Årsager og patogenese af primær hyperaldosteronisme

Følgende etiopatogenetiske og klinisk-morfologiske tegn på primær hyperaldosteronisme skelnes (EG Biglieri, JD Baxter, modifikation).

1. Aldosteronproducerende adenom i binyrebarken - aldosterom (Conns syndrom).
2. Bilateral hyperplasi eller adenomatose i binyrebarken.
   • Idiopatisk hyperaldosteronisme (uundertrykt overproduktion af aldosteron).
   • Uspecificeret hyperaldosteronisme (selektivt undertrykt aldosteronproduktion).
   • Glukokortikoid-undertrykt hyperaldosteronisme.
3. Aldosteronproducerende, glukokortikoid-undertrykt adenom.
4. Binyrebarkkarcinom.
5. Ekstra-adrenal hyperaldosteronisme (æggestokke, tarme, skjoldbruskkirtel).

Fælles for alle former for primær hyperaldosteronisme er lav plasmareninaktivitet (PRA), og forskellene er i omfanget og arten af dens uafhængighed, dvs. evnen til at blive stimuleret som følge af forskellige regulatoriske effekter. Produktionen af aldosteron som reaktion på stimulering eller undertrykkelse er også differentieret. "Autonomien" af aldosteronhypersekretion er mest perfekt ved aldosteromer (Conns syndrom). Primær hyperaldosteronisme ved bilateral binyrebarkhyperplasi er en kompleks, heterogen gruppe; patogenesen af dens individuelle varianter er ikke blevet afklaret i mange henseender.

Idiopatisk hyperaldosteronisme (IH) er karakteriseret ved relativ uafhængighed af aldosteronsekretion. Således reducerer en signifikant stigning i intravaskulært volumen (administration af 2 l isotonisk natriumopløsning i 2 timer) ikke aldosteronniveauet, og en natriumfattig diæt (10 mmol/24 timer) og brug af aktive saluretika stimulerer ikke ARP. Samtidig øger en ændring i kropsstilling og ortostatisk belastning (4 timers gang) samt direkte effekter på binyrerne med ACTH, kalium og især angiotensin II sekretionen af aldosteron og i nogle tilfælde ARP. De fleste patienter med idiopatisk hyperaldosteronisme reagerer ikke på DOXA-administration ved at reducere aldosteronsekretion (ikke-undertrykt hyperaldosteronisme), men en lille andel af dem bevarer en normal respons på en indirekte stigning i intravaskulært volumen, og administration af lægemidlet reducerer aldosteronniveauet ("ubestemt" aldosteronisme). Det er muligt, at den relative autonomi af bilateral hyperplasi, især binyrebarkadenomatose, er et resultat af tidligere langvarig stimulering. Derfor er gyldigheden af et sådant koncept som "sekundær-primær" hyperaldosteronisme gyldig. Der er en række hypoteser vedrørende stimuleringskilden. Indflydelsen fra selve binyrerne, især fra medulla, udelukkes ikke. Det er rapporteret om isolering fra blodet hos patienter med idiopatisk aldosteronisme af aldosteronstimulerende faktor, som angiveligt syntetiseres i hypofysens mellemlap, hvilket producerer en betydelig mængde peptidderivater og proopiomelanocortin - POMC. Deres aldosteronstimulerende effekt er blevet bevist eksperimentelt. POMC er også en forløber for ACTH syntetiseret i forlap. Men hvis niveauet af POMC i begge lapper stimuleres ligeligt af kortikotropinfrigivende faktor, er følsomheden af den negative feedbackmekanisme ved administration af glukokortikoider signifikant lavere fra den hormonelle produktionsside i mellemlap. Selvom disse data i første omgang bringer ACTH og den hypotetiske aldosteronstimulerende faktor i hypofysens midterlap tættere på hinanden, indikerer de forskellige veje for deres regulering. Det er også kendt, at dopamin og dets agonister, som hæmmer aldosteronsyntese, undertrykker hormonproduktionen i den mellemste lap meget mere aktivt end i den forreste lap. Sammen med eksperimentelle data om involveringen af hypofysens mellemlap i patogenesen af idiopatisk hyperaldosteronisme, er der også klinisk evidens.

Eksistensen af glukokortikoidafhængig primær hyperaldosteronisme blev først påvist af Suterland et al. i 1966. Denne sjældne form for bilateral binyrebarkhyperplasi, som har alle de vigtigste kliniske og biokemiske træk ved primær hyperaldosteronisme, inklusive lav ARP, forekommer overvejende hos mænd, er ofte arvelig, nogle gange spores i tre generationer og overføres som et autosomalt dominant træk. Fraværet af en absolut sammenhæng mellem ACTH og aldosteronsekretion skaber mange uklare punkter i patogenesen af denne form, da det demonstrerer realiteten af kontrol af aldosteronsekretion af ACTH. Introduktionen af sidstnævnte forårsager en stigning, og brugen af glukokortikoider - et fald i aldosteronniveauet hos patienter med glukokortikoidafhængig aldosteronisme. Glukokortikoid-uafhængige former for aldosteronproducerende adenomer i binyrebarken er også kendte.

