Behandling af slidgigt: kondrobeskyttende midler

Glucosaminsulfat

Som en naturlig komponent i ledbrusk blev glucosaminsulfat (et sulfateret derivat af det naturlige aminomonosaccharid glucosamin) først brugt som et middel til at stimulere reparationsprocesser hos patienter med slidgigt for mere end 20 år siden. Glucosaminsulfat har god biotilgængelighed ved oral indtagelse og en farmakokinetisk profil, der er gunstig for slidgigt, herunder affinitet for ledbrusk. Under in vivo-forhold syntetiseres glucosamin af chondrocytter fra glukose i nærvær af glutamin. Glucosamin bruges derefter af chondrocytter til at syntetisere glycosaminoglycaner og proteoglykaner.

Glucosamin spiller en vigtig rolle i de biokemiske processer, der forekommer i ledbrusk, da det danner polysaccharidkæderne i de vigtigste glycosaminoglykaner i synovialvæsken og bruskmatrixen.

Farmakodynamiske virkninger af glucosaminsulfat

Handling	Forskningsdata
Anabolske	Glucosamin er et essentielt substrat for syntesen af glycosaminoglycaner og proteoglykaner (Vidal ved Plana RR et al. 1978) Stimulerer syntesen af proteoglykaner ved human chondrocytkultur (Bassleer C. et al., 1998) øger ekspressionen af proteoglykan-gener i humane kondrocytter (Piperno M. et al., 2000)
Antikatabolisk	Hæmmer virkningen af kataboliske enzymer såsom stromelysin, kollagenase, phospholipase A2 og aggrekinase (Jimenez SA et al., 1997; Sandy JD et al., 1998; Dodge GR et al., 1999; Piperno M. et al., 2000) Fremmer adhæsion af chondrocytter til fibronektin (Piperno M. et al., 1998)
Antiinflammatorisk	Hæmmer dannelsen af superoxidradikaler (Setnikar I. et al., 1991) Hæmmer aktiviteten af lysosomale enzymer (Setnikar I. et al., 1991) Hæmmer induceret MO-syntese (Shikman AR et al., 1999) Reducerer IL-1R-niveauer i synovialvæsken (Pelletier JP et al., 1999) Hæmmer ikke prostaglandinsyntese (Setnikar I. et al., 1991)

I et kontrolleret studie bemærkede W. Noack et al. (1994), at effektiviteten af fire ugers behandling med glucosaminsulfat i en dosis på 1500 mg/dag (n=126) signifikant oversteg placebo (n=126). Effekten af behandlingen blev tydelig efter 2 ugers behandling, og efterfølgende fortsatte symptomerne på slidgigt med at svækkes i 2 uger. Antallet af bivirkninger i hovedgruppen var ikke statistisk forskelligt fra antallet i placebogruppen.

H. Muller-Fasbender et al. (1994) fandt i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie, at effekten af en fire ugers behandling med glucosaminsulfat i en dosis på 1500 mg/dag (n=100) var ækvivalent med ibuprofen i en dosis på 1200 mg/dag (n=99) hos patienter med knæartrose. Glucosaminsulfat var ringere end ibuprofen med hensyn til hastigheden af indsættende effekt (2 uger efter behandlingsstart), men var signifikant bedre med hensyn til sikkerhed (6 % bivirkninger i glucosaminsulfatgruppen og 35 % i ibuprofengruppen; p < 0,001). For tidlig seponering af behandlingen blev registreret hos 1 % af patienterne, der tog glucosaminsulfat, og hos 7 % af patienterne behandlet med ibuprofen (p=0,035).

Seks ugers behandling af patienter med slidgigt i knæleddene ved intramuskulær administration af lægemidlet (n ⁵ = 79, 400 mg 2 gange om ugen) viste sig også at være mere effektiv end placebo (n = 76) ifølge et randomiseret dobbeltblindet studie.

Formålet med studiet foretaget af GX Qui et al. (1998) var at sammenligne virkningerne af glucosaminsulfat og ibuprofen på symptomerne på knæartrose. I 4 uger modtog 88 patienter glucosaminsulfat i en dosis på 1500 mg/dag, og 90 patienter modtog ibuprofen i en dosis på 1200 mg/dag, efterfulgt af en 2-ugers observationsperiode efter afslutningen af behandlingsforløbet. Forfatterne fandt, at effekten af glucosaminsulfat var ækvivalent med ibuprofens, og effekten blev opretholdt i 2 uger efter afslutningen af behandlingen med glucosaminsulfat.

