Symptomer på kombineret T- og B-celleimmundefekt

Hos mennesker blev alvorlig kombineret immunmangel først beskrevet i 1950 i Schweiz hos flere spædbørn med lymfopeni, der døde af infektioner i det første år af livet. Derfor var der i mange år i litteraturen udtrykket "schweizisk type TKIN". I de efterfølgende år har det vist sig, at svær kombineret immundefekt indbefatter en flerhed af syndromer med forskellige genetiske natur og forskellige typer af arv (X-lænket i 46% af tilfældene og autosomal recessiv 54%). Den samlede hyppighed af SCID er 1:50 000 nyfødte. Øjeblikket kendte genetiske natur omkring 15 former SCID der, baseret på forskelle i den immunologiske fænotype kan inddeles i 5 grupper: T-B + NK +, TB NK +, T-B + NK-, T + B + NK- og T -B-NK-.

De vigtigste kliniske manifestationer af alvorlig kombineret immunmangel er praktisk taget uafhængige af den genetiske defekt. For patienter med SCID karakteriseret ved begyndelsen, i de første uger og måneder af livet, begyndelsen af de kliniske manifestationer af sygdommen i form af hypoplastisk lymfevæv, vedvarende diarré, malabsorption, infektioner i huden og slimhinderne, gradvis ødelæggelse af luftvejene. Infektionsmidler er bakterier, vira, svampe, opportunistiske mikroorganismer (primært Pneumocyctis carini). Cytomegalovirus infektion forekommer i form af interstitiel lungebetændelse, hepatitis, enterovirus og adenovirus forårsager meningoencephalitis. Meget del findes i candidiasis af slimhinder og hud, onychomycosis. Karakteristisk er udviklingen af regional og / eller generaliseret BCG-infektion efter vaccination. På baggrund af alvorlige infektioner er der en tilbagegang i fysisk og motorisk udvikling. Det bør erindres, at selv ved tilstedeværelse af svær kombineret immundefekt hos spædbørn ikke straks udvikle alle de ovennævnte symptomer, og i løbet af 2-3 måneder, de kan vokse og udvikle sig næsten normalt, især når BCG-vaccination ikke blev gjort. Transplacental overførsel af maternal lymfocytreaktion kan give symptomer "transplantat versus vært" sygdom (GVHD), i dette tilfælde kaldes maternel-føtal GVHD. Det manifesterer sig hovedsagelig som kutan erythematøs eller papulært udslæt og leverskade.

I laboratorieundersøgelse er der i de fleste tilfælde markeret lymfopeni, hypogammaglobulinæmi og et fald i den proliferative aktivitet af lymfocytter. Et tæt på det normale antal lymfocytter kan være et resultat af transplacental transmission af lymfocytter fra moderen. Som nævnt ovenfor reduceres T-lymfocytter signifikant i alle former for svær kombineret immunmangel, men antallet og funktionen af B-lymfocytter og NK-celler afhænger af den genetiske defekt, der ligger til grund for SCID. I sjældne tilfælde noteres en normal koncentration af immunglobuliner, men deres utilstrækkelige specificitet fører til fuldstændig ineffektivitet af det humorale link. Dernæst vil vi overveje nogle træk ved patogenesen af forskellige former for svær kombineret immunmangel.

Molekylære genetiske egenskaber ved forskellige former for alvorlig kombineret immunmangel

T-B-NK-TKIN

• Retikulær dysgenese

Retikulær dysgenese er en sjælden form for alvorlig kombineret immunmangel, der er kendetegnet ved nedsat modning af lymfoide og myeloide stamceller i de tidlige udviklingsstadier i knoglemarven. Autosomal recessiv arv antages, men på grund af sygdommens sjældenhed er det ikke bevist. Det molekylære genetiske grundlag for sygdommen er ikke kendt. Sygdommen er karakteriseret ved alvorlig lymfopeni, granulocytopeni, trombocytopeni, svære infektioner, der fører til patienternes tidlige død.

T-B + NK- SCID

• X-bundet alvorlig kombineret immunmangel

X-linket TKIN eller g-mangel er den mest almindelige form (mere end 50% af alle former for alvorlig kombineret immunmangel). Det udvikler sig som et resultat af mutation af genet, der er fælles i kæden (CD132) af interleukinreceptorerne 2, 4, 7, 9, 15. Mutationen i kæden fører til blokering af receptorerne, som et resultat af hvilket målcellerne ikke er i stand til at reagere på virkningen af de tilsvarende interleukiner. Immunologiske lidelser, som udvikler sig i disse patienter, er kendetegnet ved fraværet af T-celler og NK-celler og en stigning i antallet af B-celler. Som et resultat af manglen på T-celle regulering reduceres produktionen af immunglobuliner med B-celler kraftigt.

