Brugen af hormonbehandling til atypisk endometriel hyperplasi

Endometriecancer (RE) er den førende formular nosologiske blandt gynækologisk kræftsygdom og to tredjedele af patienterne jeg patogenetiske foregående udførelsesform og gives proces præcancerøse ændringer - atypisk endometriehyperplasi (AGE). Moderne tendenser i behandlingen af cancer og præcancer indebærer anvendelse af orgel metoder og eksisterende tilgange til behandling af patienter med atypisk endometriehyperplasi har forskellige effektivitet - ved fuldstændig helbredelse til yderligere progression og tilbagefald. En sådan spredning i præstationsindikatorer er forbundet med de biologiske egenskaber ved de patologiske processer i endometrium og kræver søgning efter nye prognostiske markører. En biologisk markør, der bestemmer aggressiviteten af den patologiske proces i endometrium og virkningen af behandlingen kan være methyleringen af ESR genet. Endvidere i 15-40% af tilfældene af endometriecancer i tumorer der er en høj genetisk ustabilitet, som detekteres af resultatet af analysen af mikrosatellitmarkører - mikrosatellitinstabilitet (MSI +). Dette betyder, at generne af DNA-reparationsenzymer kan være mutant. Det foreslås, at MSI udvikler sig med godartet patologi af endometrium og fremmer sygdommens progression, hvilket kræver yderligere undersøgelse.

Bestemmelsen af forholdet mellem effektiviteten af behandlingen af atypisk hyperplasi af endometriumet og de underliggende molekylære læsioner åbner således udsigten til at identificere nye markører til forbedring af resultaterne af terapi og forebyggelse af endometriecarcinom.

Formålet med undersøgelsen var at studere den kliniske effekt, hyppigheden af gentagelser og progressioner af atypisk endometrisk hyperplasi ved anvendelse af hormonbehandling hos patienter afhængigt af alder, tilstedeværelsen af MSI og methyleringen af ESR genet.

67 patienter med atypisk hyperplasi af endometrium blev undersøgt i en alder af 35 til 69 år, hvis gennemsnitsalder var 55,7 ± 5,3 år. Patienterne blev opdelt i 3 grupper: gruppe 1 - patienter med tilstedeværelse af MSI (n = 15); gruppe 2 - patienter med methylering af ESR genet (n = 22), gruppe 3 - patienter med tilstedeværelse af MSI og methylering af ESR genet (n = 10). Kontrolgruppen bestod af 20 patienter med AGE uden de undersøgte genforstyrrelser. Diagnosen blev i alle tilfælde verificeret morfologisk efter diagnostisk curettage og / eller hysteroskopi med målrettet biopsi. Histologisk undersøgelse af væv blev udført i overensstemmelse med standardproceduren.

I alle patienter i vævet blev polymerasekædereaktionen anvendt til at studere tilstedeværelsen af MSI + og methylering af ESR-genet. Efter isolering af DNA fra vævet (hyperplastisk endometrium) ved phenolmetode blev methylering af promotorregionen af ESR genet detekteret, for hvilket DNA'et blev behandlet med methylfølsomme restriktionsenzymer. Tilstedeværelsen af MSI + -genomet blev bestemt under anvendelse af markørerne BAT 25 og BAT 26. Undersøgelserne blev udført i laboratoriet for Virola, Kharkov Medical Academy of Postgraduate Education. Alle patienter gennemgik hormonbehandling i henhold til protokollen i henhold til protokollen fra Ukraines ministerium fra 31. December 2004 nr. 676. Effektiviteten af hormonbehandling blev vurderet ved hyppigheden af klager, tilbagefald og progressioner af sygdommen. De data, der blev opnået som et resultat af undersøgelsen, blev behandlet i overensstemmelse med de konventionelle metoder til variationstatistik under anvendelse af x2-