JY Reginster et al. (2001) undersøgte effekten af glucosaminsulfat i en dosis på 1500 mg/dag (n=106) på progressionen af strukturelle ændringer i leddene og symptomer på slidgigt hos patienter med gonartrose sammenlignet med placebo (n=106) efter tre års behandling. I placebogruppen blev der observeret progression af ledspalteforsnævring med en gennemsnitlig hastighed på 0,1 mm pr. år, hvorimod der hos patienter behandlet med glucosaminsulfat ikke blev observeret progression af ledspalteforsnævring. Ved udgangen af 3 års behandling var den gennemsnitlige og minimale ledspaltehøjde hos patienter, der fik glucosaminsulfat, således signifikant større end i placebogruppen (henholdsvis p=0,043 og p=0,003).

I kortvarige kontrollerede kliniske forsøg blev der i gennemsnit observeret bivirkninger under behandling med glucosaminsulfat i 15 % af tilfældene; bivirkninger blev registreret i placebogrupper med omtrent samme hyppighed. Bivirkninger ved glucosaminsulfatbehandling var normalt forbigående, milde og manifesterede sig som en følelse af ubehag og smerter i maven, forstoppelse, diarré, luft i maven, kvalme, overfølsomhedsreaktioner (kløende hududslæt, erytem) var sjældne, og meget sjældne - hovedpine, synsforstyrrelser, hårtab.

Chondroitinsulfat

Chondroitinsulfat er en glycosaminoglycan lokaliseret i den ekstracellulære matrix af ledbrusk. Farmakokinetiske undersøgelser har vist, at det absorberes godt ved oral indtagelse og findes i høje koncentrationer i synovialvæsken. In vitro-undersøgelser har vist, at chondroitinsulfat har antiinflammatorisk aktivitet, primært på den cellulære komponent af inflammation, stimulerer syntesen af hyaluronsyre og proteoglykaner og hæmmer virkningen af proteolytiske enzymer.

V. Mazieres et al. (1996) undersøgte i et randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet studie effekten og tolerabiliteten af chondroitinsulfat hos 120 patienter med slidgigt i knæ- og hofteleddene. Patienterne tog chondroitinsulfat eller placebo i 3 måneder, 4 kapsler om dagen, efterfulgt af en 2-måneders observationsfase, hvor fjernresultater blev vurderet. Det primære kriterium for effekt var behovet for NSAID'er, udtrykt i diclofenaækvivalent (mg). Efter afslutningen af den 3-måneders behandling havde patienter, der tog chondroitinsulfat, brug for signifikant færre NSAID'er end patienter, der fik placebo, og i observationsperioden fortsatte den gennemsnitlige daglige dosis af NSAID'er med at falde. Analyse af sekundære effektkriterier (VAS, Lequesne-indeks, samlet vurdering af effekt foretaget af læge og patienter) viste også en statistisk signifikant fordel ved det undersøgte lægemiddel i forhold til placebo. Tolerabiliteten af chondroitinsulfat var sammenlignelig med placebo - bivirkninger blev registreret hos 7 patienter i kontrolgruppen (gastralgi, forstoppelse, diarré, øjenlågsødem) og hos 10 patienter i kontrolgruppen (gastralgi, kvalme, diarré, døsighed, tørhed i mundslimhinden).

Et andet multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie sammenlignede effekten og tolerabiliteten af to doseringsregimer med chondroitinsulfat (1200 mg/dag én gang eller i 3 doser) hos patienter med knæartrose (Kellgren og Lawrence stadie I-III). Patienter, der fik chondroitinsulfat, viste et signifikant fald i Lequesne-indekset og VAS (p < 0,01), mens der i placebogruppen kun var en signifikant positiv ændring i VAS (p < 0,05) og en ubetydelig tendens til at falde i Lequesne-indekset (p > 0,05). Tolerabiliteten af chondroitinsulfat var tilfredsstillende og sammenlignelig med tolerabiliteten af placebo (bivirkninger blev observeret hos 16 ud af 83 patienter behandlet med chondroitinsulfat og hos 12 ud af 44 patienter, der fik placebo).

I en publikation af L. Bucsi og G. Poor (1998) blev resultaterne af et 6-måneders randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie af effekten og tolerabiliteten af chondroitinsulfat i en dosis på 800 mg/dag hos 80 patienter med slidgigt i knæleddene (stadier I-III ifølge Kellgren og Lawrence) opsummeret, udført på to centre. Ifølge VAS-data blev der observeret et langsomt fald i smertesværhedsgraden i chondroitinsulfatgruppen gennem hele studiet (med 23% efter 1 måned, med 36% efter 3 måneder, med 43% ved behandlingens afslutning), hvorimod et ubetydeligt fald i indikatoren blev observeret på baggrund af placebo (med 12% efter 1 måned, med 7% efter 3 måneder og med 3% ved studiets afslutning). Lignende dynamik blev observeret for Lequesne-indekset. Tolerabiliteten af chondroitinsulfat og placebo var den samme.

