Årsager til og patogenese af medfødt binyrebarkdysfunktion

Medfødt adrenogenital syndrom er genetisk bestemt og udtrykkes i mangel på enzymsystemer, der sikrer syntesen af glukokortikoider; det forårsager øget sekretion af ACTH fra adenohypofysen, hvilket stimulerer binyrebarken, som primært udskiller androgener i denne sygdom.

Ved medfødt adrenogenitalt syndrom påvirkes et af enzymerne som følge af et recessivt gen. På grund af sygdommens arvelige natur begynder forstyrrelsen af kortikosteroidbiosynteseprocessen i prænatalperioden, og det kliniske billede dannes afhængigt af enzymsystemets genetiske defekt.

Med en defekt i enzymet 20,22-desmolase forstyrres syntesen af steroidhormoner fra kolesterol til aktive steroider ( aldosteron, kortisol og androgener dannes ikke). Dette fører til saltspildsyndrom, glukokortikoidmangel og utilstrækkelig seksuel maskuliniserende udvikling hos mandlige fostre. Mens kvindelige patienter har normale indre og ydre kønsorganer, fødes drenge med feminine ydre kønsorganer, og pseudohermafroditisme observeres. Den såkaldte medfødte lipoidhyperplasi af binyrebarken udvikler sig. Patienterne dør i den tidlige barndom.

Denne form for sygdommen er identisk med Prader-Gartner syndrom, eller "feminiserende hyperplasi af binyrebarken", som blev beskrevet af E. Hartemann og IB Gotton som en særlig form for medfødt hyperplasi af binyrebarken, i det kliniske billede, hvor hos mænd symptomerne på ufuldstændig maskulinisering herskede.

Mangel på 3β-ol-dehydrogenase fører til forstyrrelse af kortisol- og aldosteronsyntese i de tidlige stadier af deres dannelse. Patienterne udvikler et klinisk billede af salt-wasting syndrome. På grund af delvis dannelse af DHEA er viriliseringen af kroppen hos piger svagt udtrykt. Hos drenge observeres ufuldstændig maskulinisering af de ydre kønsorganer på grund af forstyrrelse af syntesen af aktive androgener (træk ved ekstern hermafroditisme). Oftest har nyfødte drenge hypospadi og kryptorkisme, hvilket indikerer en forstyrrelse af enzymer ikke kun i binyrerne, men også i testiklerne. Niveauet af 17-KS i urin er forhøjet, hovedsageligt på grund af DHEA. Sygdommen er alvorlig. En høj procentdel af patienterne er dødelige i den tidlige barndom.

Mangel på 17a-hydroxylase forårsager forstyrrelse af syntesen af kønshormoner (androgener og østrogener) og kortisol, hvilket fører til seksuel underudvikling, hypertension og hypokalæmisk alkalose. Ved denne patologi udskilles en stor mængde kortikosteron og 11-deoxykortikosteron, hvilket forårsager hypertension og hypokalæmisk alkalose.

Moderat mangel på enzymet 21-hydroxylase manifesterer sig klinisk ved viriliseringssyndrom, den såkaldte virilisations- (eller ukomplicerede) form af sygdommen. Da den hyperplastiske binyrebark er i stand til at syntetisere tilstrækkelige mængder aldosteron og kortisol, forhindres salttab, og der udvikles ikke binyrekriser. Øget produktion af androgener fra den retikulære hyperplastiske zone i binyrebarken fører til udvikling af maskulinisering hos kvinder og makrogenitosomi hos mænd, uanset om den salttabende form af sygdommen er tilstede eller fravær. Virilisering hos kvindelige patienter kan være meget udtalt.

Med en fuldstændig blokering af 21-hydroxylase-enzymet, sammen med virilisering af patientens krop, udvikles salt-spildsyndrom: et kraftigt tab af natrium og klorider med urin. Kaliumniveauet stiger normalt i blodserumet. Salt-spildsyndrom manifesterer sig oftest i de første måneder af et barns liv og spiller en ledende rolle i sygdommens kliniske billede. I alvorlige tilfælde udvikles akut binyreinsufficiens. Opkastning og diarré fører til ekssikkose. Uden behandling dør sådanne børn normalt i den tidlige barndom.

Defekten i 11b-hydroxylase-enzymet fører til en stigning i mængden af 11-deoxycorticosteron, som har høj mineralokortikoidaktivitet, hvilket forårsager natrium- og klorretention. Således observeres der sammen med viriliseringen forhøjet blodtryk. I denne form af sygdommen øges udskillelsen af 11-deoxycortisol (Reichsteins "S"-forbindelse) i urinen betydeligt. Saltretention er den samme som ved 17a-hydroxyleringsforstyrrelse og er forårsaget af DOC-syntese.

