Årsager til og patogenese af forstyrrelser i den seksuelle udvikling

Ifølge ætiologi og patogenese kan medfødte former for seksuelle udviklingsforstyrrelser opdeles i gonadale, ekstragonadale og ekstraføtale, hvoraf en stor andel skyldes genetisk patologi. De vigtigste genetiske faktorer i ætiologien af former for medfødt seksuel udviklingspatologi er fraværet af kønskromosomer, deres overskydende antal eller deres morfologiske defekter, som kan opstå som følge af forstyrrelser i den meiotiske deling af kromosomer (oogenese og spermiogenese) i forældrenes krop eller i tilfælde af en defekt i delingen af det befrugtede æg (zygote) i de første stadier af spaltningen. I sidstnævnte tilfælde forekommer "mosaik"-varianter af kromosomal patologi. Hos nogle patienter manifesterer genetiske defekter sig i form af autosomale genmutationer og genkendes ikke ved lysmikroskopi af kromosomer. I gonadale former er gonademorfogenesen forstyrret, hvilket ledsages af både patologi af testiklernes anti-Müllerske aktivitet og gonadens hormonelle (androgene eller østrogene) funktion. Ekstragonadale faktorer, der påvirker seksuelle udviklingsforstyrrelser, omfatter nedsat vævsfølsomhed over for androgener, som kan være forbundet med fravær eller utilstrækkeligt antal receptorer til dem, nedsat aktivitet og enzymdefekter (især 5-reduktase), der omdanner mindre aktive former for androgener til meget aktive, samt overskydende produktion af androgener i binyrebarken. Patogenetisk set er alle disse former for patologi forbundet med tilstedeværelsen af genubalance, der opstår ved kromosomal patologi.

Ekstraføtale skadelige faktorer kan omfatte: brug af medicin af moderen i de tidlige stadier af graviditeten, især hormonelle, der forstyrrer morfogenesen i reproduktionssystemet, stråling, forskellige infektioner og forgiftninger.

Patologisk anatomi af seksuelle udviklingsforstyrrelser. Gonadal agenesi omfatter to varianter - Shereshevsky-Turner syndrom og "rent" gonadal agenesi syndrom.

Hos patienter med Shereshevsky-Turner syndrom er der 3 typer gonadal struktur, svarende til graden af udvikling af de ydre kønsorganer.

Type I: Personer med infantile ydre kønsorganer, hvor bindevævstråde findes på æggestokkenes sædvanlige placering. Livmoderen er rudimentær. Æggene er tynde, trådformede med en hypoplastisk slimhinde.

Type II: patienter med tegn på maskulinisering af de ydre kønsorganer. Gonaderne ligger også på æggestokkenes sædvanlige placering. Udvendigt ligner de strenge, men histologisk består de af en kortikal zone, der ligner ovariebarken, og en medullær zone, hvor klynger af epitelceller - analoger af Leydig-celler - kan findes. Elementer af mesonephros er ofte bevaret i medulla. Strukturer, der ligner tubuli i epididymis, findes undertiden nær kanalerne, dvs. der er underudviklede derivater af både Wolffian- og Müller-kanalen.

Gonader af type III-struktur er også lokaliseret i æggestokkenes placering, men de er større end gonadale strenge, med tydeligt skelnelige kortikale og medullære zoner. I den første findes der i nogle tilfælde primordiale follikler, i andre - underudviklede sædkanaler uden lumen, foret med udifferentierede Sertoli-celler og, ekstremt sjældent, kønsceller. I det andet lag kan elementer af gonadalnetværket og klynger af Leydig-celler findes. Der er derivater af Wolffian- og Müller-kanalerne, sidstnævnte dominerer: livmoderen

Leydig-celler optræder rettidigt eller noget tidligere, men allerede fra det øjeblik, de differentieres, observeres diffus eller nodulær hyperplasi. Morfologisk adskiller de sig ikke fra Leydig-celler hos raske mennesker, men Reinke-krystaller findes ikke i dem, og lipofuscin akkumuleres tidligt.

Gonadale strenge hos patienter med blandet testikeldysgenesi er forskellige i struktur: i nogle tilfælde er de dannet af groft fibrøst bindevæv, i andre ligner de det interstitielle væv i ovariebarken uden germinale strukturer. Hos en lille andel af patienterne ligner gonadale strenge det interstitielle væv i testikelbarken og indeholder enten kønsstrenge eller enkelte sædkanaler uden gonocytter.

Kirtelcellerne i dysgenetiske testikler er karakteriseret ved høj aktivitet af steroidogeneseenzymer (NADP- og NAD-tetrazoliumreduktaser, glukose-6-fosfatdehydrogenase, 3P-oxysteroiddehydrogenase, alkoholdehydrogenase). Kolesterol og dets estere findes i cytoplasmaet af Leydig-celler. Som i alle steroidproducerende celler er der et omvendt forhold mellem aktiviteten af enzymer involveret i steroidogeneseprocesser og lipidindholdet.

Omtrent 1/3 af patienter i alle aldre udvikler tumorer i testiklerne og kønskirtlerne, især dem, der er lokaliseret intraperitonealt, og som stammer fra kønsceller. Sjældnere dannes de hos personer med udtalt maskulinisering af de ydre kønsorganer og opdages tilfældigt som et intraoperativt eller histologisk fund. Store tumorer er ekstremt sjældne. Hos mere end 60% af patienterne er de mikroskopiske i størrelse. I denne patologi findes der to typer tumorer fra kønsceller: gonadoblastomer og dysgerminomer.