Aldosterons virkning ved primær hyperaldosteronisme manifesterer sig ved dets specifikke indflydelse på transporten af natrium- og kaliumioner. Ved at binde sig til receptorer placeret i mange sekretoriske organer og væv (nyretubuli, sved- og spytkirtler, tarmslimhinde) kontrollerer og implementerer aldosteron kationbytningsmekanismen. I dette tilfælde bestemmes og begrænses niveauet af sekretion og udskillelse af kalium af mængden af reabsorberet natrium. Hyperproduktion af aldosteron, der øger natriumreabsorptionen, inducerer kaliumtab, som i sin patofysiologiske effekt overlapper effekten af reabsorberet natrium og danner et kompleks af metaboliske forstyrrelser, der ligger til grund for det kliniske billede af primær hyperaldosteronisme.

Det generelle tab af kalium med udtømning af dets intracellulære reserver fører til universel hypokaliæmi, og udskillelsen af klor og erstatningen af kalium inde i cellerne med natrium og hydrogen bidrager til udviklingen af intracellulær acidose og hypokalæmisk, hypokloræmisk ekstracellulær alkalose.

Kaliummangel forårsager funktionelle og strukturelle forstyrrelser i organer og væv: de distale nyretubuli, glatte og tværstribede muskler samt det centrale og perifere nervesystem. Hypokaliæmis patologiske effekt på neuromuskulær excitabilitet forværres af hypomagnesæmi på grund af hæmning af magnesiumreabsorption. Ved at undertrykke insulinsekretion reducerer hypokaliæmi kulhydrattolerancen, og ved at påvirke epitelet i nyretubuli gør det dem modstandsdygtige over for virkningerne af ADH. I dette tilfælde forringes en række nyrefunktioner, primært deres koncentrationsevne reduceres. Natriumretention forårsager hypervolæmi, undertrykker produktionen af renin og angiotensin II, øger vaskulærvæggens følsomhed over for forskellige endogene pressorfaktorer og bidrager i sidste ende til udviklingen af arteriel hypertension. Ved primær hyperaldosteronisme forårsaget af både adenom og hyperplasi i binyrebarken overstiger niveauet af glukokortikoider som regel ikke normen, selv i tilfælde hvor det morfologiske substrat for aldosteronhypersekretion ikke kun omfatter elementer fra den glomerulære zone, men også fra den fascikulære zone. Et andet billede ses ved karcinomer, som er karakteriseret ved blandet intens hyperkorticisme, og variabiliteten af det kliniske syndrom bestemmes af dominansen af visse hormoner (gluko- eller mineralokortikoider, androgener). Samtidig kan ægte primær hyperaldosteronisme være forårsaget af højt differentieret kræft i binyrebarken med normal produktion af glukokortikoider.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patologisk anatomi

Morfologisk skelnes der mellem mindst 6 morfologiske varianter af hyperaldosteronisme med lave reninniveauer:

1. med adenom i binyrebarken i kombination med atrofi af den omgivende cortex;
2. med adenom i binyrebarken i kombination med hyperplasi af elementer i de glomerulære og/eller fascikulære og retikulære zoner;
3. på grund af primær binyrebarkkræft;
4. med multipel adenomatose i cortex;
5. med isoleret diffus eller fokal hyperplasi af den glomerulære zone;
6. med nodulær diffus-nodulær eller diffus hyperplasi af alle zoner i cortex.

Adenomer har til gengæld en række forskellige strukturer, ligesom ændringer i det omgivende binyrevæv. Ændringer i binyrerne hos patienter med ikke-neoplastiske former for lavrenin-hyperaldosteronisme reduceres til diffus eller diffus-nodulær hyperplasi af en, to eller alle zoner i cortex og/eller til udtalte fænomener af adenomatose, hvor fokal hyperplasi ledsages af hypertrofi af celler og deres kerner, en stigning i kerne-plasma-forholdet, øget oxyfili i cytoplasmaet og et fald i lipidindholdet deri. Histokemisk er disse celler karakteriseret ved høj aktivitet af steroidogenese-enzymer og et fald i indholdet af cytoplasmatiske lipider, hovedsageligt på grund af cholesterolestere. Nodulære formationer dannes oftest i den fascikulære zone, hovedsageligt fra elementer i dens ydre dele, som danner pseudoacinære eller alveolære strukturer. Men cellerne i de nodulære formationer har den samme funktionelle aktivitet som cellerne i den omgivende cortex. Hyperplastiske forandringer fører til en 2-3 gange stigning i binyrebarkmassen og hypersekretion af allyosteron fra begge binyrer. Dette observeres hos mere end 30% af patienter med hyperaldosteronisme og lav ARP. Årsagen til en sådan patologi kan være den aldosteronstimulerende faktor af hypofyseoprindelse, der er isoleret hos en række patienter med primær hyperaldosteronisme, selvom der ikke er noget sikkert bevis for dette.