Årsager til systemisk lupus erythematosus

Årsagerne til udvikling af systemisk lupus erythematosus er stadig uklare den dag i dag, hvilket forårsager vanskeligheder i forbindelse med diagnose og behandling. Det antages, at forskellige endo- og eksogene faktorer påvirker sygdommens udvikling.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en kronisk inflammatorisk sygdom af autoimmun oprindelse, der er karakteriseret ved skade på bindevæv og flere kropssystemer. SLE's ætiologiske oprindelse er fortsat genstand for aktiv forskning, men akkumulerede data tillader os at fastslå, at sygdommen har en polyetiologisk karakter, dvs. at dens udvikling er forårsaget af et samspil mellem mange faktorer - genetiske, epigenetiske, immunologiske, hormonelle og miljømæssige.

I. Genetisk prædisposition

Det genetiske grundlag for SLE understøttes af en høj grad af familiær aggregering, en øget risiko for sygdommen hos monozygote tvillinger og påvisning af specifikke genetiske markører. Blandt de vigtigste genetiske faktorer bør følgende fremhæves:

1. Væsentlige histokompatibilitetskompleks (HLA)-gener.
   Af særlig betydning er HLA klasse II-allelerne, især HLA-DR2 og HLA-DR3, som er forbundet med nedsat præsentation af autoantigener og reduceret tolerance over for dem.

2. Komplementsystemgener
   Mutationer eller mangler i C1q, C2 og C4 forringer den effektive fjernelse af apoptotiske celler, hvilket fremmer akkumulering af intracellulært materiale og udviklingen af et autoimmunt respons.

3. Gener af signalmolekyler og transkriptionsfaktorer
   Polymorfier i IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, såvel som mutationer i TLR-receptorer (især TLR7 og TLR9) forstærker aktiveringen af det medfødte immunforsvar, produktionen af interferoner og bidrager til udviklingen af autoaggression.

Arvelig prædisposition er ikke en ufravigelig årsag til SLE, men den skaber et biologisk grundlag, hvorpå patologiske mekanismer realiseres under påvirkning af andre faktorer.

II. Epigenetiske mekanismer

I de senere år er epigenetiske forstyrrelser blevet betragtet som nøglefaktorer i aktiveringen af autoimmune reaktioner ved SLE, især i fravær af arvelige mutationer. De vigtigste epigenetiske mekanismer omfatter:

1. DNA-hypometylering.
   CD4⁺ T-lymfocytter fra patienter med SLE har vist sig at have nedsat metylering af gener, der kontrollerer ekspressionen af overfladereceptorer og cytokiner, såsom CD11a, CD70 og CD40L. Dette fører til unormal aktivering og proliferation af autoaggressive celler.

2. Forstyrrelser i histonmodifikation
   Histonacetylering og -methylering regulerer adgangen til genetisk materiale. Ændringer i disse processer ændrer ekspressionen af centrale immungener, herunder dem, der regulerer produktionen af interferoner og andre proinflammatoriske molekyler.

3. MikroRNA (miRNA)
   Ubalancer mellem forskellige miRNA'er kan påvirke stabiliteten og translationen af mRNA'er, der er involveret i reguleringen af immunresponset. Særligt vigtige er miR-146a, miR-155, miR-21, der er involveret i reguleringen af TLR-signalering og B-lymfocytaktivering.

Epigenetiske modifikationer er i høj grad induceret af eksterne faktorer, hvilket gør dem til et centralt led i implementeringen af miljømæssige udløsere på genetisk prædisponeret jord.

III. Krænkelse af immunologisk tolerance

Det centrale element i udviklingen af SLE er tabet af immuntolerance over for ens egne cellulære antigener. Dette tab viser sig i følgende retninger:

1. Aktivering af autoaggressive T-lymfocytter

Under tilstande med reduceret regulatorisk T-celle (Treg) funktion genkender autoaktive CD4⁺-celler selvantigener og inducerer et B-cellerespons.

2. Hyperaktivering af B-lymfocytter og dannelse af autoantistoffer

B-lymfocytter, efter at have modtaget et signal fra T-celler og dendritiske celler, differentierer til plasmaceller og begynder at producere autoantistoffer mod DNA, histoner, ribonukleoproteiner og andre komponenter i kernen.

3. Aktivering af medfødt immunitet gennem interferoner

Plasmacytoide dendritiske celler (pDC'er), aktiveret af immunkomplekser indeholdende DNA og RNA, producerer type I-interferoner, som forstærker den inflammatoriske kaskade og understøtter aktiveringen af autoimmune T- og B-celler.

IV. Hormonelle og kønsmæssige påvirkninger

Den høje prævalens af SLE blandt kvinder (forhold op til 9:1) indikerer en vigtig rolle, som hormonelle faktorer spiller i patogenesen. Vigtigste observationer:

• Østrogener forstærker immunresponset ved at øge antistofproduktionen og aktivere T-hjælpere.
• Hormonelle udsving under puberteten, menstruationscyklussen, graviditet eller hormonbehandling kan udløse manifestation eller forværring af sygdommen.
• Hos mænd er sygdommen mere alvorlig, hvilket forklares af en kompenserende hyperreaktion i fravær af beskyttende regulering af østrogener.

V. Miljøfaktorer

Trods den genetiske prædisposition initieres sygdommen ofte af eksterne faktorer. Blandt dem:

• Ultraviolet stråling - inducerer keratinocytskade, apoptose og frigivelse af nukleare antigener.
• Virusinfektioner – Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus, herpesvirus type 6 – aktiverer det medfødte immunforsvar og kan fremme molekylær efterligning.
• Medicin som hydralazin, procainamid, isoniazid, chlorpromazin osv. kan forårsage lægemiddelinduceret lupus.
• Luftforurening - kronisk indånding af fine partikler (PM2.5, NO₂) er forbundet med en øget risiko for SLE på grund af øget oxidativt stress og epigenetiske mutationer.
• Psykoemotionel stress kan modulere neuroendokrin regulering af immunsystemet og fungere som en katalysator for klinisk manifestation.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Konklusion

Systemisk lupus erythematosus er således resultatet af et samspil mellem flere årsagsfaktorer. Genetisk prædisposition danner grundlag for nedsat immunregulering, men den kliniske implementering af sygdommen kræver i de fleste tilfælde eksponering for eksterne udløsere, der forårsager epigenetiske modifikationer, aktivering af medfødt immunitet og produktion af autoantistoffer. Forståelse af disse årsager åbner muligheder for tidlig diagnose, prognose og en personlig tilgang til behandling af SLE.