Hos de fleste patienter dannes gonadoblastomer af både gonocytter og Sertoli-celler. Maligne varianter er ekstremt sjældne. Alle gonadoblastomer indeholder enten højt differentierede Leydig-celler eller deres forstadier. Nogle tumorer er dysgerminomer; i halvdelen af tilfældene er de kombineret med gonadoblastomer af forskellige strukturer. Lymfoid infiltration af stroma er patognomonisk for dem. Maligne varianter er ekstremt sjældne.

Klinefelters syndrom. Testiklerne er kraftigt reduceret i størrelse, nogle gange udgør de 10% af testiklernes volumen hos raske mænd i samme alder: tætte at røre ved. Histologiske forandringer er specifikke og reduceres til atrofisk degeneration af det rørformede apparat. Sædkanalerne er små, med umodne Sertoli-celler, uden kønsceller. Kun i nogle af dem kan spermatogenese observeres, og sjældent - spermiogenese. Deres karakteristiske træk er fortykkelse og sklerose af basalmembranen med gradvis udslettelse af hulrummet, samt hyperplasi af Leydig-celler, hvilket er relativt på grund af gonaders lille størrelse. Antallet af disse celler i gonaden er faktisk reduceret, samtidig med at deres samlede volumen adskiller sig lidt fra testiklen hos en rask mand; dette forklares af hypertrofi af cellerne og deres kerner. Elektronmikroskopi skelner mellem fire typer Leydig-celler:

• Type I - uændret, ofte med Reinke-krystaller.
• Type II - atypisk differentierede små celler med polymorfe kerner og sparsom cytoplasma med parakrystallinske indeslutninger; lipiddråber er sjældne.
• Type III - rigeligt vakuolerede celler indeholdende et stort antal lipiddråber, men fattige på cellulære organeller.
• Type IV - umodne, med dårligt udviklede cellulære organeller. Mere end 50% er Leydig type II-celler, de mindst almindelige er type IV-celler.

Deres morfologiske træk bekræfter de eksisterende ideer om forstyrrelser i funktionel aktivitet, selvom der er tegn på, at nogle celler er hyperfunktionelle. Med alderen er deres fokale hyperplasi så udtalt, at det nogle gange virker som om, der er adenomer til stede. I sygdommens sidste fase degenererer testiklerne og bliver hyaliniserede.

Ufuldstændig maskuliniseringssyndrom. Kønskirtlerne er placeret ekstraabdominalt. Sædkanalerne er store, og spermatogene elementer, der er i stand til reproduktion og differentiering, findes ofte i dem, selvom spermatogenesen aldrig slutter med spermiogenesen. I androidformen observeres hyperplasi af Leydig-celler sjældent, som, ligesom ved testikelfeminiseringssyndrom (TFS), er karakteriseret ved en defekt i 3beta-oxysteroiddehydrogenase. Tilsyneladende giver et tilstrækkeligt antal Leydig-celler og deres høje funktionelle aktivitet, på trods af forstyrrelsen af biosyntesens natur, stadig tilstrækkelig androgen aktivitet af testiklerne. Ifølge vores data dannes der ikke tumorer i disse patienters kønskirtler.

Testikelfeminiseringssyndrom. Histologisk viser testiklerne fortykkelse af tunica albuginea, tilstedeværelsen af et stort antal ret store sædkanaler med en fortykket og hyaliniseret basalmembran. Deres epitel er repræsenteret af Sertoli-celler og kønsceller. Udviklingsgraden af førstnævnte afhænger af antallet og tilstanden af germinalelementerne: i nærvær af et relativt stort antal spermatogonier er Sertoli-celler overvejende stærkt differentierede; i fravær af gonocytter dannes spermatider meget sjældent. Den kirtelagtige komponent af gonaden er repræsenteret af typiske Leydig-celler, ofte signifikant hyperplastiske. Cytoplasmaet i disse celler indeholder ofte lipofuscin. I den ufuldstændige form af syndromet er Leydig-cellehyperplasi til stede hos mere end halvdelen af patienterne. Cellerne i begge varianter af syndromet er karakteriseret ved høj aktivitet af enzymer, der sikrer processerne for steroidogenese: alkoholdehydrogenase, glukose-6-fosfatdehydrogenase, NADP og NAD-tetrazoliumreduktaser. Aktiviteten af det mest specifikke enzym for steroidogenese - 3beta-oxysteroiddehydrogenase - er dog kraftigt reduceret, hvilket tydeligvis indikerer en forstyrrelse af et af de tidlige stadier af androgenbiosyntesen. En defekt af 17-ketosteroidreduktase kan observeres, hvis fravær fører til en forstyrrelse af testosterondannelsen. Elektronmikroskopisk karakteriseres Leydig-celler som aktivt fungerende steroidproducenter.

Tumorer i testiklerne forekommer kun i den komplette form af STF. Deres kilde er det rørformede apparat. Den indledende fase af tumorudviklingen er nodulær hyperplasi af sædkanalerne, som ofte er multifokal. I sådanne gonader dannes adenomer af sertoliomtypen med deres egen kapsel (tubulære adenomer). Leydig-celler er ofte lokaliseret i hyperplasifokus og i adenomer. I nogle tilfælde dannes arrhenoblastomer af trabekulær eller blandet struktur. Tumorer er normalt godartede, selvom maligne sertoliomer og gonadoblastomer er blevet beskrevet. Der er dog en opfattelse af, at tumorer i STF bør klassificeres som hamartomer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]