• Mangel på Jak3

Janus-Jak3-familietyrosinkinasen er påkrævet for at overføre aktiveringssignalet fra det totale ligament af IL2, 4, 7, 9, 15 til cellens kerne. Mangel på jak3 forårsager de samme dybe krænkelser af T- og NK-celledifferentiering som en generel cohosh-mangel. Immunologiske abnormiteter og kliniske manifestationer hos patienter med Jak3-mangel ligner dem i X-bundet SCID.

• Mangel CD45

Transmembranproteintyrosinkinase CD45, der er specifik for hæmatopoietiske celler, er påkrævet til signaloverførsel fra den antigene T- og B-cellereceptor. Mutationer af CD45 genet fører til udvikling af SCID karakteriseret ved et kraftigt fald i antallet af T-celler, normalt B-celleindhold og et progressivt fald i serumimmunoglobulinkoncentrationer. Antallet af NK lymfocytter er reduceret, men ikke fuldstændigt.

T-B- NK + TKIN

• Samlet mangel på RAG1 / RAG2

Proteinprodukterne fra rekombinationsaktiverende gener (RAG1 og RAG2) initierer dannelsen af immunoglobuliner og T-celle-receptorer, der er nødvendige for differentieringen af B- og T-celler. Således fører mutationer af RAG-gener til dannelsen af alvorlig kombineret immunmangel. Med denne form for immundefekt er der ingen T- og B-celler, mens antallet af NK-celler er normalt. Mængden af serumimmunoglobuliner reduceres kraftigt.

• Radiofølsom TKIN (Artemis-mangel)

I 1998 GODU patienter med T-B-NK + svær kombineret immundefekt, der ikke har nogen mutation gen RAG1 / RAG, kendetegnet ved en høj følsomhed for ioniserende stråling, og som har lidelser genvinding af dobbeltstrengede DNA-brud (DNA dobbeltstrengsbrud reparation) blev identificeret, T- og B lymfocytter genkender antigenmolekyler via T-cellereceptor (TCR) og immunoglobulinoz. Antigenspecifikke dele af disse receptorer er sammensat af tre segmenter: V- (variable), D (diversitet) og J (foreningen). Polymorfi af antigenspecifikke TCR og immunglobulindele tilvejebringes en fremgangsmåde til somatisk rearranzhirovki og V (D) J rekombination. I processen med rekombination af immunoglobulingener og TCR RAG-proteiner inducerer dobbeltstrengede DNA-brud. Genoprettelse af strålingsinducerede DNA-brud og spontane kræver deltagelse af en række proteinkinaser og nyligt identificerede faktor kaldet Artemis. Artemis er forpligtet til at stoppe cellecyklussen i tilfælde af DNA-beskadigelse.

Mutationer Artemis genet fører til udvikling autosomal recessiv alvorlig kombineret immundefekt med øget radiosensitivitet, kendetegnet ved fraværet af T- og B-lymfocytter og kromosomale ustabilitet. Et særpræg ved kliniske manifestationer udover de karakteristiske scex SCID er tilstedeværelsen af nome-lignende læsioner af mundslimhinden og andre lokaliseringer.

T-B + NK + TKIH

• Mangel på IL-7R

T-og B-celle-progenitorerne udtrykker funktionel IL7R bestående af en kæde og en fælles kæde. Ekspression af denne receptor er kritisk for modningen af T-lymfocytter, men ikke kritisk for udviklingen af B-lymfocytter. Mutationer af alfa-IL-7R-genet fører til udvikling af SCID, med fænotypen af TB-NK + og et markant fald i serumkoncentrationer; immunglobuliner.

T + B + NK- SCID

I 2001 blev Gilmour KC et al. For første gang beskrev en patient med et lavt absolut antal T-lymfocytter, et normalt antal B-celler og et fuldstændigt fravær af NK-celler. Selv om der ikke blev fundet nogen mutationer i de gener, der var fælles for kæden eller JAK3, viste funktionelle undersøgelser en forstyrrelse af phosphoryleringen af JAK3 gennem IL2R-komplekset. Efterfølgende cytometrisk analyse viste et signifikant fald i ekspressionen af beta-kæden af IL15-receptoren (IL15Rbeta). Imidlertid kunne mutationer af IL15Rbeta-genet ikke påvises, hvilket tyder på, at transkriptionsdefekter var til stede, som var ansvarlige for fraværet af IL15Rbeta-kædeekspression.

