Cyclosporin

Ciclosporin - neutral, lipofile, cykliske endecapeptide først isoleret i 1970 fra to stammer af svampen Tolypocladium inflatum og Cylindrocarpon lucidum i udviklingen af nye svampemidler.

[1], [2], [3], [4]

Indikationer Cyclosporin

Anbefales til brug med ineffektivitet af andre BPA.

Ulemper ved stoffet:

• høj frekvens af bivirkninger;
• behovet for hyppigt laboratorieovervågning under behandlingen
• høj frekvens af uønskede lægemiddelinteraktioner.

[5]

Farmakodynamik

Cyclosporin, på grund af dets lipofile egenskaber, er i stand til diffusion ind i cytoplasmaet gennem cellemembranen, hvor det binder til specifikke 17 kD protein (peptidyl-propyl tsistransizomerazy), kaldes "cyclophiliner." Denne familie af enzymer (som også kaldes rotamasser) spiller en vigtig rolle i realiseringen af mange cellers funktionelle aktivitet. Cyclophiliner tilstedeværelse ikke kun i lymfocytter men også i forskellige celler, ikke-immun aktivitet, gør det muligt at forklare nogle toksiske virkninger af lægemidlet, men ingen specifik grund til virkningen af cyclosporin cytokinsyntese. Derudover påvirker cyclosporin den funktionelle aktivitet af flere nukleare proteiner (NF-AT, AP-3, NF-KV), der er involveret i reguleringen af transkription af gener, cytokiner. Cyclosporin binder til den katalytiske underenhed af serin / threoninphosphatase (calcineurin), som fungerer som Ca og et calmodulinafhængigt kompleks.

De vigtigste målceller for cyclosporin - T CD4 (hjælper) lymfocytter, aktivering af som ligger til grund for udviklingen af immunresponset. I denne høj effektivitet og lav toksicitet af cyclosporin bestemmer dets evne til selektivt at blokere de tidlige trin af calcium-afhængig aktivering T-cellemedieret af TCR-komplekset og derved afbryde aktiveringen af signaltransduktionsprocessen, uden at påvirke de senere stadier af celledifferentiering. Cyclosporin inhiberer selektivt ekspressionen af gener (c-myc, SRS), involveret i de tidlige T-lymfocytaktivering og transkription af mRNA af visse cytokiner, herunder IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Et vigtigt anvendelsespunkt for cyclosporin er delvis blokering af ekspression af membran-IL-2-receptorer på T-lymfocytter. Alt dette fører til langsommere proliferation af CD4 T-lymfocyt-medieret parakrine og autokrine virkninger af disse cytokiner. Inhibering af cytokinsyntese af aktiverede C04 T-lymfocytter, til gengæld fører til undertrykkelse tsitokinzavisimoy proliferation af cytotoksiske T-lymfocytter og udøver indirekte virkninger på funktionelle aktivitet af andre celler i immunsystemet hos værten til at gennemføre sin funktionelle aktivitet: B-lymfocytter, mononukleære fagocytter og andre antigenpræsenterende celler (APC), mastceller, eosinofiler. Naturlige dræberceller. Endvidere er der tegn på evnen hos cyclosporin direkte inhibere aktivering af B-lymfocytter, for at inhibere kemotaxi af mononukleære fagocytter, TNF-a-syntese, i mindre omfang IL-1 og inhiberer ekspressionen af klasse II MHC på APC membran-antigener. Sidstnævnte er sandsynligvis hovedsageligt på grund af effekten af cyclosporin på syntesen af IFN-y, IL-4 og navn end den direkte virkning af lægemidlet på cellemembranen.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Farmakokinetik

De vigtigste farmakokinetiske parametre for cyclosporin hos mennesker.

• Den tid, der kræves for at nå den maksimale koncentration er 2-4 timer.
• Oral biotilgængelighed - 10-57%.
• Binding til plasmaproteiner - mere end 90%.
• Binding til erythrocytter - ca. 80%.
• Graden af stofskifte er ca. 99%.
• Halveringstiden for eliminering er 10-27 timer.
• Den vigtigste udskillelsesmetode er galde.