D. Uebelhart et al. (1998) undersøgte i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret pilotstudie effekten af chondroitinsulfat (800 mg/dag i 1 år) på progressionen af slidgigt i knæleddene hos 42 patienter. Digital automatisk analyse af røntgenbilleder af knæleddene udført før og efter behandling viste, at der hos patienter behandlet med chondroitinsulfat blev observeret en stabilisering af ledrummets højde i den mediale region af knæleddets overfladiske fodled (TFO), hvorimod der i placebogruppen var en signifikant indsnævring af ledrummet.

I Ukraine er et lægemiddel fra denne gruppe, Structum (Pierre Fabre Medicament, Frankrig), registreret. Det indeholder chondroitinsulfat udvundet fra fugles bruskvæv (to isomerer, chondroitin-4 og 6-sulfat). Talrige undersøgelser har vist, at Structum undertrykker kataboliske processer i brusk: det hæmmer syntesen af matrixmetalloproteaserne kollagenase og aggrekenase, hæmmer chondrocyt-apoptose, undertrykker syntesen af antistoffer mod kollagen og aktiverer anabolske processer: det øger syntesen af proteoglykaner og kollagen in vitro og stimulerer syntesen af hyaluronsyre. Alle disse data indikerer den potentielle "kondromodificerende" effekt af chondroitinsulfat.

Structum genopretter den mekaniske integritet og elasticitet af bruskmatrixen og fungerer som en slags smøremiddel for ledfladerne. Klinisk manifesterer dette sig i en betydelig forbedring af ledmobiliteten, en effektiv reduktion af smertesyndromets sværhedsgrad og en reduktion i behovet for NSAID'er.

Den daglige dosis er 1 g (1 kapsel 2 gange dagligt). Den anbefalede initiale behandling for at opnå en stabil terapeutisk effekt bør være 6 måneder, og varigheden af eftervirkningen er fra 3 til 5 måneder.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Præparater af hyaluronsyre og natriumhyaluronat

Hyaluronsyre- og natriumhyaluronatpræparater er langsomtvirkende antiartrosemidler, der indeholder hyaluronsyre eller dets natriumsalt - et polysaccharid, en naturlig komponent i ledbrusk. Hyaluronsyre er en naturlig faktor, der deltager i trofismen af ledbrusk.

Hyaluronsyre og dets natriumsalt har været genstand for mange studier af patienter med slidgigt, hvor NSAID'er eller GCS til intraartikulær administration har fungeret som referencelægemiddel.

Ved sammenligning af intraartikulære injektioner af hyaluronsyre og methylprednisolon hos patienter med slidgigt blev der påvist lige så høj effektivitet i kontrol af symptomerne på slidgigt. En længere remission af artrosesymptomer blev observeret efter behandling med hyaluronsyre end efter brug af GCS. G. Leardini et al. (1987) anbefalede hyaluronsyre som et alternativ til GCS til intraartikulære injektioner.

I øjeblikket er der en tvetydig holdning til hyaluronsyrepræparater. Der findes data, der tyder på, at effekten af intraartikulære injektioner består af summen af virkningerne af placebo og artrocentese, som altid udføres før injektionen. Desuden opdagede JR Kirwan, E. Rankin (1997) og GN Smith et al. (1998) den skadelige effekt af hyaluronsyre på tilstanden af ledbrusk hos dyr.

Ifølge KD Brandt (2002) afhænger de modstridende resultater af kliniske studier af hyaluronsyre i et vist omfang af den upræcise introduktion af lægemidlet i ledhulen. Ifølge A. Johns et al. (1997) blev depotmethylprednisolon således kun i 66% af tilfældene introduceret præcist i knæledshulen, mens behandlingens effektivitet korrelerede med nøjagtigheden af at komme ind i ledhulen. Nøjagtigheden af introduktionen af lægemidlet i ledhulen øges med den indledende aspiration af væsken. Derudover kan de modstridende resultater af kliniske studier af brugen af hyaluronsyrepræparater skyldes, at polysaccharider med forskellige molekylvægte og forskellig oprindelse anvendes til deres fremstilling.

Brug af intraartikulære injektioner af hyaluronsyre anbefales til patienter, hvor andre typer behandling er ineffektive eller forårsager bivirkninger, der kræver seponering af behandlingen.

Diacerein

Diacerein er et antraquinonderivat, der er i stand til at hæmme produktionen af IL-1, IL-6, TNF-α og LIF in vitro, hvilket reducerer antallet af plasminogenaktivatorreceptorer på synovocytter og chondrocytter, hvorved omdannelsen af plasminogen til plasmin hæmmes og dannelsen af nitrogenoxid reduceres. På grund af disse effekter reducerer diacerein produktionen af metalloproteaserne kollagenase og stromelysin og hæmmer frigivelsen af lysosomale enzymer såsom beta-glucuronidase, elastase og myeloperoxidase. Samtidig stimulerer lægemidlet syntesen af proteoglykaner, glycosaminoglykaner og hyaluronsyre. I eksperimentel modellering af slidgigt hos dyr in vivo reducerer diacerein effektivt inflammation og skader på ledbrusk uden at påvirke syntesen af PG.

