Endoteldysfunktion hos patienter med psoriasis og statiner

Psoriasis er en af de vigtigste medicinske og sociale problemer i moderne dermatologi. Betydningen af denne sygdom skyldes den høje befolkningsfrekvens (2-3%), systemiske manifestationer, torpiditet ved traditionel terapi, et signifikant fald i patienternes livskvalitet.

Psoriasis er en kronisk tilbagevendende dermatose af multifaktorial karakter præget af hyperproliferation og krænkelse af differentiering af epidermale celler, en inflammatorisk reaktion i dermis. For sygdommen er karakteriseret ved hyppige skader på leddene og mulig involvering i andre organers patologiske proces (hjerte og blodkar, øjne, tarm, nyrer). Nøje opmærksomhed på denne sygdom skyldes ikke kun den høje gravitation af dermatose blandt andre hudsygdomme, men også til stigningen i morbiditet, stigningen i tilfælde af alvorligt kursus, ungdomsskade og patienternes tidlige handicap.

Psoriasis i dag betragtes som en immunforsvaret inflammatorisk hudsygdom. Immunologiske mekanismer er af Th-1 type, hvor det cellulære respons er ledsaget af ekspressionen af interferon (IFN) y, tumornekrosefaktor (SIF), og produktion af interleukiner (IL) 1, 2, 6, 8, 17 og så videre. D.

Patienter med en række immunmedierede sygdomme, herunder psoriasis, har en høj risiko for "System" comorbiditet, fx kardiovaskulære sygdomme (CVD), fedme, diabetes, lymfom, multipel sklerose. Næsten halvdelen af psoriasispatienter over 65 år har 2-3 comorbide sygdomme. Ved psoriasis er mere tilbøjelige end den almindelige befolkning, er der samtidig hjerte-kar-sygdom (næsten i 39% af patienterne.) - hypertension (1,5 gange mere sandsynligt), iskæmisk hjertesygdom, etc. I 14% af patienterne med psoriasis ung logget samtidig hjerte-kar -sosudistaya patologi i en række forskellige arytmier, hjerte små anomalier (mitralklapprolaps, unormalt placeret becifring), arteriel hypertension.

En vigtig undersøgelse af forekomsten af CVD har studeret 130.000 casestudier hos patienter med psoriasis. I svær psoriasis blev hypertension fundet hos 20% (i kontrolgruppen - 11,9%), diabetes i 7,1% (i kontrolgruppen - 3,3%), fedme i 20,7% (under kontrol - i 13,2%), hyperlipidæmi - hos 6% af patienterne (i kontrol - i 3,3%). I psoriasis er en højere procentdel af rygere - 30,1 (i kontrol - 21,3%). Med en lysere strøm af dermatose er forskellene i sammenligning med kontrollen mindre udtalte, men de forblev statistisk signifikante. Lignende data blev opnået i analysen af patienter med psoriasis i undersøgelsen EXPRESS-II med infliximab]. Incidensen af diabetes mellitus var 9,9%, arteriel hypertension 21,1%, hyperlipidæmi 18,4%, signifikant højere end den generelle befolkning. Flere mekanismer med stigende blodtryk i psoriasis er blevet afsløret. For det første blev højere produktion af keratinocytter af endothelin-1, en potent vasokonstrictorfaktor noteret. For det andet fører et forøget niveau af fri radikaloxidation i psoriasis til forstyrrelse af endotelfunktionen og biotilgængeligheden af NO.

Europæiske forskere bygger på tilbagevirkende data, at psoriasis er en uafhængig risikofaktor for myokardieinfarkt. Og unge patienter med alvorlige manifestationer af psoriasis har den største risiko for myokardieinfarkt. En stigning i risikoen for CVD død med 50% hos unge, der lider af psoriasis, er blevet noteret. Disse patienters forventede levetid er mindre end for sunde individer: mænd - 3,5 år, kvinder - 4,4 år.