• Mangel på Purine Exchange Enzymer

Mangel på to enzymer, der katalyserer purinmetabolisme - adenosindeaminase (ADA) og purinnukleozidfosfarilazy (PNP), er forbundet med udviklingen af kombineret immundefekt. På grund af fraværet af disse enzymer til giftige produkter ophobes celler - deeoksiadenozin og deoxyguanosin, delvist phosphoryleret i lymfoide celler, transformeret til de tilsvarende deoxynukleosidtriphosphater. Toksiciteten af disse produkter er særligt vigtig i hurtigt delende celler og består i inhiberingen af DNA-syntese, induktion af apoptose, og andre tackle methylering. Begge disse betingelser er heterogene kliniske manifestationer afhængigt af placeringen af mutationen af gener for total som følge lider funktionen af det respektive enzym.

• Mangel på adenosindeaminase (ADA)

Mangel på adenosindeaminase er en af de første identificerede former for SCID. Gen-adenosindeaminasen er ved 20ql3ll. Der er mere end 50 varianter af mutationer af ADA genet. Der er et forhold mellem den genetisk bestemte restaktivitet af adenosindeaminase og den metaboliske og kliniske fænotype. ADA udtrykkes i forskellige væv, især dets ekspression i umodne thymocytter og i lymfocytter, efterhånden som cellerne modnes, formindsker ekspressionen af ADA. Med adenosindeaminase-mangel akkumuleres deoxyadenosintrifosfat og S-adenosylhomocystein i cellerne. Disse metabolitter hæmmer proliferationen af TT og B lymfocytter.

I de fleste patienter med adenosin deaminase mangel vises alle tegn på SCID i en tidlig alder. Dette er normalt en patient med det laveste antal lymfocytter og de tidligste og mest alvorlige manifestationer. Disse patienter har ikke en engraftment af moderlymfocytter. Udover immunologisk kan krænkelse af purinmetabolisme forårsage skeletsygdomme. Således med røntgenundersøgelse, forstørres forstørrede knoglekondrale led (som i rickets), udvidelse af ribbenderne, bækkendysplasi. Patienterne beskrev også følgende neurologiske ændringer: nystagmus, sensorisk døvhed, spastiske lidelser, nedsat psykomotorisk udvikling (uanset infektioner). Et hyppigt tegn på adenosin deaminase mangel er en stigning i transaminaser, sandsynligvis indikativ for tilstedeværelsen af toksisk hepatitis.

I de senere år er varianter blevet beskrevet med "forsinket" ADA-mangel, og endda sunde individer med delvis mangel på enzymet opdages.

Behandling af patienter med alvorlige manifestationer af ADA-mangel er praktisk talt den samme som for andre SCID'er. Den eksperimentelle metode er imidlertid udnævnelsen af en substitution-intramuskulær terapi med PEG-ADA-enzym i en dosis på 15-30 mg / kg / uge. Korrektion af defekter kræver lang og konstant behandling. Antallet og funktionen af T-lymfocytter forbedres generelt til 6-12 ugers behandling, men selv efter langvarig behandling (10 år) bevarer de fleste patienter lymfopeni og mitogenic respons.

• Purin-Nucleosond Phosphorylase Deficiency (PNP)

PNP-genet er placeret ved 14ql3. I modsætning til ADA øges purinukleosynphosphorylaseaktiviteten med modning af T-lymfocytter. Med mangel på PNP i cellerne akkumuleres de-oxyguanosintrifosfat, der hæmmer proliferationen af T-lymfocytter.

Som med adenosindeaminase mangel, størstedelen af patienter med mangel på purin-nukleozndfosforilazy kliniske manifestationer af SCID udvikle i barndom, men i visse tilfælde beskrevet senere starte. Samtidige syndrom med mangel på PNP er uricæmi og urikuri. Ofte i patienter med mangel på purin-nukleozndfosforilazy observerede autoimmun (hæmolytisk anæmi, trombocytopeni, neytroleniya, systemisk lupus erythematosus) og neurologiske (plegia, parese, ataksi, tremor, mental retardering) symptomer. Patienter med øget tendens til kræft. I et laboratorium undersøgelse har været et kraftigt fald i T-lymfocytter og generelt normale antal af B-lymfocytter. Manifestation af dysregulering af B lymfocytter er at hæve niveauet for immunoglobuliner, gammopati, tilstedeværelsen af autoantistoffer.

• Mangel på MHC II

Syndrom "nøgne lymfocyt" er en medfødt immundefekt, udvikling på grund af manglende overfladeekspression af klasse II-molekyler af større histokompatibilitetskompleks celler (MHC II). I denne sygdom på grund af defekter i gener, der styrer MHC II, ingen ekspression forekommer i dens molekyler er nødvendige for differentiering og aktivering af CD4 + celler, sprænges udvælgelse af T-celler i thymus, og udvikler svær immundefekt. Beskadigede gener koder for fire meget specifikke transkriptionsfaktorer (RFXANK, RFX5, RFXAP og SITA) der regulerer udtrykket af MHC II. De første tre er underenheder af RFX (Regulatory Factor X), et trimerisk, DNA-bindende kompleks, som regulerer alle MHC II-promotorer. CIITA {Class II Trans activator) er en ikke-bindende DNA-co-aktivator, der kontrollerer ekspressionen af MHC II.

