halothan eller natriumthiopental. Muligvis er neuroner beskyttet på grund af stabilisering af ATP- og elektrolytkoncentrationer. Imidlertid er gode neurobeskyttende egenskaber ved propofol og etomidat ikke bekræftet af alle forskere. Der findes data om deres svage antiiskæmiske beskyttelse af hjernestammestrukturer. Den eneste uomtvistelige kendsgerning er, at propofol og etomidat, ligesom barbiturater, reducerer MC og PMO2. Men de neurobeskyttende egenskaber ved antagonisten af disse receptorer, ketamin, er ikke blevet bevist klinisk. Derudover kan det (ligesom andre antagonister af NMDA-receptorer) udvise en neurotoksisk effekt.

Farmakokinetik

Hovedtræk ved farmakokinetikken af intravenøse hypnotika er manglen på afhængighed mellem størrelsen af den administrerede dosis af lægemidlet, dets koncentration i blodet og sværhedsgraden af den terapeutiske effekt. I praksis manifesterer dette sig i betydelig variation (op til 2-5 gange) af det individuelle behov for lægemidler og i den svage forudsigelighed af effekten, hvilket skaber vanskeligheder ved valg af doser.

Farmakokinetikken af intravenøse hypnotika påvirkes af en række faktorer.

• pH. De fleste intravenøse hypnotika er enten svage baser eller svage syrer. I blodplasma og kropsvæv findes de i ioniserede og ikke-ioniserede former i et forhold, der afhænger af deres pKa og miljøets pH. I ikke-ioniseret form binder lægemidler sig lettere til plasmaproteiner og trænger ind i vævsbarrierer, især ind i hjernen, hvilket reducerer deres tilgængelighed til efterfølgende metabolisme. Ændringer i plasmaets pH har en tvetydig effekt på lægemidlets kinetik. Således øger acidose graden af ionisering af lægemiddelbaser og reducerer deres penetration i hjernevævet. Tværtimod falder ioniseringen af mere sure lægemidler under forsurende forhold, hvilket letter deres større penetration i centralnervesystemet.
• Proteinbinding. Lægemidler med svage baser binder sig til albumin, alfa-syre glykoprotein og lipoproteiner, hvilket begrænser lægemidlets adgang til receptorsteder. Eksempler på høj plasmaproteinbinding er propofol og pregnanolon (op til 98%). Kun halvdelen eller mindre af disse lægemidler binder sig til plasmaalbumin, og resten primært til alfa-syre glykoprotein. Ved tilstande som inflammatoriske sygdomme, myokardieinfarkt, nyresvigt, fremskreden kræft, nylig operation, leddegigt kan der forekomme en stigning i indholdet af alfa-syre glykoprotein og en stigning i lægemiddelbinding. En stigning i den bundne fraktion af lægemidlet fører til et fald i deres distributionsvolumen og samtidig til et fald i clearance, således at T1/2P kan forblive uændret. Graviditet og oral prævention kan derimod reducere indholdet af alfa-syre glykoprotein. Fortynding af plasmaproteiner øger den frie fraktion af lægemidlet.
• Dosis. Intravenøse hypnotika i klinisk acceptable doser elimineres normalt ved førsteordenskinetik (afhænger af lægemiddelkoncentrationen). Gentagne doser eller langvarig infusion kan dog ændre farmakokinetikken betydeligt. T1/2p ændrer sig mindst på baggrund af langvarig infusion af etomidat og propofol. Hvis lægemiddelkoncentrationerne i blod og hjerne falder hurtigt efter en enkelt administration på grund af omfordeling i væv, og virkningsvarigheden bestemmes af hypnotikummets omfordelingshastighed, forbliver plasmakoncentrationerne af lægemidlet på et klinisk signifikant niveau, selv efter omfordeling, ved introduktion af høje eller gentagne doser. I dette tilfælde bestemmes virkningsvarigheden af lægemidlets eliminationshastighed fra kroppen, hvilket kræver længere tid.