Psoriasis ledsages af en forøgelse af hjertefrekvensen, både i løbet af dagen og om natten, ifølge holter-overvågning, supraventriculære rytmeforstyrrelser. Ved svær psoriasis udvikler en hyperkoagulerbar tilstand.

Blodplader klæber til aktiverede endotelceller, udskiller et antal proinflammatoriske cytokiner, hvilket skaber grundlaget for den tidlige dannelse af en atherosklerotisk plaque i psoriasis.

Det menes, at udviklingen af følgesygdomme, mest sandsynligt, baseret på de generelle patogenese kombineret sygdomme og er ikke afhængig af økonomiske faktorer, adgang til sundhedspleje og andre. Inflammation spiller en central rolle i patogenesen af mange kronisk inflammatorisk systemisk sygdom, herunder psoriasis, leddegigt, systemisk lupus erythematosus , såvel som i udviklingen af aterosklerose. Den moderne doktrin af psoriasis vægtige patogen rolle for kronisk inflammation, som sammen med immunpatologisk patogenetiske "komponent" (immunpatologisk karakter af inflammation) fører til metaboliske og vaskulære lidelser.

Ifølge kliniske undersøgelser, kan psoriasis sig som en helhed være risikofaktor for aterosklerose, hvilket er i overensstemmelse med den kendte repræsentation af deltagelse af kronisk systemisk inflammation i udviklingen af sygdomme. Kliniske og eksperimentelle undersøgelser har vist, at en central rolle i udviklingen af åreforkalkning og psoriasis fordelagtigt spille de samme cytokiner (IL-1, -6, TNF a og m. P.). Årsagen til psoriasis association med aterosklerose forbliver en genstand for videnskabelig debat, men ved disse patologiske tilstande kan forekomme aktivering generaliseret uspecifik inflammation og endotel skade reaktive frie radikaler ved oxiderede lavdensitetslipoproteiner (LDL), højt hydrostatisk tryk, hyperglykæmi osv. N. Nedsat funktion endotel er én af de generiske mekanismer i patogenesen af mange sygdomme, hvilket fører til en hurtigere udvikling af angiopati, aterosklerose t. D.

I litteraturen er der få oplysninger om den vaskulære endotels funktionelle tilstand i psoriasis. Patienter med psoriasis mænd fundet stigende aktivitet Willebrand-faktor, endothelin I, navnlig i avanceret proces og kombineret med det metaboliske syndrom. Endothelial dysfunktion hos patienter med psoriasis og hypertension skyldes sandsynligvis en overtrædelse af aktiviteten af den oxidative metabolisme af L-arginin og reduktioner i biotilgængelighed vises n0 og et højt inaktivering, tilstanden af oxidativt stress og antioxidantstatus overtrædelse. Hos patienter med psoriasis, ifølge ultrasonografi, forstyrret endotelfunktionen, fortykket intima-media lag sammenlignet med raske individer, hvilket tyder på, at psoriasis er en uafhængig risikofaktor for subklinisk aterosklerose.

Skader på endotelet kan være et resultat af virkningen af forskellige faktorer, herunder forøgede niveauer af homocystein, LDL, insulinresistens osv., Deres niveau korrelerer med endoteldysfunktion. De akkumulerede kliniske og statistiske data af undersøgelserne bekræfter fakta af lipidmetabolismeforstyrrelser i psoriasis, der er karakteristiske for den aterosklerotiske proces. Hos 72,3% af patienterne med psoriasis blev IIb type dyslipidæmi detekteret, hvilket var forbundet med svær psoriasis hos 60% af patienterne med CVD. Med samtidig arteriel hypertension havde patienter med psoriasis af mænd en atherogen serumprofil. Gentagen beskadigelse af endotelet (mekanisk tryk på væggene i blodkar med arteriel hypertension osv.) Og øget fokalstrøm af plasma lipoproteiner er hovedmekanismerne ved atherogenese.

