Årsager til systemisk lupus erythematosus

Årsagerne til udvikling af systemisk lupus erythematosus er stadig uklare den dag i dag, hvilket forårsager vanskeligheder i forbindelse med diagnose og behandling. Det antages, at forskellige endo- og eksogene faktorer påvirker sygdommens udvikling.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Genetisk prædisposition og systemisk lupus erythematosus

Arvelighedens rolle fremgår af:

• høj forekomst af systemisk lupus erythematosus i patientfamilier (7-12% af tilfældene hos slægtninge af 1. og 2. grad);
• højere konkordans (hyppighed af affektion hos begge partnere i et tvillingepar) blandt enæggede tvillinger (69%) sammenlignet med diæggede tvillinger (2%);
• påvisning af antinukleære antistoffer, hypergammaglobulinæmi, falsk positiv Wasserman-reaktion osv. hos klinisk asymptomatiske slægtninge til patienter.

Genetisk prædisposition for udvikling af systemisk lupus erythematosus skyldes sandsynligvis arv af prædisponerende gener, som hver især bestemmer et aspekt af immunresponset, clearance af immunkomplekset, apoptose, regulering af inflammation osv. Forskellige kombinationer af disse uafhængigt adskillende defekte gener forårsager forskellige forstyrrelser i immunresponset, hvilket fører til patologiske processer og forekomsten af visse kliniske tegn på sygdommen.

Patienter med systemisk lupus erythematosus har en høj frekvens af specifikke genetiske markører. Bærerskab af HLA-DR2 eller HLA-DR3 øger risikoen for at udvikle systemisk lupus erythematosus 2-3 gange, og tilstedeværelsen af haplotypen Al, B8, DR3 bestemmer en 10-dobbelt stigning i risikoen hos repræsentanter for den kaukasiske race. Hos patienter med systemisk lupus erythematosus er der fundet associationer af nogle alleler af DQ-locusgenerne med tilstedeværelsen af specifikke antistoffer, især antistoffer mod DNA, AT mod Sm-antigen, antistoffer mod Ro- og La-antigener osv.

Der er observeret en sammenhæng mellem udviklingen af systemisk lupus erythematosus og genetisk bestemt mangel på forskellige komplementkomponenter (Clq, C2, C4), hvilket er forbundet med nedsat clearance af immunkomplekset. Tilstedeværelsen af "C4A null-allelen" er i de fleste tilfælde forbundet med en deletion af et segment af HLA klasse III-regionen, herunder C4A- og CYP21A-generne. Fuldstændig fravær af C4 (resultatet af homozygositet i begge loci) bestemmer en 17-dobbelt stigning i risikoen for at udvikle systemisk lupus erythematosus.

Der er observeret en sammenhæng mellem systemisk lupus erythematosus og polymorfi af cytokingener, især TNF-α, IL-1Ra-genet (IL-1-receptorantagonist), IL-10-promotorgenet osv.

Det er blevet vist, at visse alleler af FcyRIIa- og FcyIIIA-receptorgenerne, der binder IgG-subklasserne, er forbundet med nedsat clearance og udvikling af immunkompleksmedierede manifestationer af systemisk lupus erythematosus, især lupus nefritis.

Punktmutationer er blevet opdaget i strukturen af et gen, der påvirker serumkoncentrationen af et lektin, der er nødvendigt for effektiv komplementaktivering.

Metaboliske træk spiller sandsynligvis en vis rolle; især er der fundet en sammenhæng mellem systemisk lupus erythematosus og "null-alleler" af glutathion-S-transferase-enzymgenet.

Hormonelle faktorer i udviklingen af systemisk lupus erythematosus

Kønshormonernes rolle i ætiologien af systemisk lupus erythematosus skyldes deres effekt på immunresponset: østrogener fremmer immunologisk hyperreaktivitet på grund af polyklonal aktivering af B-celler og øget AT-syntese, mens androgener derimod har en immunsuppressiv effekt, reducerer dannelsen af antistoffer og undertrykker cellulære reaktioner. Dette er forbundet med kvinders overvægt blandt patienter med systemisk lupus erythematosus, forholdet mellem sygdommens debut og menarchens debut hos unge piger samt en øget sygdomsaktivitet under graviditet og efter fødslen.

Hos kvinder i den reproduktive alder med systemisk lupus erythematosus observeres lave niveauer af testosteron, progesteron og høje niveauer af østrogen; hos patienter af begge køn observeres forhøjede niveauer af prolaktin og lave niveauer af dehydroepiandrosteron.

Miljøfaktorer

Af primær betydning er solindstråling, hvis påvirkning ofte fremkalder opståen og efterfølgende forværring af systemisk lupus erythematosus. UV-stråling fører til nedbrydning af DNA i hudceller, som begynder at vise antigenbestemmelse, stimulerer apoptose af keratinocytter, ledsaget af ekspressionen af ribonukleoproteiner på deres overflade, forstyrrer metabolismen af fosfolipider i cellemembranen, stimulerer B-celler og forårsager autoimmune reaktioner hos prædisponerede individer. UV-stråling øger frigivelsen af IL-1, IL-3, IL-6 og TNF-alfa, hvilket bidrager til udviklingen af lokal inflammation og øger også det samlede niveau af immunrespons.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Infektion

Patienter har ofte høje titere af antistoffer mod Epstein-Barr-virus, retrovirus og andre, herunder AT, til proteinregioner homologe med humane HLA-antigener, i fravær af åbenlys infektion, hvilket tyder på deres mulige rolle som udløsere af systemisk lupus erythematosus. Forhøjede titere af antistoffer mod virus er sandsynligvis resultatet af polyklonal aktivering af B-celler snarere end tegn på deres specifikke rolle i sygdommens opståen.

Indirekte beviser for bakterieinfektionens rolle omfatter DNA'ets evne hos nogle bakterier til at stimulere syntesen af antinukleære autoantistoffer, den hyppige udvikling af forværringer af systemisk lupus erythematosus efter bakterieinfektion osv.