De opnåede på den kliniske effekt af hormonterapi af patienter med reproduktiv og perimenopausale alder med atypisk hyperplasi i endometrium, afhængig af forekomsten af MSI + og methylering ESR-genet viste, at hyppigheden af acykliske blødning før behandling som en procentdel var tilsvarende nezavismoy om mikrosatellitinstabilitet patienter epigenetisk lidelse af ESR genet eller begge typer af genetiske lidelser. Efter 3 måneders behandling frekvens acyklisk blødning i kontrolgruppen og i nærvær af begge typer overtrædelser faldt 1,5 gange i nærvær af kvinder MSI + - 1,25 gange og i gruppen med ESR-genet methylering - 1,4 gange. Efter behandlingen symptom detekteres analytten mindre hyppigt, og blev observeret den største kliniske effekt i kontrolgruppen (hyppigheden af klager er faldet 6 gange). I andre patientgrupper faldt hyppigheden acycliske blødning i mindre grad og var afhængig af typen af genetiske forandringer. Den bedste kliniske effekt er opnået i nærvær af forstyrrelser i patienter epigenetiske gen ESR (frekvens af klager er faldet med 3,5 gange), og det værste - i gruppen af patienter med en kombination af MSI + fænotype og genekspression krænkelse ESR (frekvens af klager er faldet i 1,5 gange).

Før behandlingen frekvensen af præ- og post-menstruel blødning i de analyserede grupper oprindeligt adskilte: allokeringstrinnet mindre ofte i patienter med begge typer af genetiske sygdomme (30%) og oftere - hos patienter med nærvær af ESR-genet methylering (45%).

Interim analyse af effektiviteten af behandlingen viste en klar positiv dynamik i alle patientgrupper. Efter afslutning af behandlingen blev den bedste effekt opnået i kontrolgruppen og gruppe 2 - hyppigheden af klager faldt med henholdsvis 8 og 5 gange. Effektiviteten af behandling af patienter med mikrosatellit ustabilitet (gruppe 1) eller begge typer af genetiske lidelser (gruppe 3) var mindre (hyppigheden af klager faldt med 3 gange).

Hyppigheden af menorragi før behandlingens begyndelse varierede fra 33,3% hos patienter med tilstedeværelsen af MSI + fænotypen til 50% hos patienter i kontrolgruppen. Effekten af behandling efter 3 måneder blev fundet i alle patientgrupper (fra 1,25 gange i nærvær af MSI + -fænotypen til 2,5 gange i kontrolgruppen). Efter afslutning af behandlingen faldt hyppigheden af menorrhagi betydeligt, men effektfluktuationerne var også signifikante. Den største effekt blev noteret i kontrolgruppen og hos patienter i gruppe 1 (hyppigheden af menorrhagier faldt med henholdsvis 10 og 5 gange).

Før behandlingens begyndelse blev der observeret lavere mavesmerter i forbindelse med menstruation hos 20-31,8% af tilfældene. Interimanalyse af behandlingens effektivitet viste en positiv udvikling i alle patientgrupper, undtagen patienter med tilstedeværelse af MSI +. Samtidig efter 6 måneder i alle grupper blev effektiviteten af behandlingen noteret: hyppigheden af klager faldt i kontrolgruppen 5 gange; i gruppen med en epigenetisk lidelse i ESR-genet, 3,5 gange; og hos patienter med MSI + og med begge typer af genetiske lidelser i underlivet i forbindelse med menstruation forsvandt.

Nedre abdominalsmerter, der ikke var forbundet med menstruation, var mindre almindelige end med menstruation, og deres frekvens varierede fra 13,3% (gruppe 1) til 20,0% (gruppe 3). Evaluering af resultaterne af terapi ved 3 måneder fra begyndelsen viste et positivt resultat i alle patientgrupper, undtagen patienter med en kombination af MSI + med methylering af ESR-genet. Efter behandlingen blev dets effektivitet observeret i alle grupper af patienter og blev karakteriseret ved forsvinden af den nedre mavesmerter ikke forbundet med menstruation, bortset fra patienter med nedsat funktion af et gen ESR, hvor frekvensen af symptomerne faldt 3-fold.

