Adjuverende kemoterapi og immunterapi til blærekræft

Behandling af blærekræft (stadier Ta, T1, Cis)

Adjuverende kemoterapi og immunterapi

Selvom radikal TUR normalt muliggør fuldstændig fjernelse af overfladiske blæretumorer, recidiverer de alligevel ofte (i 30-80% af tilfældene), og hos nogle patienter progredierer sygdommen.

Baseret på resultaterne af 24 randomiserede studier med 4863 patienter med overfladiske blæretumorer udviklede European Organization for Research and Treatment of Bladder Cancer i 2007 en metode til prospektiv vurdering af risikoen for tumorrecidiv og -progression. Metoden er baseret på et 6-punktssystem til vurdering af flere risikofaktorer: antal tumorer, maksimal tumorstørrelse, recidivhistorik, sygdommens stadium, tilstedeværelse af CIS og graden af tumordifferentiering. Summen af disse punkter bestemmer risikoen for sygdomsrecidiv eller -progression i %.

System til beregning af risikofaktorer for recidiv og progression af overfladiske blæretumorer

Risikofaktor	Tilbagevenden	Progression
Antal tumorer
Den eneste	0	0
Fra 2 til 7	3	3
28	B	3
Tumordiameter
<3 cm	0	0
23 cm	3	3
Tidligere bemærket gentagelse
Primært tilbagefald	0	0
Mindre end 1 tilbagefald om året	2	2
Mere end 1 tilbagefald om året	4	2
Sygdommens stadium
Ja	0	0
T1	1	4
SNG
Ingen	0	0
Spise	1	6
Grad af differentiering
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Samlede point	0-17	0-23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Grupper af overfladiske blæretumorer i henhold til risikofaktorer

• Lavrisikotumorer:
  • de eneste;
  • At;
  • stærkt differentieret;
  • størrelse <3 cm.
• Højrisikotumorer:
  • T1;
  • dårligt differentieret;
  • flere;
  • meget tilbagevendende;
  • SNG.
• Tumorer med mellemrisiko:
  • Ta-T1;
  • moderat differentieret;
  • flere;
  • størrelse >3 cm.

Ud fra ovenstående data bliver det klart, at adjuverende kemo- eller immunterapi er nødvendig efter turbulent blæreoperation (TUR) hos næsten alle patienter med overfladisk kræft.

Målene og de hypotetiske mekanismer bag lokal kemo- og immunterapi er at forhindre implantation af kræftceller tidligt efter turnarbiologisk operation, reducere muligheden for recidiv eller progression af sygdommen og fjerne resterende tumorvæv, hvis det ikke fjernes fuldstændigt ("hemirektion").

Intravesikal kemoterapi

Der er to ordninger for intravesikal kemoterapi efter turbulent blæreoperation (TUR) for overfladisk kræft: en enkelt instillation i de tidlige stadier efter operationen (inden for de første 24 timer) og adjuverende gentagen administration af kemoterapimidlet.

Enkelt indsprøjtning i de tidlige stadier efter operationen

Mitomycin, epirubicin og doxorubicin anvendes med lige stor succes til intravesikal kemoterapi. Intravesikal administration af kemoterapimedicin udføres ved hjælp af et urethralt kateter. Lægemidlet fortyndes i 30-50 ml 0,9% natriumchloridopløsning (eller destilleret vand) og injiceres i blæren i 1-2 timer. De sædvanlige doser for mitomycin er 20-40 mg, for epirubicin - 50-80 mg, for doxorubicin 50 mg. For at forhindre fortynding af lægemidlet med urin begrænser patienterne kraftigt væskeindtaget på instillationsdagen. For bedre kontakt mellem kemoterapimedicinen og blærens slimhinde anbefales det at skifte kropsstilling ofte før vandladning.

Ved brug af mitomycin bør man tage højde for muligheden for en allergisk reaktion med rødmen af huden i håndflader og kønsorganer (hos 6% af patienterne), hvilket let kan forebygges ved omhyggelig vask af hænder og kønsorganer umiddelbart efter den første vandladning efter instillation af lægemidlet. Alvorlige lokale og endda systemiske komplikationer opstår normalt ved ekstravasation af lægemidlet, så tidlig instillation (inden for 24 timer efter turbulent urinvejsoperation) er kontraindiceret, hvis der er mistanke om ekstra- eller intraperitoneal perforation af blæren, hvilket normalt kan forekomme ved aggressiv turbulent urinvejsoperation af blæren.

På grund af risikoen for systemisk (hæmatogen) spredning er lokal kemoterapi og immunterapi også kontraindiceret ved makrohæmaturi. En enkelt dosis af et kemoterapilægemiddel reducerer risikoen for recidiv med 40-50%, og på baggrund af dette udføres det hos næsten alle patienter. En enkelt dosis af et kemoterapilægemiddel på et senere tidspunkt reducerer metodens effektivitet med det dobbelte.