Ved en defekt i enzymet 18-oxidase, som kun er nødvendigt for syntesen af aldosteron, udvikles salt-wasting syndrom. Da kortisolsyntesen ikke er forringet, er der ingen stimulus til øget progesteronproduktion og dermed DOC-syntese. Samtidig er der ingen hyperplasi af binyrebarkens retikulære zone og dermed ingen stigning i produktionen af binyreandrogener. Fraværet af enzymet 18-oxidase kan således kun føre til aldosteronmangel. Klinisk manifesterer dette sig ved et alvorligt salt-wasting syndrom, hvor patienter dør i den tidlige barndom.

Flere andre former er blevet beskrevet, som er meget sjældne: en form med anfald af hypoglykæmi og en form med periodiske etiocholanolfeber.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patologisk anatomi

Størstedelen af patienter med medfødt adrenogenital syndrom har hypertrofi af binyrebarken, hvis grad afhænger af patientens køn, sværhedsgraden af den medfødte enzymmangel og den alder, hvor den manifesterede sig.

Den gennemsnitlige binyrebarkmasse hos børn med den klassiske variant af medfødt adrenogenitalt syndrom fra fødsel til pubertet er 5-10 gange større end normen og når mere end 60 g. Udseendemæssigt ligner disse binyrer hjernebarken; når de skæres, er deres substans brun. Mikroskopisk er hele tykkelsen af cortexen, op til den glomerulære zone, dannet af kompakte celler med eosinofil cytoplasma med et par lipiddråber. Nogle celler indeholder lipofuscin. Nogle gange er de kompakte celler adskilt fra den glomerulære zone af et tyndt lag lipidrige spongiocytter. De danner den ydre del af den fascikulære zone. Graden af dens ekspression afhænger af niveauet af cirkulerende ACTH: jo højere dens koncentration er, desto mindre udtrykkes den ydre del af den fascikulære zone. Zona glomerulosa i cortexen er bevaret i den virile form af medfødt adrenogenitalt syndrom (med mild enzymmangel) og hyperplastisk ved alvorlige defekter, især skarpt (sammen med zona fasciculata) i den saltspildende form af medfødt adrenogenitalt syndrom. Ved medfødt dysfunktion i binyrebarken forårsaget af 21-hydroxylase-mangel er der således hyperplasi af binyrebarkens retikulære og glomerulære zoner, mens zona fasciculata for det meste er hypoplastisk. I nogle tilfælde dannes adenomer og lymfeknuder i binyrerne.

Lignende ændringer i dem observeres hos patienter med den hypertensive form af medfødt adrenogenital syndrom forårsaget af mangel på 11b-hydroxylase. Defekten i 3b-oxysteroid dehydrogenase-enzymsystemet er ret sjælden, men ofte dødelig. Den påvirker både binyrerne og gonaderne. Isoleret mangel på A-isomerase i binyrerne er også mulig. Binyrerne hos disse patienter er også karakteriseret ved udtalt hyperplasi af dets elementer med tab af spongiocytter.

Ændringer i binyrerne med en defekt af 20,22-desmolase reduceres til hyperplasi og overfyldning af celler i alle zoner med lipider, primært kolesterol og dets estere. Dette er den såkaldte medfødte "lipoide" hyperplasi af binyrebarken eller Prader syndrom. Testiklerne er også involveret i den patologiske proces. Selv fra den intrauterine udviklingsperiode forstyrres testosteronsyntesen, hvilket resulterer i, at maskuliniseringen af de ydre kønsorganer forstyrres.

I øjeblikket er der et synspunkt, at viriliserende og feminiserende tumorer i binyrebarken er en manifestation af medfødt adrenogenital syndrom.

I den hypertensive form af sygdommen observeres ændringer i de indre organer, der er karakteristiske for hypertension: hypertrofi af venstre hjerteventrikel, ændringer i arteriolerne i nethinden, nyrerne og hjernen. Der er et kendt tilfælde af udvikling af en ACTH-secernerende hypofysetumor hos en patient med medfødt adrenogenitalt syndrom på grund af 21-hydroxylase-mangel. I den saltspildende form af medfødt dysfunktion i binyrebarken forekommer specifikke ændringer i nyrerne: det juxtaglomerulære apparat hypertrofierer på grund af hyperplasi og hypertrofi af de celler, der danner det, hvor antallet af reningranuler stiger. Parallelt med dette er der en udvidelse af mesangiet på grund af en stigning i antallet af celler og ophobning af granulært materiale i cytoplasmaet. Derudover øges granuleringen af de interstitielle celler, som er stedet for prostaglandinsyntese. Hos drenge med den saltspildende form af medfødt adrenogenitalt syndrom dannes tumorer i testiklerne, der vejer fra flere gram til flere hundrede gram (hos voksne mænd).

I tilfælde af sygdommen er æggestokkene også involveret i den patologiske proces. De gennemgår normalt den samme type strukturelle ændringer, uanset om patienterne har haft spontan menstruation eller ej. Fortykkelse og sklerose af proteinmembranen og udtynding af deres cortex er karakteristiske. Ændringer i æggestokkene er sekundære, de er forbundet med overskydende androgener i kroppen og med en krænkelse af hypofysens gonadotropiske funktion.