En analyse af kliniske effektivitet af hormonbehandling hos patienter med reproduktive og perimenopausale kvinder med atypisk endometriehyperplasi, afhængigt af tilgængeligheden af MSI + og nedsat funktion af genet ESR lov til at etablere en række tendenser. For det første havde de fleste patienter i alle grupper en lignende hyppighed af klager før behandling. Forskelle bestod i antallet af menorragier og i mindre grad smerter i underlivet. Disse symptomer var imidlertid ikke afhængige af de analyserede genetiske sygdomme. For det andet viste analysen af behandlingseffektivitet, der blev udført efter 3 måneder, at der i denne fase er en klar tendens til at reducere hyppigheden af typiske symptomer. Denne tendens fortsætter i de kommende måneder af behandlingen. Derfor er en mellemliggende analyse af effektiviteten af behandlingen et vigtigt stadie af terapi, som skal udføres for at bestemme og rette yderligere taktik. For det tredje var behandlingens effektivitet forskellig i patienter med reproduktiv og perimenopausal alder med atypisk hyperplasi af endometrium i de analyserede grupper. Det største fald i hyppigheden af symptomer blev observeret hos patientens kontrolgruppe, og i de andre grupper var effekten lavere med 1,5-3 gange og var også afhængig af typen af genetisk lidelse. Således blev det laveste fald i hyppigheden af symptomer observeret i gruppen af patienter, der havde en kombination af genomets mikro-satellittabilitet med en krænkelse af udtrykket af ESR-genet.

Patienter med reproduktiv alder, uanset forekomsten af MSI + og methylering af ESR-genet, havde bedre behandlingsresultater.

Analyse af effektiviteten af behandlingen hos patienter med reproduktiv alder viser, at der ikke var tilbagefald i kontrolgruppen. Tilstedeværelsen af epigenetisk lidelse hos ESR-genpatienter forværrede resultaterne af behandlingen, og i 28,6% af tilfældene blev gentagelse af atypisk hyperplasi af endometrium noteret. De værste resultater blev registreret i gruppen af patienter med MSI + -fænotypen, og i tilfælde af en kombination af genets mikrosatellitinstabilitet med ESR-genets svækkede funktion blev der opnået lidt bedre resultater. Det er ukorrekt at tale om pålideligheden af de opnåede resultater på grund af det lille antal patienter med mikrosatellitgenomet ustabilitet eller kombinationen af MSI + med methyleringen af ESR genet. Imidlertid er udviklingen af deres genetiske lidelser generelt for kvinder i denne alder, kendetegnet ved et signifikant fald i hormonbehandlingens effektivitet.

Patienter i perimenopausen reagerede værre på de anvendte behandlingsmetoder. Frekvensen for tilbagefald af atypisk endometrisk hyperplasi i kontrolgruppen var således 22,2%. Udviklingen af genetiske lidelser hos kvinder blev ledsaget af et signifikant fald i effektiviteten af behandlingen. Væsentligt dårligere resultater sammenlignet med kontrolgrupperne blev opnået hos patienter med mikrosatellitinstabilitet af genomet (60,0% af tilfældene af tilbagefald, p <0,05) og kombinationen af MSI + ESR-genet methylering (66,7% af tilfældene af tilbagefald, p <0,01 ). Hos patienter med en krænkelse af ESR-genekspression var behandlingsresultaterne 2,3 gange værre end dem i kontrolgruppen (p> 0,05). De særlige træk ved kvinderne i denne aldersgruppe bør omfatte ikke blot en væsentlig forskel i tilbagefald af atypisk hyperplasi af endometriet afhængig af genetiske faktorer, men også den betydelig procentdel - mere end halvdelen af observationerne er blevet bemærket tilbagefald og progression af atypisk hyperplasi i endometriecancer.