I forbindelse med absorptionsvariationen anbefales det at overvåge koncentrationen af cyclosporin i serum (eller helblod) ved hjælp af radioimmunoassay-metoden.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Dosering og indgivelse

Lægemiddelcyklosporin bør ikke ordineres til patienter med nedsat nyrefunktion, svær arteriel hypertension, infektionssygdomme og maligne neoplasmer.

Inden behandlingens begyndelse udføres en detaljeret klinisk og laboratorieundersøgelse: bestemmelse af leverenzymernes aktivitet, koncentrationen af bilirubin, kalium og magnesium, urinsyre, lipidprofil i serum, generel urinanalyse.

Start behandlingen med en dosis af lægemidlet ikke mere end 3 mg / kg pr. Dag i to trin.

Forøg dosis til den optimale 0,5-1,0 mg / kg pr. Dag afhængigt af effektiviteten (evalueret efter 6-12 uger) og tolerabilitet. Maksimal dosis bør ikke overstige 5 mg / kg pr. Dag.

Evaluer blodtryk og serumkreatininniveau (fastlægg en basislinie med mindst to bestemmelser før behandling) hver 2. Uge i de første 3 måneder af behandlingen, derefter hver 4. Uge.

Med en stigning i niveauet af kreatinin med mere end 30% reduceres dosis af lægemidlet med 0,5-1,0 mg / kg pr. Dag i 1 måned.

Med et fald i kreatiniveauet med 30% fortsætter behandlingen med cyclosporin. Hvis en 30% stigning i kreatininkoncentration opretholdes, afbrydes behandlingen. Hvis kreatininindholdet er reduceret med 10% i forhold til basalniveau, genoptages behandlingen.

Undgå kombination med lægemidler, der påvirker koncentrationen af cyclosporin i blodet.

[25], [26], [27], [28], [29]

Brug Cyclosporin under graviditet

Cyclosporin anbefales ikke til brug under graviditet og under amning.

Kontraindikationer

Cyclosporin er kontraindiceret i nærvær af hypersensitivitet, cancer, infektionssygdomme, sygdomme i funktion af organer, såsom nyrerne og leveren, hypertension, forhøjede niveauer af urinsyre og kalium i blodet under graviditet og amning.

[18], [19], [20], [21], [22]

Bivirkninger Cyclosporin

Sammenlignet med andre immunosuppressive lægemidler forårsager cyclosporin generelt færre umiddelbare og fjerne bivirkninger, primært i forhold til udviklingen af infektiøse komplikationer og maligne neoplasmer. På samme tid observeres udviklingen af nogle specifikke komplikationer på baggrund af behandlingen med cyclosporin, hvoraf den alvorligste er nyreskader.

• Kardiovaskulær: arteriel hypertension.
• CNS: hovedpine, svimmelhed, søvnløshed, depression, migræne, angst, nedsat koncentrationsevne mv.
• Dermatologisk: hirsutisme, hypertrikose, purpura, pigmentering lidelser, angioneurotisk ødem, cellulitis, dermatitis, tør hud, eksem, folliculitis, pruritus, urticaria, ødelæggelse af neglen.
• Endokrin / Metabolic: hypertriglyceridæmi, uregelmæssig menstruation, brystsmerter, hyperthyroidisme, rødmen, hyperkaliæmi, hyperurikæmi, hypoglykæmi, øget / nedsat libido.
• Mave-tarmkanalen: kvalme, diarré, gingival hyperplasi, mavesmerter, fordøjelsesbesvær forstoppelse, tør mund, dysfagi, spiserør, mavesår, gastritis, gastroenteritis.
• Nyre: dysfunktion / nefropati, en stigning i kreatinin på mere end 50%.
• Pulmonal: infektioner i øvre luftveje, hoste, åndenød, bihulebetændelse, bronchospasme, hæmoptyse.
• Genitourinary: leukorrhea, nocturia, polyuria.
• Hæmatologisk: anæmi, leukopeni.
• Neuromuskulær: paræstesi, tremor, krampe i underekstremiteterne, artralgi, knoglefrakturer, myalgi, neuropati, stivhed, svaghed.
• Oftalmisk: synshandicap, katarakt, konjunktivitis, smerte i øjnene.
• Infektion.

[23], [24],

Overdosis

Symptomer på en overdosis af cyclosporin falder sammen med bivirkninger.

[30], [31], [32], [33]