Reduktionen i recidivraten sker inden for 2 år, hvilket er særligt vigtigt hos patienter med lav onkologisk risiko, for hvem en enkelt installation er blevet den primære metode til metafylakse. En enkelt installation er imidlertid utilstrækkelig for patienter med gennemsnitlig og især høj onkologisk risiko, og sådanne patienter kræver, på grund af den høje sandsynlighed for recidiv og sygdomsprogression, yderligere adjuverende kemo- eller immunterapi.

Adjuverende administration af flere kemoterapimetoder

Behandling af blærekræft involverer gentagen intravesikal administration af de samme kemoterapimidler. Kemoterapi er effektiv til at reducere risikoen for tilbagefald, men er ikke effektiv nok til at forhindre tumorprogression. Data om den optimale varighed og hyppighed af intravesikal kemoterapi er kontroversielle. Ifølge et randomiseret forsøg

Ifølge Den Europæiske Organisation for Forskning og Behandling af Blærekræft forbedrede månedlig instillation i 12 måneder ikke behandlingsresultaterne sammenlignet med 6 måneder, forudsat at den første instillation blev udført umiddelbart efter turbulent blærekræft (TUR). Ifølge andre randomiserede forsøg var recidivraten lavere med et etårigt behandlingsforløb (19 instillationer) sammenlignet med et 3-måneders forløb (9 instillationer) med epirubicin.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Intravesikal immunterapi

For patienter med overfladisk blærekræft med høj risiko for recidiv og progression er den mest effektive metode til metafylakse intravesikal immunterapi med BCG-vaccinen, hvis introduktion fører til et udtalt immunrespons: cytokiner (interferon y, interleukin-2 osv.) udtrykkes i urinen og blærevæggen. Stimulering af cellulære immunitetsfaktorer. Dette immunrespons aktiverer cytotoksiske mekanismer, som danner grundlag for BCG's effektivitet i forebyggelsen af recidiv og progression af sygdommen.

BCG-vaccinen består af svækkede mykobakterier. Den blev udviklet som en vaccine mod tuberkulose, men den har også antitumoraktivitet. BCG-vaccinen er et frysetørret pulver, der opbevares frossen. Den produceres af forskellige virksomheder, men alle producenter bruger en mykobakteriekultur opnået på Pasteur-instituttet i Frankrig.

BCG-vaccinen fortyndes i 50 ml 0,9% natriumchloridopløsning og injiceres straks i blæren gennem et urethralt kateter under påvirkning af opløsningens tyngdekraft. Adjuverende behandling af blærekræft begynder 2-4 uger efter blæreåbning (TUR) (den tid, der kræves for reepitelisering) for at reducere risikoen for hæmatogen spredning af levende bakterier. I tilfælde af traumatisk kateterisation udskydes instillationsproceduren i flere dage. Efter instillation bør patienten ikke urinere i 2 timer, det er nødvendigt at skifte kropsstilling ofte for at lægemidlet kan interagere fuldt ud med blæreslimhinden (drejning fra den ene side til den anden). På instillationsdagen bør væskeindtag og diuretika stoppes for at reducere fortyndingen af lægemidlet i urinen.

Patienter bør advares om behovet for at vaske toilettet efter vandladning, selvom risikoen for kontaminering i husholdningen anses for hypotetisk. Trods fordelene ved BCG sammenlignet med adjuverende kemoterapi er det generelt anerkendt, at immunterapi kun anbefales til patienter med høj onkologisk risiko. Dette skyldes sandsynligheden for at udvikle forskellige, herunder alvorlige, komplikationer (blærebetændelse, feber, prostatitis, orchitis, hepatitis, sepsis og endda død). På grund af udvikling af komplikationer skal adjuverende behandling ofte seponeres. Derfor er administration til patienter med lav onkologisk risiko ikke berettiget.

De vigtigste indikationer for ordination af BCG-vaccinen:

• CIS;
• tilstedeværelse af resterende tumorvæv efter turbulent recidiv (TUR);
• metafylakse af tumorrecidiv hos patienter med høj onkologisk risiko.

Der lægges stor vægt på brugen af BCG-vaccinen hos patienter med høj risiko for sygdomsprogression, da det er blevet bevist, at kun dette lægemiddel kan reducere risikoen eller forsinke tumorprogression.

Absolutte kontraindikationer for BCG-behandling:

• immundefekt (for eksempel på grund af indtagelse af cytostatika);
• umiddelbart efter TUR;
• makrohæmaturi (risiko for hæmatogen generalisering af infektion, sepsis og død);
• traumatisk kateterisation.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Relative kontraindikationer for BCG-behandling:

• urinvejsinfektion;
• leversygdomme, der udelukker brugen af isoniazid i tilfælde af tuberkuløs sepsis;
• historie med tuberkulose;
• alvorlige samtidige sygdomme.