• Alder. Med alderen bliver lægemidlets farmakokinetik påvirket af forskellige faktorer, såsom øget fedtvæv, nedsat proteinbinding, nedsat leverblodgennemstrømning og leverenzymaktivitet. Hos nyfødte reduceres lægemiddelclearance, og T1/2beta forlænges på grund af nedsat leverblodgennemstrømning og underudviklede leverenzymer. Forstærkede effekter kan skyldes dårlig udvikling af BBB og bedre passage af lægemidlet ind i hjernen. Lave niveauer af alfa2-syreglykoprotein hos nyfødte og spædbørn fører også til øgede effekter af anæstetika, øget distributionsvolumen og langsommere elimination.
• Leverblodgennemstrømning. Leverblodgennemstrømningen er normalt cirka 20 ml/kg/min. Lægemidler med lav clearance (under 10 ml/kg/min), såsom thiopentalnatrium, diazepam, lorazepam, har en tendens til at være mindre påvirket af ændringer i leverblodgennemstrømningen. Hypnotika med en clearance, der nærmer sig leverblodgennemstrømningen, såsom propofol og etomidat, er følsomme over for fald i leverblodgennemstrømningen. Større abdominale operationer kan reducere leverblodgennemstrømningen og mindske lægemiddelclearance, hvilket forlænger deres T1/2beta. De fleste hypnotika kan forårsage dosisafhængig hypotension, hvilket også kan bidrage til nedsat leverblodgennemstrømning.
• Leversygdom kan ændre farmakokinetikken via flere mekanismer. Leversygdom kan reducere plasmaproteinniveauer og øge den samlede mængde kropsvæske. Viral hepatitis og cirrose påvirker den pericentrale zone af leverlobuli og reducerer de oxidative processer i lægemiddelmetabolismen. Kronisk aktiv hepatitis og primær biliær cirrose påvirker den periportale zone og har en relativt lille hæmmende effekt på lægemiddelmetabolismen. Kinetikken af nogle lægemidler, såsom propofol, som metaboliseres ekstrahepatisk, påvirkes mindre af leversygdom. Hyperbilirubinæmi og hypoalbuminæmi kan øge følsomheden over for mange intravenøse anæstetika, især stærkt proteinbundne hypnotika. Bilirubin konkurrerer om bindingssteder på albumin og fører til en stigning i den frie fraktion af lægemidlet. Kroniske alkoholikere kan kræve højere doser af anæstetika, hvilket tilsyneladende er relateret til den stimulerende effekt af alkohol på de mikrosomale oxidative enzymer i cytokrom P450-systemet, der er involveret i metabolismen.
• Nyresygdom. Da intravenøse anæstetika normalt er lipidopløselige, er deres udskillelse ikke direkte afhængig af nyrefunktionen. Deres aktive metabolitter, som normalt er vandopløselige, kan dog være meget følsomme over for forringelse af nyrefunktionen. Nyresvigt er ikke et væsentligt problem for de fleste lægemidler, der anvendes til induktion af intravenøs anæstesi, fordi deres metabolitter normalt er inaktive og ikke-toksiske.
• Fedme. Da intravenøse anæstetika normalt er meget lipofile, kan de ophobes i øgede mængder i fedtvæv og derfor have et større distributionsvolumen, reduceret clearance og en længere T1/2 i eliminationsfasen. Derfor er det mere korrekt at dosere lægemidlet baseret på mager (korrigeret) kropsmasse.
• Placentabarrieren. Intensiteten af lægemiddelpassage gennem placenta bestemmes af mange faktorer: placentamembranens samlede overfladeareal og dens tykkelse, uteroplacental blodgennemstrømning, gestationsalder, livmodertonus, lægemiddelmolekylernes størrelse, deres opløselighed i lipider, proteinbinding, ioniseringsgrad, koncentrationsgradient osv. Alt andet lige trænger intravenøse anæstetika let ind i placentabarrieren og kan have en farmakologisk effekt på fosteret og den nyfødte.