Vi har vist tilstedeværelsen af endotel dysfunktion hos patienter med almindelig psoriasis baseret på studiet af serum af nogle faktorer, der skader endotel og stoffer med hvilke endotelium regulerer vaskulær vækst. Et af de mange biokemiske markører med det formål at detektere endoteldysfunktion er det C-reaktive protein (CRP). Hos patienter med psoriasis er der konstateret en signifikant stigning i indholdet af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) i blodet. Hos 83,9% af patienterne oversteg VEGF-niveauet 200 pg / ml (mere end 3 gange kontrolgruppen). Graden af forandring er afhængig af scenen og omfang dermatose, tilstedeværelse af ledsagende (cardiovaskulære) sygdomme og lipidmetabolismelidelser. En signifikant stigning i CRP blev observeret hos patienter med avanceret psoriasis. En direkte sammenhæng mellem niveauet for CRP og PASI indekset blev afsløret. Studiet af lipid spektrum af blodserum lov til at etablere en overtrædelse af lipidmetabolisme hos 68% af patienterne, signifikante forskelle i total cholesterol, LDL, VLDL og TG i patienter under 45 år og efter år sammenlignet med dem hos raske forsøgspersoner (p <0,05) . Hypercholesterolemi blev påvist hos 30,8% af patienter under 45 år og 75,0% hos patienter ældre end 45 år. Hos 68% af patienterne var niveauet af LDL-kolesterol højere end normalt, og de fleste patienter havde hypertriglyceridæmi. Indholdet af HDL-kolesterol var lavere hos raske forsøgspersoner i 56% af tilfældene, oftere hos patienter ældre end 45 år.

Valget af en behandlingsmetode for en patient med psoriasis bestemmes som regel af sværhedsgraden af sygdommen. Ifølge nogle skøn, i 60-75% af patienterne effektivt ekstern behandling, men ved en udbredt psoriasis behov for yderligere anvendelse af lysbehandling, systemisk behandling eller kombinationer deraf. Alle systemiske metoder til behandling af psoriasis er designet til korte kurser på grund af et betydeligt spektrum af klinisk signifikante bivirkninger af anvendte lægemidler. Systemisk terapi tillader ikke at overvåge sygdomsforløbet i lang tid. Patienter med svære former for psoriasis bliver ofte skuffet over den lave effektivitet af behandlingen. Det skal bemærkes virkningerne af systemisk terapi (cytostatika) psoriasis om status af det vaskulære endotel og dermed øget risiko for kardiovaskulære komplikationer. Således er behandling med methotrexat langs hepatotoksisk aktion ledsaget af en væsentlig stigning i homocysteinniveauet - en risiko markør for kardiovaskulær sygdom. Uønskede ændringer i lipidmetabolisme er karakteriseret ved behandling med acitretin. Cyclosporin har en nefrotoksiske virkning forårsager metaboliske forstyrrelser i form af hypertriglyceridæmi og hypercholesterolæmi. I de seneste år er der lagt større vægt på brugen af inhibitorer af HMG-CoA-reduktase - statiner til forskellige kroniske inflammatoriske sygdomme. Hos patienter med reumatoid arthritis fundet positiv association mellem statiner (simvastatin, atorvastatin), sygdomsaktivitet, såvel som niveauer af markører for inflammation - .. CRP, IL-6 etc. Der er den opfattelse, at statiner vedrørende hypolipidæmiske midler, besidder en række yderligere ikke-lipid, pleiotropiske virkninger og kan anvendes til patienter med kroniske inflammatoriske sygdomme i huden (begrænset sklerodermi, kronisk lupus erythematosus). Organoprotective virkninger af statiner - forbedring af endotelfunktion, nedsatte niveauer af markører for inflammation, vævsdestruktion - udvikler meget hurtigere end de reducerede samlede kolesterol i blodet. Hos patienter med kroniske inflammatoriske hudsygdomme er en af de vigtigste i at realisere virkningsmekanismerne for statiner deres immunmodulerende egenskaber. Statiner har evnen til at reducere ekspressionen og virkningen af forskellige molekyler på overfladen af leukocytter, kan blokere transendotheliale migrering af neutrofiler kemotaksi og sekretion af nogle proinflammatoriske cytokiner, såsom TNF a, IFN y.