Diacerein betragtes som et symptomatisk, langsomtvirkende lægemiddel til behandling af slidgigt (SYSADOA), da den smertestillende effekt indtræffer efter 2-4 ugers behandling, når et maksimum efter 4-6 uger og varer ved i flere måneder efter behandlingens afslutning. I de første 2-3 ugers behandling kan diacereinbehandling om nødvendigt kombineres med NSAID'er eller såkaldte simple smertestillende midler. Følgende bivirkninger observeres på baggrund af diacereinbehandling:

• løs afføring (i 7% af tilfældene) i løbet af de første par dage af behandlingen, som i de fleste tilfælde forsvinder spontant,
• diarré, smerter i den epigastriske region (i 3-5% af tilfældene)
• kvalme, opkastning (i < 1% af tilfældene).

Som fastslået i et prospektivt randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie hos patienter med slidgigt i hofteleddene, var diacerein i en dosis på 100 mg/dag ikke ringere i effektivitet end tenoxicam (80 mg/dag) og signifikant bedre end placebo. Samtidig var kombinationen af diacerein og tenoxicam signifikant mere effektiv end monoterapi med diacerein eller tenoxicam. Den smertestillende effekt af diacerein blev bemærket ved udgangen af den første uges behandling, mens effektiviteten af tenoxicam allerede blev registreret i de første dage af behandlingen. Hos patienter behandlet med diacerein blev mild diarré observeret i 37% af tilfældene.

Ifølge R. Marcolongo et al. (1988) havde diacerein en symptomatisk effekt svarende til naproxens, idet den opnåede effekt varede i 2 måneder efter afslutningen af diacereinbehandlingen, mens et sådant fænomen ikke blev observeret i den patientgruppe, der tog naproxen.

M. Lesquesne et al. (1998) fandt, at behovet for NSAID'er hos patienter med slidgigt i knæ- og hofteleddene under behandling med diacerein var statistisk signifikant mindre end under behandling med placebo.

G. Bianchi-Porro et al. (1991) observerede skader på maveslimhinden og/eller tolvfingertarmslimhinden hos 50 % af patienterne behandlet med naproxen (750 mg/dag) og hos 10 % af patienterne, der fik diacerein (100 mg/dag). Lægemidlet er ikke registreret i Ukraine.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Avocado og sojabønne uforsæbelige stoffer

Uforsæbelige forbindelser af avocado og soja ekstraheres fra avocado og sojafrugter i forholdet 1:2. Ifølge in vitro-studier er de i stand til at hæmme IL-1 og stimulere kollagensyntese ved human chondrocytkultur, hæmme IL-1-induceret produktion af stromelysin, IL-6, IL-8, PGE2 _og kollagenase. Den kliniske effekt af uforsæbelige forbindelser af avocado og soja hos patienter med slidgigt i knæ- og hofteleddene blev demonstreret i to randomiserede placebokontrollerede studier. Efter 6 måneders behandling blev der observeret statistisk signifikant positiv dynamik hos patienter med VAS, Leken-indeks og et fald i behovet for NSAID'er. Disse lægemidler er i øjeblikket ikke registreret i Ukraine.

Andre behandlinger for slidgigt

BV Christensen et al. (1992) fandt i et kontrolleret studie en signifikant smertereduktion og et fald i den daglige dosis af smertestillende midler på baggrund af akupunktur hos patienter med slidgigt, der forberedte sig til artroplastik (7 ud af 42 patienter afviste operationen). I en række lande anvendes homøopatiske og naturopatiske midler til behandling af slidgigt. I de senere år er såkaldte komplekse biologiske præparater dukket op på det ukrainske farmaceutiske marked, der indeholder ekstrakter af hyalinbrusk, intervertebrale skiver, navlestreng, embryoner, svineplacenta, planteekstrakter, vitaminer, mikroelementer, hvoraf produktionen af nogle er baseret på homøopatiens principper (homviorevman, revmagel, traumeel C, discus compositum, cel T).

Alflutop

Alflutop er et sterilt ekstrakt af marine organismer og består af aminosyrer, peptider, glucider og mikroelementer - natrium-, kalium-, magnesium-, jern-, kobber- og zinkioner. Ifølge eksperimentelle data har lægemidlet en unik evne til samtidig at stimulere syntesen af hyaluronsyre og blokere aktiviteten af hyaluronidase.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]