Antallet af patienter med atypisk endometriehyperplasi i overgangsalderen i de analyserede grupper var lille, hvilket ikke tillader at tale om pålideligheden af resultaterne. Træningerne, der er identificeret i denne aldersgruppe, falder imidlertid sammen med resultaterne opnået hos patienter i andre aldersgrupper. I den forbindelse kan vi med god grund sige, at der er en sammenhæng mellem hyppigheden af tilbagefald og genetiske lidelser. Især i kontrolgruppen var hyppigheden af tilbagevenden af atypisk endometrisk hyperplasi minimal. De værste resultater blev opnået i grupper af patienter med MSI + fænotypen og i tilfælde af en kombination af mikrosatellit ustabilitet med ESR genets epigenetiske lidelse. Resultaterne af behandling af patienter med methylering af ESR-genet var 2 gange værre end kontrolgruppen.

Således er denne analyse indikerer betydelige udsving frekvens indikatorer for tilbagefald og progression af sygdommen hos patienter med atypisk hyperplasi i endometrium, med resultaterne af behandling afhænge af alderen og tilstedeværelsen af MSI + i en patient og / eller methylering ESR-genet. Kvinder i reproduktiv alder fik de bedste resultater af behandlingen. Med alderen øgedes hyppigheden af gentagelser og progressioner af sygdommen hos patienter. Tilstedeværelsen af mikrosatellit ustabilitet i genomet, epigenetisk forstyrrelse af ESR genet eller en kombination deraf nedsætter effektiviteten af behandlingen. Denne afhængighed observeres hos kvinder i alle aldersgrupper og har en klar forbindelse med typen af lidelse. Især forstyrrelse ESR-genekspression fører til en betydelig stigning i hyppigheden af tilbagefald atypisk endometriehyperplasi (3-fold sammenlignet med kontrolgruppen, p <0,01). Diagnosticere patienter mikrosatellitinstabilitet genom er ledsaget af en endnu større (1,4 gange sammenlignet med patienter, der har ESR-genet methylering) stigning i antallet af tilbagefald og progression af sygdommen. Kombinere patienter MSI + ESR-genet methylering og let nedsat effektiviteten af behandlingen sammenlignet med en gruppe af patienter med kun tellitnuyu mikrosatellit-ustabilitet af genomet (70,0 og 66,6% af tilbagefald, henholdsvis). Disse data indikerer, at tilstedeværelsen af patienter med atypisk hyperplasi af endometriet af en genetisk lidelse som MSI +, methylering ESR-genet, eller kombinationer deraf gentagne gange mindre effektiv standard hormon. Et sådant fald i behandlingseffektiviteten kan efter vor opfattelse skyldes følgende aspekt. Disse genetiske sygdomme påvirker ikke kun udviklingen og effektiviteten af behandlingen af atypisk hyperplasi, men også er faktorer i udviklingen af endometriehyperplasi uden atypi til atypisk og i fremtiden - i carcinom.

De udførte undersøgelser gør det muligt at drage følgende konklusioner.

Tilstedeværelsen hos patienter med atypisk hyperplasi af endometriumet af mikro-satellittets ustabilitet, methyleringen af ESR-genet eller deres kombination har ingen karakteristiske kliniske manifestationer.
Reduktion i hyppigheden og sværhedsgraden af kliniske manifestationer af atypisk hyperplasi af endometrium under hormonbehandling kan anvendes som et hjælpekriterium ved vurderingen af dets effektivitet.

Uanset patienternes alder reduceres effekten af standardhormonbehandling for atypisk hyperplasi af endometriumet pålideligt, når det diagnosticeres hos MSI + patienter, methylering af ESR-genet eller en kombination deraf.

Mest recidivfrekvens og progressioner for atypisk hyperplasi af endometriet ved anvendelse af hormon hos patienter med MSI + eller en kombination af MSI + methylering ESR genterapi kræver rettidig korrektion eller bruge mere radikale behandlinger.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Kartashov. Brugen af hormonbehandling for atypisk endometriel hyperplasi hos patienter med mikrosatellit ustabilitet og methylering af esr genet // International Medical Journal - №4 - 2012