I 2007 præsenteres resultaterne af den første undersøgelse af simvastatin hos patienter med psoriasis. Terapi med simvastatin 7 patienter i 8 uger resulterede i et signifikant fald i PASI-indekset med 47,3%, samt en forbedring af livskvaliteten på DLQJ-skalaen. Behandling med atorvastatin 48 patienter med avanceret psoriasis og arteriel hypertension kombineret med standardterapi reducerede indholdet af OXC, TG og LDL, PASI-indekset ved udgangen af den 1. Måned af behandlingen signifikant. Ved den 6. Behandlingsmåned blev en yderligere stigning i den kliniske effekt noteret.

Rosuvastatin er en statin af den sidste generation, en fuldt syntetisk hæmmer af HMG-CoA reduktase. Lægemidlet har den længste halveringstid blandt alle statiner og er det eneste statin, der metaboliseres minimalt af cytokrom P450-systemet, og derfor er sandsynligheden for samspillet med mange lægemidler lav. Denne egenskab af rosuvastatin letter dens udnævnelse som led i kompleks behandling af patienter. Molekylerne af rosuvastatin er mere hydrofilt end molekylerne i de fleste andre statiner, højselektive til membranerne af hepatocytter og har en mere udtalt inhiberende virkning på syntesen af LDL-cholesterol end de øvrige statiner. Et af hovedegenskaberne ved rosuvastatin er dets lipidsænkende virkning i den indledende dosis (10 mg pr. Dag), der stiger med stigende dosis til maksimum. Det er også fastslået, at stoffet er i stand til pålideligt at øge niveauet af HDL-kolesterol, hvilket er en uafhængig markør for kardiovaskulær risiko, og denne effekt er bedre end atorvastatin. Det stærke anti-inflammatoriske potentiale for rosuvastatin kan forklares ved dets evne til at komme ind i den systemiske cirkulation ved meget høje koncentrationer, mens andre statiner kun virker "i leveren".

Erfaring med anvendelse i behandlingen af 24 patienter med almindelig psoriasis i en alder af 47-65 års rosuvastatin (10 mg) viser ikke kun lipidsænkende, men også antiinflammatorisk virkning af lægemidlet ved udgangen af den 4. Uge. Terapien produceret et signifikant fald rosuvastatin VEGF-niveauer (med 36,2%) og CRP (54,4%), total cholesterol (25,3%), TG (32,6%), LDL cholesterol (ved 36, 4%) i forhold til forbehandling indikatorer. Der var et signifikant fald i PASI-indekset (fra 19,3 ± 2,3 til 11,4 ± 1,1 point).

Det skal bemærkes, at ingen bivirkninger samt ændringer i niveauet af hepatiske transaminaser, bilirubin og blodsukker på baggrund af rosuvastatin ikke blev påvist.

Således, rosuvastatin terapi førte ikke blot at falde aterogene lipidfraktioner og inflammation faktorer, men også reducere vaskulær endotel vækstfaktor. Manglen på korrelation mellem CRP og VEGF antyder, at VEGF er en direkte reduktion, ikke medieret via virkninger på blodlipider og inflammatoriske faktorer påvirke lægemidlet. I øjeblikket er det bevist, at virkningerne af statiner mangesidet - de har en positiv virkning på lipidprofilen, neoplastisk vækst, hæmning af udviklingen af denne proces, har en gavnlig pleiotropiske virkninger (herunder forbedret endotelfunktion, øge bioaktiviteten af nitrogenoxid kan stabilisere psoriasis og atherosclerotiske plaques pr hensyn til inhiberingen af angiogenese i dem). I betragtning af de ovenfor beskrevne virkninger af statiner samt sikkerheden af deres anvendelse, muligheden for oral administration og relativt lave omkostninger, forekommer det hensigtsmæssigt at deres anvendelse i psoriasis.

EI Sarian. Endoteldysfunktion hos patienter med psoriasis og statiner // International Medical Journal - №3 - 2012

[1], [2], [3], [4], [5], [6]