Det klassiske adjuverende BCG-behandlingsregime blev empirisk udviklet af Morales for mere end 30 år siden (ugentlig instillation i 6 uger). Det blev dog senere fastslået, at et 6-ugers behandlingsforløb er utilstrækkeligt. Der findes flere variationer af dette regime: fra 10 instillationer i 18 uger til 30 instillationer i 3 år. Selvom der endnu ikke er udviklet et optimalt, generelt accepteret BCG-regime, er de fleste eksperter enige om, at hvis det tolereres godt, bør behandlingsvarigheden
være mindst 1 år (efter det første 6-ugers forløb administreres gentagne 3-ugers forløb efter 3, 6 og 12 måneder).

Anbefalinger til intravesikal kemoterapi eller BCG-behandling

• I tilfælde af lav eller moderat risiko for recidiv og meget lav risiko for progression er det nødvendigt at udføre en enkelt instillation af det kemiske præparat.
• I tilfælde af lav eller moderat risiko for progression, uanset graden af risiko for tilbagefald, er vedligeholdelsesadjuverende intravesikal kemoterapi (6-12 måneder) eller immunterapi (BCG i 1 år) nødvendig efter en enkelt administration af kemoterapimidlet.
• I tilfælde af høj risiko for progression er intravesikal immunterapi (BCG i mindst 1 år) eller øjeblikkelig radikal cystektomi indiceret.
• Når man vælger den ene eller den anden terapi, er det nødvendigt at vurdere mulige komplikationer.

Behandling af blærekræft (stadier T2, T3, T4)

Behandling af blærekræft (stadier T2, T3, T4) - systemisk kemoterapi af blærekræft.

Cirka 15 % af patienter diagnosticeret med blærekræft har også regionale eller fjerne metastaser, og næsten halvdelen af patienterne udvikler metastaser efter radikal cystektomi eller strålebehandling. Uden yderligere behandling har disse patienter dårlige overlevelsesrater.

Det primære kemoterapilægemiddel i systemisk kemoterapi er cisplatin, men i form af monoterapi er behandlingsresultaterne betydeligt ringere end i kombination med methotrexat, vinolastin og doxorubicin (MVAC). Behandling af blærekræft med MVAC er dog ledsaget af alvorlig toksicitet (dødeligheden under behandlingen er 3-4%).

I de senere år er brugen af et nyt kemoterapilægemiddel, gemcitabin, i kombination med cisplatin blevet foreslået, hvilket har gjort det muligt at opnå resultater svarende til MVAC med betydeligt mindre toksicitet.

Kombinationskemoterapi er delvist eller fuldstændig effektiv hos 40-70% af patienterne, hvilket dannede grundlag for dens anvendelse i kombination med cystektomi eller strålebehandling i neoadjuverende eller adjuverende behandling.

Neoadjuverende kombinationskemoterapi er indiceret til patienter med stadium T2-T4a før radikal cystektomi eller strålebehandling og har til formål at behandle blærekræft og mulige mikrometastaser, hvilket reducerer sandsynligheden for recidiv. Og hos nogle patienter, at bevare blæren. Patienterne tolererer det bedre før hovedbehandlingen (cystektomi eller strålebehandling), men randomiserede studier har vist dets ubetydelige effektivitet eller mangel på samme. Hos nogle patienter (lille tumor, ingen hydronefrose, papillær tumorstruktur, mulighed for fuldstændig visuel fjernelse af tumoren ved turbulent respiratorisk kirurgi) gjorde adjuverende kemoterapi i kombination med strålebehandling det muligt at undgå cystektomi i 40% af tilfældene, men randomiserede studier er nødvendige for en sådan anbefaling.

Adjuverende systemisk kemoterapi

Dens forskellige behandlingsregimer (standard MVAC-regime, de samme lægemidler i høje doser, gemcitabin i kombination med cisplatin) er under undersøgelse i et randomiseret forsøg foretaget af Den Europæiske Organisation for Forskning og Behandling af Blærekræft, som endnu ikke giver os mulighed for at anbefale en af dens muligheder.

MVAC-regimet til behandling af metastatisk sygdom var kun effektivt hos > 15-20% af patienterne (livsforlængelse på kun 13 måneder). Resultaterne var bedre hos patienter med metastase til regionale lymfeknuder sammenlignet med metastase til fjerne organer. Da MVAC-kombinationen var ineffektiv, fandt man en høj effektivitet ved at erstatte regimet med gemcitabin og paclitaxel. Som primær terapi blev der opnået gode resultater med en kombination af cisplatin, gemcitabin og paclitaxel.

Afslutningsvis skal det bemærkes, at systemisk kemoterapi ikke er indiceret til invasiv blærekræft uden metastaser. Optimale indikationer for dens anvendelse kan først bestemmes efter afslutningen af randomiserede forsøg.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]