Sygdommen er karakteriseret ved typiske kliniske tegn på SCID, som dog fortsætter lettere. I gruppen af 9 utransplanterede patienter med denne sygdom var den gennemsnitlige forventede levetid således 7 år.

I en laboratorieundersøgelse var der et signifikant fald i CD4 + lymfocytter med et normalt normalt CD8 + lymfocytantal. Hos nogle patienter er der ikke udtryk for ikke kun MHC II-molekyler, men også MHC I. Generelt er der en udtalt mangel på T-celle responsen, produktionen af immunglobuliner reduceres også kraftigt.

• TAP-mangel

TAP {Transporter Associated Protein) er nødvendigt til transport af antigenpeptider til det endolasomatiske retikulum og deres binding til MHC klasse I molekyler. Defekter af 1 og 2 underenheder af TAP (TAP1 og TAP2) blev afsløret. Typiske laboratorie manifestationer hos patienter med mangel på TAP er: den manglende ekspression af MHC klasse I, tæt til normale niveauer af immunoglobuliner (nogle patienter havde selektiv IgM mangel), manglende antistofrespons på polysaccharidantigener. Forskellige patienter havde et normalt eller progressivt faldende antal CD8 T-lymfocytter, de resterende subpopulationer af lymfocytter var normalt normale. Med denne form for CIN er der en høj følsomhed over for bakterielle infektioner i slimhindebetændelsen, granulomatøse hudlæsioner er karakteristiske. Virusinfektioner og infektioner forårsaget af intracellulære patogener er sjældne. Individuelle patienter beskrev asymptomatisk kursus og forsinket klinisk manifestationer af immundefekt.

• Mangel CD25

Mutationer af genet af a-kæden IL-2-receptor (IL2Rct) {CD25) førte til udviklingen af CIN med fald i antallet og krænkelse af proliferation af perifere T-celler og normal B-celleudvikling. Differentieringen af thymocytter er ikke brudt, men på trods af den normale ekspression af CD2, CD3, CD4 og CD8, CD25, behøver corticale thymocytter ikke udtrykker CD1. Patienter har en forøget modtagelighed over for virusinfektioner (CMV et al.), Og fra en tidlig alder lider gentagne bakterieinfektioner og svampeinfektioner, kronisk diarré, patienter viser også lymfoproliferation, svarende til den i ALPS. Det antages, at det er baseret på en lidelse i reguleringen af apoptose i thymus, hvilket fører til udvidelse af autoreaktive kloner i forskellige væv.

• Mangel på CBZ og CD3e

Det antigen-genkendende receptorkompleks af T-celler består af selve T-cellereceptoren (TCR) og CD3-molekylet. Der er to typer af TCR, som hver består af to peptidkæder - ab og yv. Hovedfunktionen af TCR er bindingen af det antigeniske peptid associeret med produkterne fra det store histokompatibilitetskompleks, og CD3 er overførslen af antigensignalet til cellen. CD3 indbefatter molekyler af 4-5 typer. Alle kæder i komplekset CD3 (y, v, e, £, t) er transmembrane proteiner. Mutationer i genkæderne y, v eller £ fører til et fald i antallet af modne T-celler med lav TCR-ekspression. Mutationer af e-genet i kæden fører til en overtrædelse af thymocytdifferentiering på niveauet af CD4-CD8-. Hos mennesker, mangel på CD3 nedsætter mængden af CD8 + T-lymfocytter og CD4 + CD45RA +, indholdet af CD4 + CD45R0 +, B- og NK-celler og koncentrationen af serumimmunoglobuliner - normal. Den kliniske fænotype med mangel på CD3y og CD3e varierer endog blandt medlemmer af en familie fra manifestationer til et forholdsvis mildt forløb af sygdommen.

• Mangel ZAP70

Proteintyrosinkinaser fra ZAP70 / Syk-familien spiller en vigtig rolle i signaloverførsel fra den antigen-genkendende receptor, de er nødvendige for den normale udvikling af T-lymfocytter. ZAP70 er nødvendig til differentiering af ab T-lymfocytter. Med en mangel på ZAP70 udvikles selektiv mangel på CD8 + celler. Antallet af CD4 + -cirkulerende celler er normalt, men de har udtalte forringelser i form af mangel på IL-2-produktion og proliferativ aktivitet. Koncentrationer af serumimmunoglobuliner reduceres.